急性前壁心肌梗死患者PCI后血清CTGF、BNP、左心室功能指标的变化及其关系分析

张莉 陈长弓 刘东红 顾兴建 任诗佳 陈自力 郑继平

●临床研究

急性前壁心肌梗死患者PCI后血清CTGF、BNP、左心室功能指标的变化及其关系分析

张莉 陈长弓 刘东红 顾兴建 任诗佳 陈自力 郑继平

目的 探讨急性前壁心肌梗死患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后血清结缔组织生长因子（CTGF）浓度与血清B型脑钠肽（BNP）浓度、左心室功能的变化及其关系。方法 选择急性前壁心肌梗死患者100例，胸闷、胸痛发作12h内成功行PCI术者54例为急诊PCI组，急诊PCI失败、未行急诊PCI者46例为非急诊PCI组。患者随访至少半年及以上。采用ELISA法测定患者血清CTGF浓度，化学发光法测定血清BNP浓度，用超声心动图测定两组患者左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室射血分数（LVEF）。结果 非急诊PCI组血清CTGF浓度、BNP浓度、LVEDV、LVESV均明显低于急诊PCI组(均P＜0.01)，而LVEF在急诊PCI组明显高于非急诊PCI组（P＜0.01）。血清CTGF浓度与BNP、LVEDV、LVESV均呈正相关（r=0.418、0.598、0.44，均P＜0.01），与LVEF呈负相关（r=-0.567，P＜0.01）。结论 急性前壁心肌梗死患者早期成功行PCI术可明显降低血清CTGF浓度，并改善急性心肌梗死患者的心脏功能,血清CTGF可能是心脏重塑血清标记物之一。

结缔组织生长因子 急性前壁心肌梗死 经皮冠状动脉介入术 心脏重塑

【 Abstract】 Objective To investigate the serum levels of connective tissue growth factor(CTGF)and brain natriuretic peptide(BNP)and left ventricular function in patients with acute anterior myocardial infarction (AAMI)undergoing percutaneous coronary intervention (PCI). Methods One hundred patients with AAMI were included in the study,including 54 cases successfully undergoing PCI within 12h after onset of chest distress and chest pain(emergency PCI group),and 46 cases with failed emergency PCI or no emergency PCI(non-emergency PCI group).Patients were followed up for at least 6 months in our hospital.Serum CTGF and BNP levels were measured by ELISA and chemiluminescence methods respectively,left ventricular function,including left ventricular end diastolic volume(LVEDV),left ventricular end systolic volume(LVESV)and left ventricular ejection fraction(LVEF)was determined by ultrasonic echocardiography.Results Serum CTGF,serum BNP,LVEDVand LVESV in emergency PCI group were significantly lower than those in non-emergency PCI group (all P＜0.01),while LVEF in the emergency PCI group was significantly higher than in that in non emergency PCI group(P＜0.01).Serum levels of CTGF and serum levels of BNP,LVEDV,LVESVwere positively correlated with each other(r=0.418,0.598,0.44,all P＜0.01),and negatively correlated with LVEF(r=-0.567,P＜0.01). Conclusion PCI can significantly reduce serum CTGF levels and improve cardiac function in patients with acute myocardial infarction.Serum CTGF may be one of the markers of cardiac remodeling in patients with acute myocardial infarction.

【 Key words】 Connective tissue growth factor Acute anterior wall myocardial infarction Percutaneous coronary intervention Cardiac remodeling

