长期留置导尿患者膀胱鳞癌的特征

李贵忠 满立波



·临床研究·

长期留置导尿患者膀胱鳞癌的特征

李贵忠 满立波

目的 回顾性分析长期留置导尿患者其膀胱鳞状细胞癌的临床特点，提高对这一较少见疾病的认识。 方法 以肿瘤、癌、膀胱癌、鳞状细胞癌、膀胱造口术和脊髓损伤作为关键词或主题词于PubMed数据库检索关于膀胱鳞状细胞癌的相关文章并加以分析。 结果 检索到1967年至2015年共89篇相关文章，其中29篇入选。涉及患者80例，患者诊断膀胱鳞癌时的平均年龄为55岁。留置导尿管持续时间为(23.9±10.3)年。留置导尿的主要原因是脊髓损伤(90%)。与典型的移行细胞癌相比，通过膀胱镜或尿细胞学检查均仅能确定32.5%的肿瘤病变。膀胱鳞癌患者平均生存时间为(84±23.97)个月，95%可信区间为37.01～130.99个月。2年总生存率为67%，5年生存率为52%，10年生存率为40%。生存时间与疾病的分期、患者的年龄、留置导尿持续时间和治疗方式显著相关(P<0.05)；存活时间最长的是分期为T1～2、诊断膀胱癌时年龄≥50岁以及采用根治性膀胱切除和/或放射治疗的患者(P<0.05)。多变量分析表明，患者的年龄、留置导尿持续时间和治疗方案是影响生存的独立预测指标(P<0.05)。 结论 长期留置导尿的膀胱鳞癌患者总体预后差，预后有赖于肿瘤的早期诊断。对高危患者定期行膀胱镜检查并随机活检，有望早期诊断长期留置导尿的膀胱癌患者。根治性膀胱切除与辅助放射治疗是目前最有效的治疗方式。

膀胱癌； 鳞状细胞癌； 根治性膀胱切除术； 脊髓损伤

长期留置导尿管是膀胱恶性肿瘤发生的一个危险因素[1]。膀胱恶性肿瘤中膀胱鳞状细胞癌较为少见，对其临床特征知之甚少[2]。目前关于长期留置导尿患者膀胱鳞癌的流行病学、危险因素、筛查和治疗方法均为小样本研究。本研究目的是对这些已发表文章进行全面系统的回顾和分析，以期对该疾病有进一步的深入了解。

对象与方法

一、数据纳入和入选标准

对PubMed数据库截止2015年6月已发表的临床和实验文献进行计算机辅助检索。检索策略是基于预选的关键词或MeSH 主题词(肿瘤、癌、膀胱癌、鳞状细胞癌、膀胱造口术、脊髓损伤)。入选标准：任何主要报道长期留置导尿管患者膀胱癌的文章，包括长期留置导尿管或耻骨上膀胱造瘘患者膀胱癌的流行病学、危险因素、筛查、治疗和预后的相关文章。排除标准：非英语语言发表的文章，鉴于语言基础有限，被排除在外的文章很少。根据已检索到的文章中的关键词检查是否有检索策略遗漏的检索词，根据综述文章参考文献确定未被检索到的原始文献，以求获得更加全面的最大数据。数据库搜索结果分别由二位作者之一做初步筛查。

二、数据提取

每一篇文章由二位作者独立完成，如遇处理数据差异则共同协商解决。收集有关患者年龄、性别、膀胱镜下观、尿细胞学结果、肿瘤(TNM)分期、治疗方式、随访时间、预后等信息。生存时间指确定诊断到死亡的时间。最后一次随访仍然证实为生存的患者确定为删失数据。

三、统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析。根据Kaplan-Meier存活率计算方法计算生存率，组之间生存率的差异比较使用log-rank检验。预后影响因素使用Cox比例风险模型进行分析评价。P<0.05被认为是差异具有统计学意义。

