中医针灸综合治疗晚期非小细胞肺癌的生存分析

欧 文,李湧健,陈嘉璐,高静东△,肖华琰

(1.江苏省苏州市中医医院,江苏 苏州 215009;2.江苏省苏州市相城中医医院,江苏 苏州 215000)



中医针灸综合治疗晚期非小细胞肺癌的生存分析

欧 文1,李湧健1,陈嘉璐1,高静东1△,肖华琰2

(1.江苏省苏州市中医医院,江苏 苏州 215009;2.江苏省苏州市相城中医医院,江苏 苏州 215000)

目的：对于接受中医针灸综合方案治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行生存分析及临床观察。方法：纳入住院治疗患者142例，随机分为两组，治疗组采用中药加针灸综合治疗，对照组单纯采用中药治疗。对两组临床症状疗效及生活质量改善情况进行比较，同时通过对影响生存期的各项因素构建单因素分析模型及多因素风险模型，观察患者所具有的不同临床特征，分析不同因素影响下患者生存期的不同获益程度。结果：晚期NSCLC患者平均生存期(10.5±6.7)月，中位生存期7.2月。生存期K-M单因素分析模型初步推测：无吸烟史、初始KPS评分较高、接受中医综合方案治疗周期多的患者，预后相对较好，生存期明显延长；中医辨证属瘀血内阻的患者预后较好，而气阴两虚的患者预后最差；早期积极接受综合治疗，预后较好，生存期显著延长。综合COX多因素分析模型， 在15个月以后，死亡风险直线上升；治疗周期，既往接受治疗手段等统计因素具有统计学意义(P<0.05)；综合风险函数曲线，接受少于3个治疗周期的患者死亡风险远高于接受6个周期的患者。两组患者临床症状疗效治疗组显著高于对照组(P<0.05)，生活质量评分改善情况治疗组优于对照组(P<0.05)。结论： 晚期非小细胞肺癌患者越早积极接受中医针灸综合治疗，死亡风险相对越低，生存期越长，疗效优于单纯接受中药治疗患者。

针灸；中医药；晚期NSCLC；生存期分析；COX多因素分析模型

肺癌是危害人类生命健康风险最大的一种恶性肿瘤，在中国所有癌症当中，肺癌的发病率及死亡率均为世界第一[1]。肺癌的主要类型晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)，占肺癌的75%～80%， 约60% 的非小细胞肺癌患者就诊时已属晚期或局部晚期[2]。晚期非小细胞肺癌患者的中位生存时间仅仅为4～5个月[3]。笔者通过对接受中医针灸综合方案治疗的晚期非小细胞肺癌的临床病例研究, 探索以中医药为主体的综合治疗方式在治疗晚期非小细胞肺癌的可行性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

苏州中医医院肿瘤内科自2013年1月—2015年12月期间接受中医综合方案治疗的晚期NSCLC患者142例。男性患者106例，女性患者36例，平均年龄(66.84±8.57)岁，有吸烟史104例，无吸烟史38例，腺癌49例，鳞癌27例，病理不详66例，肺脾阳(气)虚型34例，阴虚内热型25例，气阴两虚型60例，瘀血内阻型23例。同时采用随机数字表法将入选患者分为两组，对照组和治疗组各71例，其中对照组：男52例，女19例，吸烟史51例，无吸烟史20例，腺癌25例，鳞癌13例，病理不详33例，肺脾阳(气)虚型16例，阴虚内热型13例，气阴两虚型30例，瘀血内阻型12例;治疗组：男54例，女17例，吸烟史53例，无吸烟史18例，腺癌24例，鳞癌14例，病理不详33例，肺脾阳(气)虚型18例，阴虚内热型12例，气阴两虚型30例，瘀血内阻型11例。两组一般资料情况经统计分析无统计学差异，具有可比性。

西医诊断标准符合中华人民共和国卫生部医政司编著的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中原发性支气管肺癌诊断标准,经细胞学或组织病理学诊断明确的NSCLC。临床分期标准釆用国际肺癌研究协会2009年第7版分期标准进行肺癌TNM分期。本课题所收入的病例为晚期NSCLC患者，即其临床分期为IIIb及IV期。

