艾司洛尔对全麻下输注乳酸林格液在体内分布和排泄的影响

钱幼娟 李玉红 丁倩男 茹国美

艾司洛尔对全麻下输注乳酸林格液在体内分布和排泄的影响

钱幼娟 李玉红 丁倩男 茹国美

目的 探讨小剂量艾司洛尔对全麻下妇科腹腔镜手术患者输注乳酸林格液的分布和排泄的影响。方法 对40例ASA I级择期行妇科腹腔镜手术患者按随机数字表法分为对照组（C组）和艾司洛尔组（E组），每组20例。所有患者在30min内输入20ml/kg的乳酸林格液，E组患者给予艾司洛尔50μg/（kg·min）持续输注3h，C组以相同速度输注0.9%氯化钠溶液。通过血红蛋白稀释-时间曲线和尿量计算容量动力学参数。结果 乳酸林格液容量动力学特征采用二室容量动力学模型拟合。与C组比较，E组清除速率常数（k10）明显升高（P=0.020），而外周室到中央室转运速率常数（k21）降低（P=0.021）。中央室到外周室转运速率常数（k12）和中央室容积（V1）比较差异无统计学意义（P=0.312、0.235）。C组和E组患者3h内分别将输入液体8.8%和20.4%通过尿量排出（P=0.007）。结论 小剂量艾司洛尔减缓妇科腹腔镜手术患者乳酸林格液从血浆向组织间液转移，促进液体从尿液排泄，因此艾司洛尔可以部分对抗麻醉手术应激所致的抗利尿作用。

艾司洛尔 乳酸林格液 容量动力学 腹腔镜手术

输注乳酸林格液是手术麻醉期间纠正低血压和维持正常血容量的主要措施[1-2]。清醒状态下，输注不同剂量的乳酸林格液体，健康志愿者能将多余液体排出体外[3-5]；而手术麻醉期间患者尿量显著减少，只有清醒者的15%～20%[6-7]，导致液体在组织间隙潴留，增加术后组织水肿的风险。手术麻醉期间机体处于应激状态，表现为交感-肾上腺素系统的失平衡，可能是液体在组织间隙潴留增加，肾脏排泄减少的原因。那么是否可以通过调节交感-肾上腺素系统的平衡状态以纠正手术麻醉期间液体分布和排泄呢？既往动物实验发现β1-肾上腺素受体激动剂促进液体聚集于血浆或者组织间隙，而肾脏清除率下降，类似于麻醉和手术期间液体容量动力学特征[8]。由于β1-肾上腺素受体拮抗剂可能影响手术麻醉期间乳酸林格液体在体内的分布和排泄，因此笔者对腹腔镜下妇科手术患者在输注乳酸林格液体的同时输注小剂量艾司洛尔，并采用容量动力学模型方法探索艾司洛尔对乳酸林格液在体内分布和排泄的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2008年11月至2010年10月我院择期静吸复合全身麻醉下行腹腔镜卵巢囊肿或者子宫肌瘤（＜1kg）剥离术患者40例，ASA I级。按随机数字表法分为艾司洛尔组（E组）和对照组（C组），每组20例。E组年龄32（28～39）岁；体重53（49～59）kg；身高158（155～163）cm，BMI 21（20～23）kg/m2。C组年龄32（27～38）岁；体重50（48～55）kg；身高160（158～163）cm；BMI 20（19～22）kg/m2。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。排除严重心、肺、肝、肾和内分泌、神经系统疾病，以及严重贫血（Hb＜65g/L）和手术麻醉期间血压波动需要使用升压药或者术中出血量＞200ml者。本研究由专人配制药物，对用药方案不知情的观察者记录实验数据；经本院伦理委员会讨论批准，患者或家属均知情同意。

1.2 方法 所有患者术前禁食，无术前用药，入手术室后面罩吸氧（2～4L/h），开放静脉通路。麻醉诱导：利多卡因0.1mg/kg、芬太尼3～5μg/kg、苯磺顺阿曲库铵0.2mg/ kg缓慢静脉注射，丙泊酚3～4μg/ml靶控输注，诱导时间5min，放置气管导管。机控呼吸参数：潮气量8ml/kg、呼气末正压（PEEP）3cmH2O、呼吸频率12次/min、吸呼比1∶2、维持呼气末二氧化碳分压（PETCO2）在36～44mmHg。麻醉维持以1%七氟烷吸入、丙泊酚靶控输注3～5μg/ ml、芬太尼0.10～0.20μg/（kg·min），肌松药根据需要间断静脉注射，麻醉深度维持双频谱脑电图指数（BIS）值于40～60，维持体温35.5℃以上。麻醉诱导后液体输注前放置导尿管并接尿袋以记录尿量。两组患者麻醉诱导后，E组采用微量泵静脉持续输注艾司洛尔，输注速度为50μg/（kg·min）（10ml/h），共3h；C组以相同速度输注0.9%氯化钠注射液。10min后采用静脉输液泵（IEC 601-1，美国雅培公司）恒速输注乳酸林格液20ml/kg，30min内输毕。麻醉诱导前和输液结束后除静脉给药和冲洗动脉导管外无其它液体输注。试验期间若收缩压＜65mmHg，予静脉注射麻黄碱5～10mg；心率（HR）＜50次/min，给予静脉注射阿托品0.5mg。手术结束后患者送入麻醉后监护室（PACU）复苏。

