前列地尔联合 -硫辛酸及甲钴胺治疗初诊2型糖尿病周围神经病变疗效观察

杨 昕，刘志民

（1.上海市普陀区人民医院，上海 200060； 2.中国人民解放军第二军医大学附属长征医院，上海 200003）

前列地尔联合 -硫辛酸及甲钴胺治疗初诊2型糖尿病周围神经病变疗效观察

杨 昕1，刘志民2

（1.上海市普陀区人民医院，上海 200060； 2.中国人民解放军第二军医大学附属长征医院，上海 200003）

目的 观察初诊2型糖尿病周围神经病变患者应用前列地尔、 -硫辛酸及甲钴胺的临床疗效。方法 选取初诊2型糖尿病周围神经病变患者350例，随机分为前列地尔+ -硫辛酸+甲钴胺组71例，前列地尔+ -硫辛酸组69例， -硫辛酸+甲钴胺组72例，前列地尔+甲钴胺组68例，对照组70例，比较5组患者治疗前后的神经传导速度及临床感觉症状和总体疗效。结果 4个治疗组患者的神经传导速度及临床感觉症状均较治疗前有显著改善（P＜0.01）；与对照组相比，4个治疗组的改善程度显著优于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.01），尤以前列地尔+ -硫辛酸+甲钴胺组改善最显著。结论 在控制血糖基础上应用前列地尔、 -硫辛酸、甲钴胺的综合治疗才是治疗和改善糖尿病周围神经病变的关键。

初诊2型糖尿病周围神经病变；前列地尔； -硫辛酸；甲钴胺

糖尿病周围神经病变（DPN）是2型糖尿病常见并发症，发生率达50% ～80%［1］，严重影响患者的生活质量，在糖尿病慢性并发症的防治中越来越被重视。本研究中对初诊2型糖尿病周围神经病变患者应用前列地尔、α-硫辛酸、甲钴胺治疗，旨在探讨这3种药物对DPN的作用机制，为DPN的治疗寻找新的途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料

DPN诊断标准［2］：1）符合1999年世界卫生组织提出的糖尿病诊断及分型标准［3］。有典型糖尿病症状，即多饮多尿和不能解释的体重下降；任意血糖不低于11.1 mmol/L，或空腹血糖不低于7.0 mmol/L，有症状及只要有1次空腹或餐后血糖达到上述诊断标准，就可以诊断为糖尿病；如果无糖尿病症状，需要空腹和餐后血糖同时达到上述标准，才能诊断糖尿病。2）肢体远端自觉感觉障碍。3）肢体远端感知觉减退和（或）肢体远端小肌肉肌力减退。4）腱反射迟钝或消失。5）神经传导速度（NCV）减慢。

排除标准：既往已诊断并治疗的糖尿病；其他类型糖尿病；高血压、心脑血管疾病、肝肾功能异常；肥胖；黑棘皮病；高胰岛素血症；其他疾病原因而导致的周围神经病变。

病例选择与分组：选取医院2012年1月至2016年3月收治的初诊2型DPN患者350例，其中男174例，女176例；平均年龄56.5岁。将患者按随机数字表法分为以下5组。前列地尔+α-硫辛酸+甲钴胺组（A组）71例，男36例，女35例；平均年龄57.7岁。前列地尔+ α-硫辛酸组（B组）69例，男34例，女35例；平均年龄55.6岁。α-硫辛酸+甲钴胺组（C组）72例，男36例，女36例；平均年龄56.9岁。前列地尔+甲钴胺组（D组）68例，男33例，女35例；平均年龄55.8岁。对照组70例，男35例，女35例；平均年龄56.5岁。5组患者的年龄、性别等一般资料及生化指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 5组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 生化指标检测

HbA1C采用HITACHI-7600型全自动生化仪及罗氏公司试剂测定；TG，TC，HDL-C，LDL-C，FBG，2 h PBG均采用美国BeckmanX20型全自动生化分析仪测定；空腹及餐后2 h C肽采用放射免疫法测定。

1.2.2 肌电图检查

应用Keypoint肌电图仪检测腓总神经运动、腓深神经、腓浅神经、胫神经运动神经传导速度，腓浅神经及腓肠神经的感觉神经传导速度。

1.2.3 治疗方法

5组患者均在糖尿病健康宣教基础上，对照组仅控制血糖治疗，A，B，C，D组在控制血糖基础上给予相应药物治疗。前列地尔针剂（北京泰德制药股份有限公司，国药准字 H10980023，规格为每支 10 μg）20 μg加入0.9%氯化钠注射液200 mL静脉滴注；α-硫辛酸针剂（亚宝药业太原制药有限公司，国药准字H20055869，规格为每支150 mg）600 mg加入0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注；甲钴胺针剂（日本 Misato Plant of Eisal Co.Ltd分包装卫材＜中国＞药业有限公司，国药准字J20130076，规格为每支500 mg）1 500 mg加入0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注。均每日1次，10 d为1个疗程。