有调查资料显示，急性心肌梗死（AMI）后所造成的心血管事件病死率和发病率持续升高[1]。结缔组织生长因子（CTGF）作为新近发现的具有多种生物学功能的成纤维细胞生长因子，已被诸多研究证实与梗死灶的修复及随后的心室重塑密切相关[2]。Dean等[3]发现在左冠状动脉结扎后不同时间和心脏不同部位，转移生长因子-B1（TGF-B1）和CTGF表达有一定差异，TGF-B1主要参与心肌梗死初期炎症反应和损伤修复的急性期，CTGF则与其后的心肌纤维化修复相关,其在心肌成纤维细胞和心肌细胞的表达可由TGF-B1介导[4-5]。本研究通过测定急性前壁心肌梗死患者规律服药半年时血清CTGF浓度、脑钠肽（BNP）浓度，分析血清CTGF浓度与血清BNP浓度、左心室功能的关系，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2014年1月至2015年6月在本院就诊的急性前壁心肌梗死患者105例。纳入标准：（1）符合WHO AMI诊断标准[6]；（2）首次发病；（3）从发病到就诊时间在72h内；（4）AMI后定期在本院随访至少半年及以上。排除标准：（1）肝、肾疾病，心源性休克，慢性阻塞性肺疾病，心脏瓣膜性疾病，高血压合并左心室肥厚，先天性心脏病，各种心肌病，慢性持续性心房颤动，陈旧性心肌梗死，结缔组织病，肿瘤，各种炎症及传染病；（2）6个月内有外科手术史；（3）住院期间行溶栓治疗；（4）不规律服用抗血小板聚集、他汀类、β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物。对入选患者进行随访，方式包括门诊、电话随访或再次住院，随访截止时间为2016年2月，随访过程中失访2例，死亡3例，完成随访者共100例。以100例为研究对象，根据住院期间治疗方法分为急诊经皮冠状动脉介入（PCI）组（胸闷、胸痛发作后12h内成功行急诊PCI）和非急诊PCI组（急诊PCI失败、未行急诊PCI者），手术适应证和治疗方案参照文献[7]。急诊PCI组54例，男42例，女12例；年龄40～87（65±10）岁；高血压35例（64.8%），糖尿病14例（25.9%），吸烟史25例（46.3%）。非急诊PCI组46例，男34例，女12例；年龄43～86（67±9）岁；高血压36例（78.3%），糖尿病15例（32.6%），吸烟史16例（34.8%）。两组性别、年龄及基础疾病、吸烟史比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 胸闷、胸痛发作后12h内对冠状动脉罪犯血管实施急诊PCI治疗，使用德国西门子公司（COROSKOP）大型C臂血管造影X线机，采用Judkin’s法经股动脉或桡动脉途径行冠状动脉造影术，根据冠状动脉罪犯血管的血栓负荷情况，决定是否使用人工血栓抽吸术抽吸血栓，心肌梗死溶栓治疗（TIMI）血流恢复后冠状动脉管腔直径狭窄≥75%行支架植入，冠状动脉内支架植入术成功标准：残余狭窄＜20%，前向TIMI血流2～3级，无急性并发症。非急诊PCI指未行急诊PCI治疗、急诊PCI后冠状动脉罪犯血管前向TIMI血流不能达到2级或急性前壁心肌梗死后1周以上行PCI治疗。患者PCI术前服用氯吡格雷（法国赛诺菲制药有限公司）600mg，拜阿司匹林肠溶片（德国拜耳制药有限公司）0.3g嚼服，之后给予拜阿司匹林肠溶片100mg/d长期服用，氯吡格雷75mg/d至少服用12个月；术中如使用替罗非班针（武汉远大制药集团有限公司），则按50～70U/kg静脉给予普通肝素，使活化凝血时间（ACT）＞200s；如未使用替罗非班针，术中则按60～100U/kg静脉给予普通肝素，使ACT＞250～350s。未行急诊PCI的患者服用氯吡格雷300mg，拜阿司匹林肠溶片0.3g嚼服，之后给予拜阿司匹林肠溶片100mg/d长期服用，氯吡格雷75mg/d至少服用12个月。两组患者除以上治疗外，均给予低分子肝素钠、他汀类、ACEI或ARB、β受体阻滞剂等药物治疗。