1.3 监测指标 采用多功能监护仪（荷兰Datex-Ohmeda公司）持续监测ECG、HR、脉搏血氧饱和度（SpO2）、有创血压（IBP）和PETCO2；麻醉深度通过Aspect-XP监护仪（A-2000TM，美国Aspect Medical System公司）连续监测BIS。乳酸林格液输注前、输注后第1个小时内每隔5min采集动脉血2ml，第2、3个小时每隔10min采集动脉血，血气分析仪GEM Premier 3000（美国Lexington设备实验室）测定Hb和红细胞压积（Hct），在监测血气分析同时记录平均动脉压（MAP）和HR。整个研究过程为180min，每隔20min记录尿量1次，并计算累积尿量，即0时到观察时间点的总尿量，如40min的累积尿量即0～40min的总尿量，以此类推；尿液生成率即每分钟的尿量，以累积尿量（ml）除以时间（min）计算；同时计算3h累积尿量占输液量的比例（尿液排泄分数）。术中出血量以吸引瓶液体量以及止血纱布的量估算，并计算每小时麻醉药的剂量。

1.4 容量动力学分析 静脉输注液体在体内的容量动力学的特征分析建立在数学模型基础上，即容量动力学模型[2-7]，该模型（图1）依据患者的Hb浓度-时间建立血浆稀释-时间（D-T）曲线，并基于以下3个假设[5]。（1）液体以恒速（ki）进入一个可扩充的中央液体间隙（中央室），容量为v1；（2）中央室靶容量（V1）为无输液负荷的中央室容量（亦称中央室基础容量）；（3）v1中液体的清除通过3个机制实现：液体的基本清除速率（kb）包括蒸发、呼吸和基本尿量；与尿液排泄相关的液体清除速率常数（k10）与v1偏离V1的程度成正比；v1中的液体还可转移到另一个更大的周围液体间隙（外周室，v2）中，其速率由液体分布速率常数（k12）决定，同时外周室的液体也可再回到中央室，其速率由液体分布速率常数（k21）决定。V2为外周室靶容量，亦称外周室基础容量。根据既往的研究结果[1-7]将kb设定为0.4ml/min，得到以下微分方程：

根据Hb浓度变化即可得到D-T曲线方程[2]：

（注：大写字母为基础值，术中失血和样本采血量已矫正）

将血浆稀释的数据作为变量输入方程式，利用Matlab R2010a软件（美国Math公司）采用非线性最小二乘方回归分析法进行重复拟合，即可得模型主要参数V1、k12和k21的最佳估计值。二级参数k10通过下列公式计算：（AUC：曲线下面积，液体肾脏清除率可以同通过V1和k10计算）。

图1 二级容量动力学模型

1.5 统计学处理 应用SPSS 11.5统计软件。计量资料以中位数（四分位间距）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；以尿量为应变量、MAP以及艾司洛尔应用与否为自变量，采用简单线性回归或者多元logistic回归分析影响尿量的因素。

2 结果

2.1 两组患者手术时间、输液量、出血量和血流动力学指标的比较 两组患者手术开始和结束时间、输液量和出血量以及试验期间血压和HR比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1和图2。

表1 两组患者手术时间、输液量、出血量比较

图2 两组患者输注艾司洛尔期间HR、MAP变化趋势（a：HR；b：MAP）

2.2 两组患者麻醉药用量的比较 两组患者麻醉药用量除了在第3小时顺式阿曲库铵的用量E组高于C组（P=0.008），而第2小时E组芬太尼用量小于C组（P= 0.02），其余麻醉药用量两组均相似，详见表2。

表2 两组患者麻醉药用量的比较

2.3 两组患者各时点尿量生成的比较 给药40min后，E组的累积尿量大于C组（P=0.685），E组180min累积尿量是C组的2倍以上（P=0.001）。非手术期间，E组患者尿量生成率高于C组（P=0.002）；而手术期间两组患者尿液生成率相当（P=0.326）。E组尿液排泄分数显著高于C组（P=0.007）。E组患者非手术期间的累积尿量（P=0.002）和尿液生成率（P=0.012）均高于手术期间，而与C组患者比较差异无统计学意义，详见表3。