结 果

本组检索出1967年至2015年共89个题录，其中29篇文章入选本研究。共收集患者80例，其中男19例(23.8%)、女1例(1.3%)， 有60例(75.0%)性别不详。平均随访时间(66.8±88.3)个月。平均年龄(53.7±11.7)岁，诊断膀胱鳞癌时的平均年龄为55岁。留置导尿持续时间为(23.9±10.3)年。留置导尿的主要原因是脊髓损伤(72例，90%)，其余有尿道狭窄(3例，3.8%)、脊柱结核(2例，2.5%)和梅干腹综合征(1例，1.3%)，另有2例原因不明。膀胱镜检阴性17例(21.3%)、阳性26例(32.5%)、未知37例(46.3%)。尿细胞学检测阴性20例(25.0%)、阳性26例(32.5%)、未知34例(42.5%)。膀胱镜或尿脱落细胞学检查均仅能发现32.5%的膀胱鳞癌患者。80例患者中T1期7例(8.8%)、T2期6例(7.5%)、T3期23例(28.8%)、T4期6例(7.5%)、未知38例(47.5%)。接受根治性膀胱切除术37例(46.3%)、膀胱部分切除术8例(10.0%)、根治性膀胱切除术+放疗/化疗8例(10.0%)、未知27例(33.8%)。80例患者平均生存时间为(84±23.97)个月，95%可信区间为37.01～130.99个月。目前生存状态，死亡50例(62.5%)、存活20例(25%)、未知10例(12.5%)。2年总体生存率为67%，5年生存率为52%，10年生存率为40%(图1)。生存时间与患者的年龄(图2) 、疾病的分期(图3)、留置导尿持续时间 (图4)以及治疗方式(图5、6)显著相关(P<0.05)。病理分期为T1～2期、年龄≥50岁、留置导尿时间≥28年、行根治性膀胱切除术和辅助放化疗的患者生存时间最长(P<0.05)。多因素分析表明留置导尿管时间、患者年龄和治疗方式是重要的独立预后影响因素(P<0.05)。见表1。

讨 论

膀胱鳞癌通常发生在脊髓损伤后长期留置导尿管的患者[3-4]。在普通人群中，尿路上皮细胞癌是膀胱癌的主要类型，鳞状细胞癌占3%～5%。然而，在脊髓损伤的膀胱癌患者中15%～59%的病理类型是鳞状细胞癌[1-3]。

膀胱鳞癌患者中男性病例稍多，男∶女比例为1.25∶1～1.8∶1。在相同环境因素的作用下，白人的发生率低于黑人。膀胱癌患者诊断时的平均年龄为60～70岁，然而，脊髓损伤患者膀胱癌诊断时平均年龄为48～61岁。本研究患者平均年龄为55岁。患者确诊时年龄≥50岁者生存最长。

图1 长期留置导尿膀胱鳞癌患者生存函数曲线

图2 年龄≥50岁和<50岁生存函数曲线

图3 不同分期生存函数曲线

图4 留置导尿管时间生存函数曲线

图5 根治性膀胱切除术和膀胱部分切除术生存函数曲线

图6 根治性膀胱切除术与根治性膀胱切除术辅助放疗生存函数曲线

表1 预后影响因素分析

细菌感染、异物、膀胱结石等慢性炎症刺激以及 BCG免疫治疗、接受环磷酰胺治疗、维生素A缺乏症、移植患者免疫抑制剂治疗、盆腔放疗、人类乳头瘤状病毒或慢性膀胱出口梗阻等均是膀胱鳞癌可能的发病因素[1,3-6]。这些因素常常见于脊髓损伤后长期留置导尿的患者。动物模型研究表明，留置导尿引起的慢性刺激导致尿路上皮增生，增加了尿路上皮恶性克隆细胞发生的风险[7]。这也是血吸虫病引起膀胱癌的可能发病机制[8]。慢性尿路感染在脊髓损伤患者更常见，平均每人每年发生2.5次。动物模型表明，大肠杆菌和变形杆菌属细菌感染后引起的亚硝胺的产量增加，导致尿路上皮细胞增生和肿瘤的发生[9]。

大多数研究表明从脊髓损伤到膀胱癌的形成平均18～24年[3]。一些研究表明导管留置超过10年，膀胱鳞癌的发生率是10%[10]。另外一些研究也已经证实膀胱鳞状细胞癌在截瘫患者中的发病风险增加16～28倍[11]。本研究表明，留置导尿的持续时间平均(23.9±10.3)年，生存与留置导尿的持续时间相关。留置导尿持续时间≥28年的患者生存期长。

多数医院通常使用膀胱镜随机膀胱活检和尿液细胞学检查筛查脊髓损伤患者中的膀胱癌[12]。然而，这些筛查项目并没有足够的敏感性、特异性和预测价值。因此，目前尚无令人满意的检测脊髓损伤患者膀胱癌的方法。BTA 检测试剂、生存素试验和尿细胞学检查无法预测脊髓损伤患者的膀胱癌。因此，膀胱镜检查仍然是脊髓损伤患者膀胱癌监测的金标准[13]。本研究膀胱镜检查或尿细胞学检出膀胱癌的几率均是32.5%。