1.2.4 观察指标及疗效判断标准［3］

观察患者治疗前后临床症状的改善情况，并进行腱反射检查。显效：肢端疼痛、麻木、乏力明显减轻，或感觉障碍恢复，腱反射恢复正常；有效：肢端疼痛、麻木、乏力轻度减轻，或感觉障碍部分恢复，腱反射有恢复但未达正常；无效：症状无改善或感觉障碍无明显恢复，腱反射无恢复。以前两者合计为总有效。

1.3 统计学处理

应用SPSS 11.0统计软件分析。组间比较，进行配对 t检验及 χ2检验，多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），方差齐时采用 LSD检验，方差不齐时采用Dunnett t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 神经电生理结果

结果见表2。5组患者治疗前，神经传导速度无统计学差异（P＞0.05）。与治疗前相比，4个治疗组患者在治疗后的神经传导速度均有明显加快（P＜0.01），且较对照组加快明显（P＜0.01）；对照组治疗后的神经传导速度有加快，但差异无统计学意义（P＞0.05）。A组治疗后神经传导速度较B，C，D组加快明显（P＜0.05），较对照组加快更为明显（P＜0.01），而B，C，D组间治疗后神经传导速度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 临床疗效比较

结果见表3。4个治疗组治疗后，临床疗效的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。4个组治疗组间总有效率比较，差异虽无统计学意义（P＞0.05），但A组的总有效率明显高于B，C，D组。

表2 5组患者治疗前后神经电生理结果比较（，m/s）

表2 5组患者治疗前后神经电生理结果比较（，m/s）

注：与本组治疗前比较， P＜0.05， P＜0.01；与B，C，D组治疗后比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较， P＜0.01。

?

表3 5组患者临床疗效比较［例（%）］

2.3 安全性比较

4个治疗组中，有3例应用前列地尔时有轻度静脉炎，经硫酸镁外敷后好转，其余患者在研究过程中均无明显不适症状。

3 讨论

我国2型DPN的发病率逐年增加，其发生与微血管病变、广泛代谢异常、氧化应激、免疫因素异常等有关［4］。DPN的主要神经电生理表现为神经传导速度减慢和失神经改变，导致肢体远端自觉感觉障碍，感知觉减退和（或）肢体远端小肌肉肌力减退，腱反射迟钝或消失，而神经传导速度减慢尤以胫神经和腓神经传导速度减慢为重［5-6］，故本研究以胫神经和腓神经的神经传导速度及临床症状和腱反射恢复情况作为疗效衡量指标。

高血糖引起神经病变的机制包括三方面：1）多元醇通路亢进。持久高血糖使多元醇通路活性增高；被醛糖还原酶催化生成的山梨醇和果糖因不能分解而大量堆积于周围神经，导致细胞内渗透压增高，细胞水肿及纤维变性坏死；此外，醛糖还原酶竞争性消耗NADPH，使L-精氨酸被一氧化氮合酶转化一氧化氮减少，神经内膜血流降低引起神经缺血。2）肌醇消耗。因葡萄糖与肌醇结构相似，高血糖时可竞争性地抑制神经组织摄取肌醇，使其调节细胞的功能受损，导致神经细胞结构破坏，引起周围神经运动传导速度减慢。Na+，K+-ATP酶活性下降，Na+蓄积可引起可逆性的神经郎飞节肿胀，最终发展为不可逆性轴索胶质复合物，出现神经节段性脱髓鞘及轴索变性等变化。3）非酶蛋白糖基化作用。葡萄糖可与蛋白质分子∈-氨基发生非酶促聚合反应，形成不可逆的糖基化终产物（AGE），使蛋白质交联，构型改变，功能障碍。AGE堆集可导致神经的缺血、缺氧性损害。高血糖状态下，神经髓鞘蛋白和微管蛋白糖化显著增加，从而破坏了髓鞘的完整性，还可引起具有神经分泌及轴索传导作用的微管系统的结构和功能异常［7-8］。