表3 两组患者各时点尿量生成的比较

2.4 血浆稀释和容量动力学参数比较 两组患者输液期间Hb下降，平均下降25g/L。通过Hb计算输入液体后30、60、120min的血浆稀释度，比较3个时间的血浆稀释度，差异无统计学意义。但是在输入液体后180min，E组患者的血浆稀释度低于C组（P=0.013），详见表4和图3。两组V1和k12比较差异无统计学意义（P＞0.05）。E组的k10大于C组（P=0.020），而k21小于C组（P=0.021），见表4。C组k12/k10为13.3，E组为5.2，C组显著高于E（P=0.003）。液体分布的拟合曲线显示，两组患者中央室容量（v1）变化分布曲线相似，尤其通过体重校正后，曲线变化趋势一致（图4a、b），但在180min时，E组v1小于C组（P=0.020）。与C组相比，E组液体分布至外周室（v2）速度减慢，60min时，C组和E组潴留于v2的液体占输液量59%和48%（P=0.008），见图4c、d；180min时，两组患者v2容量相近（P=0.326）。

表4 两组患者各时点血液稀释度以及容量动力学参数比较

图3 两组患者3h血浆稀释度趋势变化

图4 基于容量动力学参数拟合输注液体分布中央室容量和外周室容量变化曲线（a：C组中央室容量；b：E组中央室容量；c：C组外周室容量；d：E组外周室容量）

2.5 影响尿量因素分析 简单线性回归分析显示MAP可以解释11%的尿液分泌变异（R2=0.11，P=0.013）。但多元logistic回归的结果显示只有艾司洛尔才是影响尿量以及尿量生成率的独立因素（R2=0.516，P=0.003），MAP的影响无统计学意义（R2=0.09，P=0.263）。

3 讨论

本研究发现妇科腹腔镜手术期间给予外源性小剂量艾司洛尔对血压和HR影响甚微，但是可改变体内儿茶酚胺作用的平衡，促进尿液排泄，减少液体在组织间隙积聚。麻醉手术期间，输注乳酸林格液用于预防和治疗相对或绝对循环血量不足，但是输入液体的排泄与分布与健康志愿者存在差别[3-7]。本研究显示输注乳酸林格液体3h后，对照组患者中仅有9%的液体通过尿液排出体外，与既往研究结果类似[4，6]，表明麻醉或手术应激可能通过减弱输注液体的利尿作用，而增强扩容效果。本研究中C组k12/k10为13.3，E组为5.2，表明麻醉手术状态下液体倾向于分布于组织间隙而不是通过尿液排出，小剂量艾司洛尔可使液体向组织间隙分布的趋势显著减弱。尽管艾司洛尔增加尿液排泄，但是尿液排泄分数（20.4%）仍然远远低于无应激状态下的健康志愿者（50%）[3]以及术前患者（70%）[7]。由此可见，术中输注小剂量艾司洛尔未能完全逆转麻醉和手术所致的抗利尿作用。手术和麻醉的抗利尿作用持续作用时间目前尚不明确，但是手术引起组织间液潴留将持续若干天[9-10]。

手术和麻醉抑制因输液引起的利尿作用目前还不甚明确，可能因为麻醉药物所致血管扩张，动脉压下降激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统[11]；手术应激所致的交感-肾上腺素系统失平衡（主要表现β-肾上腺素系统兴奋）等因素所致。另有研究显示开放胆囊切除术中输入的晶体液经尿液的排泄率略高于腹腔镜胆囊手术[12]，因此手术体位和人工气腹对液体经尿排泄亦可能产生抑制作用。动物研究显示儿茶酚胺类药物可以改变清醒状态羊输入液体的分布和排泄[8，13]，具体表现：α-肾上腺素受体激动作用促进液体从肾脏排泄，减少液体分布组织间隙；而β-肾上腺素受体激动作用减少液体从肾脏排泄，促进液体分布于组织间隙。另一研究显示β1-肾上腺素受体拮抗剂可以降低人体静息状态血浆肾素、血管紧张素和醛固酮的浓度，但是对0.9%氯化钠溶液负荷的利尿作用没有影响[14]。给予清醒的羊静脉输注艾司洛尔出现与本研究相反的结果：无利尿作用、促使液体在组织间隙积聚[15]。具体原因有待于进一步研究证实，可能艾司洛尔对激活系统才具有有抑制效应，表现利尿作用。另外，围术期间应用艾司洛尔对合并冠状动脉疾病患者具有心肌保护作用[16]；而对脓毒症患者具有改善血流动力学和脏器保护作用[17-18]。