中医辨证分型。参照《中药新药治疗原发性支气管肺癌临床指导原则》[4]，结合本科室多年临床实践，进行中医辨证分型。肺脾阳(气)虚型，主症：咳嗽痰多，痰白，纳少，恶风(寒)怕冷，舌质淡胖;次症：自汗，便溏，脉细或濡滑。阴虚内热型，主症：咳嗽痰少，痰粘腻，口干，舌红或绛;次症：盗汗，心烦失眠，低热或潮热，脉细数。气阴二虚型，主症：咳嗽少痰，气短，神疲乏力，口干不多饮,舌质红或偏红边有齿印，脉细或细软;次症：自汗，盗汗，纳少。瘀血内阻型，主症：咳嗽不畅，胸痛，舌有瘀斑或瘀点；次症：胸闷气憋，口唇紫暗，痰血暗红，舌质暗，脉细涩。凡符合主症2项或符合舌征脉象，次症1项以上者即可诊断。

纳入标准:①经细胞学或组织病理学诊断明确的晚期NSCLC(TNM分期为IIIb或IV期);②年龄≥18岁患者，有相关影像学及实验室检查支持临床诊断为肺癌，但拒绝进一步作穿刺或支气管镜检查以明确病理性质的;③体力状况KPS评分大于或等于50分;④实际生存期超过3个月，并且完成至少1个治疗周期(每个治疗周期2月)。

排除标准:①不符合纳入标准;②病历资料不全的患者。

1.2 治疗方法

既往接受的治疗情况：①西医综合治疗：曾经接受手术(包括根治行手术及姑息性手术)、放疗、化疗中的1种或者多种治疗方式，同时亦接受过靶向治疗；②单纯靶向药物治疗：仅接受靶向药物治疗；③未接受规范治疗：患者确诊后因各种原因未行规范治疗。

1.2.1对照组 肺脾气虚型：四逆汤合小青龙汤加减，中药静脉制剂鸦胆子油乳注射液(浙江九旭药业有限公司，国药准字Z20044247)30 ml配置0．9%生理盐水250 ml，静滴，1次/日；或者康莱特注射液(浙江康莱特药业有限公司，国药准字Z10970091)100 ml，静滴，1次/日;复方红豆杉胶囊(重庆赛诺生物药业股份有限公司，国药准字Z20026350)，2粒/次，3次/日，14～21天为一疗程，停药7天后再用药；如出现Ⅲ度以上骨髓抑制，改用华蟾素胶囊(陕西东泰制药有限公司，国药准字Z20050846)口服2粒/次，3次/日。阴虚内热型：百合固金汤合生脉散加减，中药静脉制剂华蟾素注射液(安徽金蟾生化股份有限公司，国药准字Z34020275)；中成药复方红豆杉胶囊。气阴两虚型：生脉饮合补肺汤加减，艾迪注射液(贵州益佰制药股份有限公司，国药准字Z52020236)50 ml配置0.9%生理盐水500 ml，静滴，1次/日；或者康莱特注射液。瘀血内阻型：半夏厚朴汤合息贲汤加减,中药静脉制剂斑蝥酸钠注射液(贵州金桥药业有限公司，国药准字H52020600)300 mg～500 mg配置0.9%生理盐水500 ml，静滴，1次/日；或者康莱特注射液;中成药：复方红豆杉胶囊;如出现Ⅲ度以上骨髓抑制，改用华蟾素胶囊。所有方剂中药材由苏州市天灵中药饮片有限公司提供，一剂两袋封装,每袋150 ml,早晚两次饭后温服。中药静脉制剂使用10～15天为一疗程，每月一疗程。

1.2.2 治疗组 除采用对照组中医药治疗方法外，还采用针灸及穴位敷贴综合治疗。针灸治疗：主穴取风门、肺俞、心俞、天泉、膏肓、中府、尺泽以及癌痛压痛点。配穴取列缺、内关、足三里。耳穴取上肺、下肺、心、大肠、肾上腺、内分泌、鼻、咽部、胸等。患者取坐位，持针灸针单手快速进针法进针，手法补泻兼施，对肺脾气虚型、气阴两虚型以补法为主，兼以泻法，对阴虚内热型、瘀血内阻型以泻法为主，兼以补法，每日1次，每次留针20～30 min。10～15天为一疗程，每月一疗程。