1.2.2 血清CTGF、BNF检测 空腹抽取入选患者急性前壁心肌梗死后6个月时静脉血3ml，静置30min，3 000r/min离心后分离血清，置于-70℃冰箱内保存备用。采用ELISA法测定血清CTGF浓度,操作过程严格按照试剂盒说明书步骤进行，试剂盒由上海蓝基生物科技有限公司提供，酶标仪RT6000为深圳雷杜生命科学股份有限公司产品。采用化学发光法测定血清BNP浓度（pg/ml），试剂盒由美国雅培公司提供，i2000化学发光仪为美国雅培公司产品。

1.2.3 左心室功能测定 所有入选患者在留取血标本同时行心脏超声检查，采用美国GE公司Vivid 7 Pro超声仪，探头频率1.7～3.7 MHz，测定患者左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室射血分数（LVEF）。

1.2.4 随访 所有入选患者在出院后通过门诊、电话或再次住院等完成随访，包括出院后临床症状，出院后规律服药情况，急性前壁心肌梗死后6个月时血BNP、CTGF浓度及心脏超声心动图指标。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件，正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验。偏态分布的计量资料以中位数表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman相关。

2 结果

2.1 两组血清CTGF、BNP浓度及超声心动图指标比较 见表1。

由表1可见，急诊PCI组的血BNP、CTGF浓度及LVEDV、LVESV值均较非急诊PCI组低，急诊PCI组LVEF值较非急诊PCI组高，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

表1 两组血清CTGF、BNP浓度及超声心动图指标比较

2.2 血清CTGF浓度与BNP、LVEDV、LVESV及LVEF的相关性分析 血清CTGF浓度与BNP、LVEDV、LVESV均呈正相关（r=0.418、0.598、0.44，均P＜0.01），与LVEF呈负相关（r=-0.567，P＜0.01）。

3 讨论

AMI后心脏重塑可导致室壁瘤形成、心脏破裂及充血性心力衰竭[11]，如何抑制AMI后心脏重塑是近年来研究的热点。心脏重塑不仅表现为心肌细胞的丢失，还表现为以心肌间质胶原合成和降解之间动态平衡破坏为特征的间质重塑[12]。CTGF是一种新近发现的细胞因子，具有多样的生物学活性，尤其在组织纤维化过程，新生血管形成及细胞外基质蛋白沉积中发挥重要作用[13]，故在高血压心脏病、器官纤维化等疾病中都有不同程度的表达，与疾病的发生、发展有着密切的关系[14]。目前有研究发现，在心肌梗死、心力衰竭等疾病的心肌组织中有CTGF、TGF-B1及有关纤维化成分的表达，提示CTGF可能参与了心肌纤维化的过程[15-17]。Chen等[18-20]研究发现，心肌梗死后2～16周大鼠左心室及室间隔中CTGF mRNA表达显著增加，并与这些动物心脏中纤维连接蛋白、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原的mRNA水平升高密切相关。Ahmed等[21]发现，左冠状动脉结扎2d后，CTGF mRNA增加，结扎后42h仍保持较高水平。动物实验显示AMI后心脏重塑过程中心肌组织中结缔组织因子表达增加，但血清CTGF与心脏重塑的关系目前还不清楚。Yong等[22]研究表明结缔组织因子的蛋白表达水平及mRNA在慢性心房颤动患者右心房标本中表达明显增高，证实其与心房颤动患者结构重构相关。唐昱等[23]研究表明，血CTGF在高血压左心室肥厚患者中明显增高，提示与左心室纤维化及肥厚等相关。李云鹏等[24]研究表明，NYHAⅡ～Ⅳ级患者血CTGF表达明显增高，并与心力衰竭程度呈正相关。以上研究表明，CTGF与慢性心房颤动及慢性心力衰竭密切相关，但与急性心肌梗死后心脏重塑的关系目前研究较少。