膀胱鳞癌患者诊断时通常分期已经较晚，且表浅肿瘤所占比例较少。在脊髓损伤的膀胱癌患者中，58%～100%的患者已经侵犯肌层[3]。Lagwinski等[2]研究表明，膀胱癌诊断时，病理分期已达 pT3期(n=27/45)和pT4期(n= 3/45)。在另一项研究中，16例膀胱鳞状细胞癌患者中75%是高分期，其中包括7例 T4期和5例T3期患者[14]。本研究中, 75%的患者诊断时是高分期，包括6例 T4期和23 例T3期的患者。

根治性膀胱切除术后5年生存率为33%～48%，10年生存率为23%[15]。膀胱部分切除术因局部复发率高，目前已被放弃。Guo等[14]研究显示， 9例行根治性膀胱切除术患者中的5例术后存活5年以上，而7例未行膀胱切除术的患者中6例于9个月内死亡。虽然该研究为小样本研究，但研究结果表明，膀胱鳞状细胞癌患者可能受益于膀胱切除术，尤其是局限性膀胱肿瘤。本研究亦表明生存时间与根治性手术显著相关。

几个小样本研究报道术前辅助放射治疗+根治性膀胱切除术的患者具有生存优势，5年生存率为34%～50%。生存与疾病的分期相关，T2期患者生存比例最高。此外，术前放疗后降期比没有降期的患者具有更好的生存时间[16]。本研究表明，生存时间与术前辅助放射治疗加膀胱切除具有显著相关意义。放射治疗作为单一的治疗是无效的，一些研究表明放射治疗5年存活率仅5%～18%，其中一项研究中，19例患者18 例在1年内死亡[12]。根治性膀胱切除辅助化疗在早期的一些研究中倍受推崇[17]。但是，膀胱鳞癌是化疗不敏感肿瘤，目前尚无对转移性鳞状细胞癌持续有效的化疗方案[5]。本研究中,生存与术前放疗加膀胱切除术显著相关。

总之，膀胱鳞状细胞癌的诊断并不容易，对于存在长期留置导尿管等慢性膀胱刺激的患者应高度警惕。膀胱鳞状细胞癌总体预后很差。对于高危患者行膀胱镜筛查和/或膀胱活检仍然是发现长期留置导尿管患者膀胱癌有效可行的选择。患者的预后有赖于早期诊断。根治性膀胱切除术辅助放射治疗是目前最有效的治疗方法。

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(本文编辑：徐汉玲)

Squamous cell carcinoma of the bladder in patients with long-term catheter drainage

LIGui-zhong,MANLi-bo.

DepartmentofUrology,BeijingJishuitanHospital,Beijing100035,China

MANLi-bo,E-mail:lee-gz99@163.com

Objective In order to fully understand the clinical characteristics (SCC) of squamous cell carcinoma of the bladder, we review cases reported in patients with long-term catheter drainage.SCC of the bladder is a rare condition. Methods A search of published data was performed using the key words, bladder cancer, carcinoma, squamous cell carcinoma, cystostomy, vesicostomy and spinal cord injury.The PubMed databases were searched.All articles reported from the PubMed databases were reviewed. Results Overall, we identified 89 papers reported between 1967 and 2015.A total of 29 articles were identified and included as the evidence base for this review.The median age at diagnosis was 55 years.The means of duration of bladder management time was (23.9±10.3)years.The reason of indwelling cather was the spinal cord injury(90%).Unlike typical urothelial carcinomas, the tumorous lesions could be identified by cystoscopy or by urine cytology in 32.5% of cases.The mean survival time was (84±23.97)months, 95%CI(37.01-130.99 months).Overall survival rates at 2 years were 67%.The 5-year survival rate was 52%.The 10-year survival rate was 40%.Survival time correlated with the stage of the disease, age of patients, duration of bladder management time, and the treatment regimen; survival time was highest among patients with T1-2disease, <50 years old, radical cystectomy and radical cystectomy plus irradiation(P<0.05).Multivariate analysis revealed that duration of bladder management time, age of patients and the treatment regimen were significant independent predictors of poor survival. Conclusions Although the overall prognosis of this condition is poor, it is still dependent on the tumor stage at diagnosis.With early diagnosis and intervention, it may be possible to achieve long-term survival.Screening cystoscopy and/or bladder biopsies in high-risk patients remains the alternative to find preclinical bladder cancer in patients with long-term catheter drainag.Radical cystectomy with adjunctive radiotherapy is by far the most acceptable therapy.

Bladder cancer； Squamous cell carcinoma； Radical cystectomy； Spinal cord injury

100035北京积水潭医院泌尿外科

满立波，E-mail:lee_gz99@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.006

2016-06-02)