DPN是糖尿病微血管病变的一种，神经低灌注是其病因学的一个重要因素［9］。有研究发现，糖尿病大鼠神经内膜血流量较正常大鼠减少33%，其神经损害远较正常对照组严重，表明高血糖环境使神经组织对缺血缺氧的敏感性增加。组织病理学研究也提示，糖尿病患者的神经纤维间毛细血管的数目减少，毛细血管基底膜增生增厚，血管内皮细胞肿胀、增生、透明变性，糖蛋白沉积，管腔狭窄，造成微血管功能障碍，降低神经血流和神经内膜氧水平，导致神经营养障碍，进而引起神经变性、坏死［10-11］。前列地尔是扩张血管，减低血液黏滞度，抗血小板聚集，改善血管内皮炎症因子的药物［12］。由表2和表3可见，前列地尔联合治疗组治疗后神经传导速度及临床疗效的改善均较对照组显著（P＜0.01），且与联合前列地尔的α-硫辛酸+甲钴胺组治疗后的神经传导速度及临床疗效虽无统计学差异，但神经传导速度及临床疗效的改善明显，故认为与前列地尔通过改善糖尿病微血管循环障碍，从根本上改善了糖尿病神经组织的供血供氧有关。

糖尿病微循环障碍引起神经组织缺血缺氧，引起氧化应激增强，自由基生成过多，最终使终末糖基化产物（AGEs）形成过多，而AGEs过多又可进一步加重氧化应激，形成恶性循环［13］。2004年，在美国糖尿病学会（ADA）年会上，来自纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的高级研究员Brownlee提出了糖尿病并发症的统一机制学说，揭示了氧化应激导致糖尿病并发症的病理生理学机制，即高血糖引起细胞内线粒体呼吸链运动内源性活性氧（ROS）产生增多，ROS可单独或与血管内皮细胞中的NO相互作用，生成ONOO-，损伤DNA，激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP），再通过醛糖还原酶激活、糖化终产物、蛋白激酶C及己糖胺4条途径导致组织损害［14］。本研究中，α-硫辛酸作为强效抗氧化剂，可激活丙酮酸脱氢酶，使磷酸肌酸/肌醇和ATP/ADP之比恢复正常，清除自由基，再生抗氧化物质［15］，抑制了氧化应激反应，从而达到治疗DPN的作用。由表2和表3可见，应用α-硫辛酸联合治疗组治疗后神经传导速度改善及临床疗效均较对照组明显（P＜0.05），但α-硫辛酸+甲钴胺组较前列地尔联合治疗组效果略差，考虑是否与疗程短有关。

DPN的病理学研究显示，糖尿病患者滋养神经的毛细血管基底膜增厚、玻璃样变性，而神经轴突远端变性、神经纤维萎缩、阶段性脱髓鞘［16］。甲钴胺是一种内源性辅酶B12，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用；可促进核酸、蛋白质和脂质的合成和代谢，在合成轴突的结构蛋白中起重要作用，能促进轴突运输功能和再生；可促进卵磷脂合成和神经元髓鞘形成，参与修复损伤的神经纤维，增加神经传导速度［17］。本研究中，甲钴胺联合治疗组治疗后神经传导速度改善及临床疗效均较对照组明显（P＜0.05），考虑可能与甲钴胺营养神经有关。

有研究认为，DPN是长期高血糖引起的代谢障碍、微循环异常、氧化应激和自身免疫紊乱而导致的神经损伤［4］。因此严格控制血糖是治疗DPN的基础，但很多患者严格控制血糖并不能使神经功能改善。本研究中，前列地尔+α-硫辛酸+甲钴胺组治疗后，神经传导速度改善及临床疗效均较其他3个治疗组明显（P＜0.05），且较对照组改善更明显（P＜0.01），提示在血糖控制基础上的综合治疗才是治疗和改善糖尿病周围神经病变的关键。本研究中还观察到，即使为初发2型糖尿病，糖尿病周围神经病变也已存在，而且早发现早诊断早治疗对于糖尿病周围神经病变的疗效提高也起到了决定性的作用。

［1］Williams MD，Nadle JL.Inflammatory mechanisms of dia-betic complications［J］.Curr Diab Rep，2007，7（3）：242-248.

［2］胡仁明，樊东升.糖尿病周围神经病变诊疗规范［J］.中国糖尿病杂志，2009，17（8）：638-640.

［3］Vileikyte L，Peyrot M，Gonzalez JS，et al.Predictors of depressive symptoms in persons with diabetic peripheral neuropathy：a longitudinalstudy［J］.Diabetologia，2009，52：1 265-1 273.

［4］Tesfaye S，Boulton AJ，Dyck PJ，et al.Diabetic neuropathies：update on definitions，diagnontic criteria，estimation of severity，and treatments［J］.Diabetes Care，2010，33：2 285-2 293.