穴位敷贴(产品标准号：YZB/滇007-2010；研发单位：上海丰泽园医药研究所；生产单位：云南普洱金利湾生物科技有限公司)：穴位选取双侧肾俞、双侧足三里、关元、命门，在住院维持治疗阶段每天应用，每24 h更换1次。

1.3 疗效指标

1.3.1 观察内容 有无吸烟史，病理分型情况，中医辨证分型情况，治疗初始KPS评分，治疗完成周期，不良反应及不良事件记录等。

1.3.2 生存分析 生存期单因素分析， COX风险模型进行多因素生存分析。

1.3.3 临床症状疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》进行治疗前及治疗1个疗程后肺癌临床症状评分，按轻、中、重度分别记为1、2、3分。疗效评价中显效：症状积分减少>70%；有效：症状积分减少>30%，<70%；无效：症状积分减少<30%，甚或增加。

1.3.4 生活质量评价 生活质量以卡氏(Karnofsky，KPS)评分法[5]进行评估。参考评分变化情况评价治疗1个疗程后两组差异，提高：KPS评分增加>10分；降低：KPS评分减少>10分；稳定：KPS评分变化<10分。改善率=(提高例数+稳定例数)/总例数×100%。

1.4 统计方法

搜集病案及相关随访资料，统计相关的信息，采用EXCEL录入，建立数据库，统计分析采用IBM SPSS Statistics 22.0软件包，对各项目进行统计分析：数据以平均数±标准差进行统计描述；计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，生存分析釆用乘积极限法(Kaplan-Meier法)，并对其进行单因素分析；应用COX风险模型进行多因素生存分析，绘制生存曲线图与风险模型图。

2 结果

2.1 全组生存期分析

2.1.1 概况 本课题收集晚期NSCLC患者142例，规定本课题生存时间：从患者确诊NSCLC开始，直至临床死亡为研究终点。截至最后随访日期2016年3月10日，平均生存期(10.5±6.7)个月，中位生存期7.2个月。

2.1.2 生存期Kaplan-Meier分析 依据K-M分析结果，估计平均生存期(13．0±1.0)个月，95%置信区间(CI)为11．024～14．878个月，中位生存期(8.3±0.8)个月，95%置信区间(CI)为6.694～9.906个月。估计3个月生存率95.1%；6个月70.10%； 12个月37.90%；18个月21.00%；21个月及以上19.30%。见图1。

2.1.3 生存期单因素分析模型 结果显示：吸烟史、中医辨证分型是对全组晚期NSCLC患者生存期有统计学意义的影响因素(P<0.05)。见表1。

经由生存曲线初步推测：无吸烟史，初始KPS评分较高， 生存期明显延长；明确病理类型，已接受目前一线的治疗方式，或者配合靶向治疗，预后较好，生存期显著延长。见图2。

图1 生存期Kaplan-Meier分析

图2 生存期单因素分析模型

因素影响因子生存期(月)95%CILogRankBreslowTarone-Ware吸烟史有9．6±0．88．1～11．20．0140．0140．012无15．5±2．111．4～19．7辨证分型肺脾阳(气)虚12．2±1．69．2～15．3阴虚内热9．4±1．36．9～11．9气阴两虚9．9±1．47．1～12．6瘀血内阻15．6±1．911．9～19．20．0120．0020．003初始KPS70分及以上12．9±1．010．5～15．260分～70分10．3±1．57．3～13．3<0．001<0．001<0．00160分以下4．6±0．73．2～6．0完成周期小于3个4．3±0．33．8～4．93～5个10．1±0．59．2～11．0<0．001<0．001<0．0016个及以上28．1±2．124．0～32．3