研究表明，急性前壁心肌梗死后，与预后关系最密切的是LVESV，其次是LVEDV和LVEF[25]。Nagaya等[8]研究表明，急性前壁心肌梗死后血清BNP是预示左心室重塑程度的简单而有用的生化标记物。故本研究比较了急性前壁心肌梗死患者早期血管开通者与血管未再通者血CTGF浓度、BNP浓度及左心功能指标，发现早期血管未开通者血CTGF、BNP浓度明显增高，LVEDV、LVESV值增高，LVEF值降低。通过相关性分析发现血CTGF浓度与血清BNP浓度及LVEDV、LVESV值呈正相关，与LVEF值呈负相关，提示血清CTGF可能参与了急性前壁心肌梗死后心脏重塑，从而影响预后。目前，针对CTGF细胞和基因水平功能的研究逐步展开，通过对CTGF的认识，CTGF有望成为评估梗死后心脏重塑的预后及治疗心脏重塑的靶点。由于CTGF主要介导TGF-B1的促纤维化效应，因此直接抑制CTGF的表达可避免阻断TGF-B1带来的不良反应，从而CTGF可能作为心肌纤维化治疗的靶点之一[26]。

本研究需要继续随访AMI中LVEF≤40%者，充分服用抑制心肌重构药物1年及以上，血清CTGF浓度及心功能指标的变化，从而进一步证实CTGF在急性前壁心肌梗死后心室重构中的作用及目前抑制心肌重构药物降低CTGF的效果。

[1]Mahon N G,O'Roke,Codd M B,et al.Hospital mortality of acute Myocardial in the thrombolytic era[J].Heart,1999,81:478-482.

[2]Heditz J,KarlssonT，Dellborg M，et al.Occurrence,characteristics, and outcome of Patients hospitalized with a terdiagnosis of acute myocardial infarction that do not traditional criia[J].Clin Cardiol, 1998,21:405-409.

[3]Dean R G,Balding LC,Candido R,et al.Connective tissue growth factor and Cardiac fibrosisaftermyocardialinfarction[J].Journal of Histochemistry and Cytochemistry,2005,53(10):1245-1256.

[4]Biernacka A,DobaczewskiM,Frangogiannis N G,et al.TGF-beta signaling in fibrosis[J].Growth Factors,2011,29:196-202.

[5]Biernacka A,Dobaczewski M,Frangogiannis NG,et al.TGF-beta signaling in fibrosis[J].Growth Factors,2011,29:196-202.

[6]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会,中国循环杂志编辑委员会.AMI的诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志,2010,38(8):675-690.

[7]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.经皮冠状动脉介入治疗指南[J].中华心血管病杂志,2009,37(1):4-25.

[8]Nagaya N,Nishikimi T,Goto Y,et al.Plasma brain natriuretic peptide is a Biochemical marker for the prediction of progressive ventricular remodeling After acute myocardial infarction[J].Am Heart J,1998,135:21-28.

[9]王晓阳,丁文惠,张宝娓,等.急性心肌梗死患者早期血浆脑钠素与左心室重塑的关系[J].中华老年心脑血管病杂志,2001,3(1):11-12.

[10]Cavallero S,Gonzalez G E,Seropian I M,et al.Ventricular function and natriuretie peptides in sequentially combined models of hypertension Am[J].Physiol Heart Circ Physiol,2010,298: H1290-H1299.

[11]Fishbein M C,Maclean D,Maroko P R,et al.Experimental Myocardial Infarction in the rat:qualitative and quantitative changes During pathologic evolution Am[J].Pathol,1978,90(1): 57-70.

[12]Yeh Y H,Kuo C T,Chen W J,et al.Transforminggrowth factor-beta and oxidative stress mediatetachycardia-induced cellular remodeling in cultured atrial-derived myocytes[J]. Cardiovasc Res,2011,91:62-70.

[13]Wang J F,Olson M E,Ball D K,et al.Recombinant Connective tissue growth factor modulatesporcine skin fibroblast gene expression[J].Wound Repair Regen,2003,11(3):220-229.