本研究显示静脉输液结束时，有60%～70%液体潴留于中央室，与既往研究报道相似[2-6]，表明静脉麻醉药增加晶体液的血浆容量稀释作用。本研究中液体输注在手术开始之前完成，手术开始并未出现扩容效应剧烈波动，但麻醉诱导引起血浆稀释作用明显增加，即使不输任何液体，麻醉诱导本身也可使血浆稀释度到达4.2%[5，11]。液体动力学分析发现艾司洛尔降低液体从中央室向外周室分布速率，可能是由于艾司洛尔的缩血管效应（β2-肾上腺素受体拮抗作用）减弱液体通过血管内皮细胞的滤过作用，此作用可以抵消艾司洛尔利尿效应导致低血容量状态。研究结束时，E组晶体液滞留在中央室v1减少，但180min时，两组的v2几乎相等。为了探索艾司洛尔引起利尿作用是否通过压力性利尿机制，本研究分析患者不同血压时的尿液排泄量以及手术期间或非手术期尿量。结果发现尿液排泄最快速度出现在试验早期，即非手术期间，也是血浆稀释最明显期间；而手术期间，尿液排泄速度减慢，此时MAP相比较处于高水平。C组患者手术期间与非手术期间的尿液生成率相近，E组患者无论在手术期间还是在非手术期间，其尿量一直保持增长趋势，且非手术期间的累积尿量与尿液生成率均高于手术期间。

本研究只纳入ASA I级的中青年患者，而围术期中艾司洛尔常常用于心血管疾病患者或者脓毒性休克患者控制心率，维持血流动力学稳定并且可能具有心肌保护作用，艾司洛尔对上述患者乳酸林格液体在体内的分布和排泄影响目前仍不明确。本研究采用的容量动力学模型优势在于可以通过模型预测所有参数[5，11]。Drobin模型[19]拟合与本研究的数据高度吻合，对所有曲线分析计算，其预测值很不合理。而本研究采用的模型缺陷在于必须提供实测尿量，如果在模型计算之前设定外周室靶容量V2会削弱模型的稳定性，因此未设定V2基础值，只计算中央室靶容量V1和3个速率常数。

综上所述，妇科腹腔镜手术期间由于手术麻醉应激，输入晶体液经尿排泄降低，小剂量艾司洛尔加速尿液排泄，但未能完全抵消手术应激抑制晶体液经肾排泄的影响。尽管如此，本研究提示小剂量艾司洛尔可以对抗手术麻醉应激所引起的少尿，如何合理使用艾司洛尔的利尿作用还需要进一步研究，另外对于心血管疾病以及脓毒性休克患者使用艾司洛尔是否具有利尿作用也需要进一步研究。本研究结果可为临床麻醉医生提供一个新的思路，对于术中出现室上性心动过速伴有少尿的患者，尝试给予小剂量的艾司洛尔，在稳定心率的同时还具有利尿作用。

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Effect of Esmolol on the distribution and clearance of lactated Ringer's solution during general anesthesia

QIAN Youjuan,LI Yuhong,DING Qiannan,et al.Department of Anesthesiology,Shaoxing People's Hospital,Shaoxing 312000,China

【 Abstract】 Objective To evaluate the effects of low dose esmolol on the distribution and clearance of lactated Ringer's solution in patients during gynecologic surgery under general anesthesia. Methods Forty patients with ASA (American Society of Anesthesiologist)physical status I scheduled for laparoscopic gynecologic surgery were randomized into control group (group C,n=20)and esmolol group(group E,n=20).All patients received 20ml/kg of lactated Ringer's solution within 30min.The patients in Group E were given a continuous infusion of esmolol at rate of 50μg/kg/min for 3 h, while the patients in Group C received normal saline with the same speed.The kinetics of Ringer's solution was calculated by plasma dilution(based on hemoglobin)and urinary excretion. Results The kinetics of Ringer's solution was described by two-kinetic model.Compared with Group C,the elimination rate constant(k10)in Group E increased significantly(P=0.020), and the transfer rate constant from peripheral space to central space(k21,P=0.021)decreased significantly.The transfer rate constant from central space to peripheral space(k12)and the central volume(V1)(P=0.312,0.235)were comparable between two groups.Average 8.8%and 20.4%of the infused volume were excreted within 3 h in groups C and E,respectively(P=0. 007). Conclusion Low dose esmolol can slow down the distribution of fluid from the plasma to the interstitial fluid space and promote urine excretion,thereby partially reversing the antidiuretic effect of anesthesia and surgery.

EsmololLactated Ringer's solution Volume kinetics Laparoscopic surgery

2016-01-22）

（本文编辑：严玮雯）

浙江省医药卫生一般项目（2014KYB277）；绍兴市科技局（2013C10008）

312000 绍兴市人民医院麻醉科（钱幼娟、李玉红），医学研究中心（李玉红、丁倩男、茹国美）

李玉红，E-mail：yuh_li@qq.com