2.1.4 生存期多因素分析模型 综合COX多因素分析模型，生存期在10个月左右时死亡风险缓慢增加，尤其在15个月以后，死亡风险直线上升。见图3。

进一步参考多元回归分类结果，提示：治疗周期、既往接受治疗手段、疗效评价等4个因素具有统计学意义(P<0.05)。接受少于3个治疗周期的患者死亡风险远高于接受6个周期的患者；既往接受西医相关治疗的患者较只接受中医综合方案治疗的患者低20%～50%。见图4。

图3 生存期多因素分析模型(一)

图4 生存期多因素分析模型(二)

2.2 两组临床症状疗效比较

治疗1个疗程后观察两组患者临床症状评分，评价两组疗效。治疗组总有效率为80.28%，显著高于对照组的60.56%，两组比较有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。见表2。

表2 两组临床疗效比较 [例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2.3 两组生活质量评分改善比较

治疗1个疗程后观察两组生活质量评分变化情况，治疗组治疗后生活质量评分改善率为84.51%，对照组为64.79%，两组比较有显著性差异(P<0.05)，说明治疗组对非小细胞肺癌患者生活质量改善的效果优于对照组。见表3。

表3 两组KPS评分改善比较 [例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2.4 不良反应发生情况

两组患者在观察过程中均无严重不良反应情况发生。

3 讨论

中医是基于辨证论治的综合治疗方式，其治疗过程相对于西医来说极其复杂，尤其是强调“同病异治”“异病同治“的个体化的诊疗模式[6-7]，治疗往往不拘泥于专病专方专药，同时依据患者的不同情况，可选择中药汤剂、中药注射液、中成药、针灸、推拿等综合治疗方法[8-9]。

本研究中病例在接受中医针灸综合方案治疗后，平均生存期(9.5±6.7)个月，中位生存期7.7个月，与既往联合化疗比较并未见明显延长，这可能与病人高龄及KPS评分基线水平较低有关。但患者生存质量，症状改善等方面均有一定改善，且疗效优于单独采用中药治疗。长期治疗过程中部分患者因并发症或病情加重中断中医治疗，部分病人死于并发症及心脑血管疾病，但纳入病例均能坚持1个疗程的治疗周期。另外，能够长期坚持中医药治疗的病人生存时间延长，与治疗时间呈正相关；从另一方面来说，只有能够改善生存质量，患者才能够有信心坚持中医药治疗。

综合COX多因素分析模型，生存期在10个月左右时死亡风险缓慢增加，尤其在15个月以后，死亡风险直线上升。治疗周期、既往接受治疗手段、疗效评价等4个因素具有统计学意义(P<0.05)。综合风险函数曲线，治疗周期少，既往未接受规范治疗，死亡风险相对应的明显升高，接受少于3个治疗周期的患者死亡风险远高于接受6个周期的患者；既往接受西医相关治疗的患者较只接受中医综合方案治疗的患者低20%～50%。

“带瘤生存”一直是中医药综合治疗相比较其他治疗方式的最大特点[10-11]，对于晚期、特别是高龄肺癌患者，中药可以改善临床症状，减轻患者痛苦。虽然针对NSCLC的靶向治疗对其生存期的延长有着不可忽视的作用。但仍然存在总体有效率低，易出现耐药，且部分病人缺乏病理及基因检测的证据支持，另外经济负担一直是阻碍靶向治疗推广的重要原因。因此中医辨证综合治疗晚期NSCLC在综合治疗中仍占有重要地位。

由于目前晚期NSCLC的生存期未能得到明显延长，人们日益关心患者所剩不多的时间的生存治疗[12-13]。本研究提示中医针灸综合治疗可以稳定甚至提高KPS评分，亦能有效缓解相关临床症状，对于晚期NSCLC患者避免了化疗药物带来的诸多不良反应，在治疗中体现了以人为本的理念，而不是仅仅关注肿瘤本身。中医辨证治疗以整体观念为指导，情志的治疗、饮食指导以及中医特色外治方法是中医辨证治疗的重要组成部分，均能使中医治疗在临床中发挥巨大作用[14]。

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欧文(1990-)，男，住院医师，从事中医内科专业工作。

△通讯作者：高静东(1975-)，男，副主任中医师，主要从事中医治疗恶性肿瘤的研究。

R246.5

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1005-0779(2016)12-0023-05

2016-07-14