[14]Hofstra L,Heymans S,Pinto Y M,et al.syndecan-1 amplifies angiotensin-II induced cardiac fibrosis[J].Hypertension,2010, 55:249-256.

[15]张召才,杨英珍,陈灏珠,等.心肌纤维化的研究进展[J].临床心血管病杂志,2004,20(1):58-60.

[16]郎明健,曾秋棠,关思虞，等.血管内皮生长因子基因转染的心肌细胞移植对心肌梗死大鼠心功能的影响[J].中国病理生理杂志,2006,22 (9):1684-1688.

[17]Ahmed M S,Oie E,Vinge L E,et al.Connective Tissue growth factor-a novel mediator of angiotensin II-stimulated cardiac fibroblast activation in heart failure in rats[J].J Mol Cell Cardiol, 2004,36(3):393-404.

[18]Chen C C,Lau L F.Functions and mechanisms of action of CCN matricellular proteins Int[J].Biochem Cell Biol,2009,41(4):771-783.

[19]Chen M M,Lam A,Abraham J A,et al.CTGF expression is induced by TGF-beta in cardiac fibroblastsand cardiac myocytes:a potential role in heart fibrosis[J].Mol Cell Cardiol, 2000,32(10):1805-1819.

[20]Chen Y,Abraham D J,SHI W X,et al.CCN2(connective tissue growth factor)promotes fibroblast adhesion to fibronectin[J].Mol BiolCell,2004,15(12):5635-5646.

[21]Ahmed M S,Oie E,Vinge L E,et al.Induction of pulmonary connective tissue growth factor in heart failure is associated with pulmonary parenchymal and vascular remodeling[J]. Cardiovasc Res,2007,74(2):323-333.

[22]Yong li,Zhao Jian,Zong Ying Yang,et al.Increased Expression of Connective Tissue Growth Factor and Transforming Growth Factor-Beta-1 in Atrial Myocardium of Patients with Chronic AtrialFibrillation[J].Cardiology,2013,124:233-240.

[23]李云鹏,杨汉东,郎明健,等.血浆结缔组织生长因子对心力衰竭的诊断价值[J].中华临床医师杂志,2012,37(6):5118-5121.

[24]唐昱,盛国太,葛郁芝,等.高血压左心室肥厚患者结缔组织生长因子和B型钠尿肽的变化及临床意义[J].中华老年心脑血管病,2011,13 (2):119-121.

[25]White H D,Norris R M,Brown M A,et al.Left ventricular endsystolic volume as the major determinant of survival after Recovery from myocardialinfartion[J].Circulation,1987,76:44-51.

[26]Blom I E,Goldschmeding R,Leask A,et al.Gene regulation Of connective tissue growth factor:new targets for antifibrotic therapy?[J].Matrix Biol,2002,21(6):473-482.

（本文编辑：马雯娜）

《浙江医学》“病例讨论”栏目征稿

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1病例选择（1）疑难病例，特别是涉及多学科、多领域的疑难病例；（2）诊断明确，但病情危重和（或）治疗棘手的病例；（3）临床较罕见的病例。以上病例均需最终获得明确诊断或成功治疗，且临床资料齐全，并能提供实验室、影像学和（或）病理确诊依据。

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3投稿注意事项 投稿时请务必在稿件末页留下第一作者手机号码和电子邮箱地址，同时附上单位证明（证明该病例所有资料属实，无一稿两投，无涉及保密等情况）。

本刊编辑部

Serum levels of connective tissue growth factor and brain natriuretic peptide level and left ventricular function in patients with acute anterior wall myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention

ZHANG Li,CHEN Changgong,LIU Donghong,et al.Department of Cardiology,Taizhou First People's Hospital,Taizhou 318020, China

2016-04-26）

台州市黄岩区科技计划项目（2014054-3）

318020 台州市第一人民医院心内科（张莉、陈长弓、顾兴建、任诗佳、陈自力、郑继平）；检验科（刘东红）

张莉，E-mail：zhanglizhushanping@163.com