［5］刘硒碲，夏 宁.糖尿病周围神经病变研究进展［J］.广西医科大学学报，2010，27（2）：317-319.

［6］李保才.糖尿病并发症相关检查的意义［J］.检验医学与临床，2012，9（4）：449-450.

［7］Solomon Tesfaye.Advances in the management of diabetic peripheral neuropathy［J］.Current Opinion in Supportive&Palliative Care，2009，3（2）：136-143.

［8］施晓红，周连华，李益明.细胞因子与2型糖尿病周围神经病变的相关性研究［J］.神经疾病与精神卫生，2012，12（1）：27-29.

［9］Tesfaye S，Boulton AJ.Diabetic Neuropathy［M］.Oxford：Oxford University Press，2009：34.

［10］Kolla VK，Madhavia G，Pulla Reddy B，et al.Association of tumor necrosis factor alpha，interferon gamma and interleukin 10 gene polymorphisms with peripheral neuropathy in South Indian patients with type 2 diabetes［J］.Cytokine，2009，47（3）：173-177.

［11］Drel VR，Lupachyk S，Shevalye H，et al.New therapeutic and biomarker discovery for peripheral diabetic neuropathy：PARP inhibitor，nitrotyrosine，and tumor necrosis factor- ［J］.Endocrinology，2010，151（6）：2 547-2 555.

［12］钱 峰，李 辛，祝应俊，等.前列地尔治疗2型糖尿病周围神经病变临床分析［J］.中国实用神经疾病杂志，2011，14（1）：31-33.

［13］Winkler G，Kempler P.Pathomechanism of diabetic neuropathy：background of the pathogenesis-oriented therapy［J］.Orv Hetil，2010，151（24）：971-981.

［14］Brownlee M，Cameron NE，Gibson TM，et al.The unified pathogenesis of diabetes［J］.Ann NY Acad Sci，2005，1 043：784-792.

［15］郑 茂，荆春艳，叶山东. -硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效及机制［J］.临床与病理杂志，2014，34（3）：307-311.

［16］Mijnhout GS，Alkhalaf A，Kleefstra N，et al.Alpha lipoic acid：a new treatment for neuropathic pain in patients with diabetes［J］. Neth J Med，2010，68（4）：158-162.

［17］吴洪波，高 俭，闫秋艳，等.弥可保序贯治疗糖尿病神经病变的临床观察［J］.河北医药，2010，32（18）：2 551-2 552.

Prostaglandin E1 Combined with Alpha Lipoic Acid and Mecobalamin in Treating First Diagnosis of Type 2 Diabetes Peripheral Neuropathy

Yang Xin1，Liu Zhimin2
（1.Putuo District People′s Hospital，Shanghai，China 200060； 2.Changzheng Hospital Affiliated to PLA Second Military University，Shanghai，China 200003）

Objective To observe the clinical efficacy of prostaglandin E1，alpha lipoic acid and mecobalamin on first diagnosis of type 2 diabetes peripheral neuropathy.Methods 350 patients with first diagnosis of type 2 diabetes peripheral neuropathy were selected and randomly divided into the prostaglandin E1+alpha lipoic acid+mecobalamin group 71 cases；prostaglandin E1+alpha lipoic acid group 69 cases；alpha lipoic acid+mecobalamin group 72 cases；prostaglandin E1+mecobalamin group 68 cases；control group 70 cases. The nerve conduction velocity，sensory symptoms and overall clinical efficacy were compared before and after treatment among the 5 groups.Results The nerve conduction velocity and the clinical symptoms of feeling in the 4 treatment groups improved compared with before treatment（P＜0.01）；compared with the control group，the 4 treatment groups improved significantly better，the difference between groups was statistically significant（P＜0.01），and the prostaglandin E1+alpha lipoic acid+mecobalamin group improved the most significantly.Conclusion On the basis of blood sugar control，comprehensive therapy of prostaglandin E1，alpha lipoic acid and mecobalamin is the key in treating and improving diabetic peripheral neuropathy.

first diagnosis of type 2 diabetes peripheral neuropathy；Prostaglandin E1；alpha lipoic acid；mecobalamin.

杨昕，大学本科，副主任医师，主要从事临床内分泌科工作，（电子信箱）yangxin1974-1@ 163.com；刘志民，博士研究生，博士研究生导师，主任医师，主要从事临床内分泌科工作，本文通讯作者，（电子信箱）zmliu.cz@hotmail.com。

2016－06－16）

国家自然科学基金，项目编号：30872416；上海市科委课题，项目编号：04DZ19503。

R969．4；R971

A

1006－4931（2016）19－0013－04