肌少症的现况调查及发病机制研究进展

陈玲燕 (综述) 高 鑫(审校)

(1复旦大学附属中山医院老年科, 2内分泌科 上海 200032)



肌少症的现况调查及发病机制研究进展

陈玲燕1(综述) 高 鑫2△(审校)

(1复旦大学附属中山医院老年科,2内分泌科 上海 200032)

肌少症是以骨骼肌质量减少及其功能减退为主要特点的复杂综合征。目前国际上关于肌少症的诊断标准各异,根据不同诊断标准统计肌少症的患病率存在较大差异。肌少症是与增龄密切相关的多种因素综合作用的结果。目前对肌少症的研究还处于初期探索阶段,其发病原因仍不十分清楚,本文就目前肌少症的现况调查及发病机制作一综述。

肌少症; 患病率; 发病机制

肌少症(sarcopenia)源于希腊语,最早由美国塔夫茨大学教授Irwin Rosenberg于1989年提出,认为是随着年龄增长的骨骼肌质量的减少及其功能减退。2011 年欧洲老年肌少症工作组(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP)将肌少症定义为:一种渐进性和全面的骨骼肌丢失及力量减退的综合征,并可能导致机体残疾、生活质量下降甚至死亡的不良后果。人类的骨骼肌质量在20～90岁之间大约减少了50%,肌肉力量大约在30岁左右达到峰值,50岁以后每十年下降15%,70岁以后大约每十年下降30%[1-2]。肌少症不但降低了老年人的活动能力和生活质量,增加了跌倒及骨折的风险,也给社会带来了重大负担。随着人口老龄化加剧,对于肌少症的关注逐渐增加,本文就肌少症的发病情况及发病机制进行综述。

肌少症的诊断标准及患病率调查 目前关于肌少症的诊断标准存在较多争议,国际上使用较多的为EWGSOP标准、国际肌少症工作组(International Working Group on Sarcopenia,IWGS)标准、美国国立卫生研究院基金会(the Foundation for the National Institutes of Health,FNIH)标准。EWGSOP标准着重于骨骼肌质量与力量或者功能,IWGS标准关注骨骼肌质量与功能,二者均采用四肢骨瘦组织量(appendicular lean mass,ALM)除以身高的平方(ALM/height2)低于健康人群2个标准差,以此诊断肌肉量减少。EWGSOP标准定义肌少症为ALM/height2下降(男性≤7.23 kg/m2,女性≤5.67 kg/m2)+步行速度<0.8 m/s和/或握力下降(男<30 kg,女<20 kg)[3]。IWGS诊断肌少症为ALM/height2下降(男≤7.23 kg/m2,女≤5.67 kg/m2)+步行速度<1 m/s[4]。FNIH标准定义肌肉质量减少采用ALM/体质指数(body mass index,BMI),诊断标准为:ALM/BMI(男<0.789,女<0.512)+步行速度<0.8 m/s和握力下降(男<26 kg,女<16 kg)[5]。不同的研究显示[4,6-14]肌少症的患病率存在较大差别,60岁以上人群患病率为3%～31%(表1)。这可能与诊断标准、研究人群、骨骼肌测量方法等的差异有关。目前关于肌少症的流行病学研究多为横断面调查,而中国香港的Yu等[15]进行的一项前瞻性研究显示,65岁及以上的社区人群肌少症的年发病率为3.1%。

肌少症发病机制 肌少症随着年龄的增长发病率逐渐增加,其与增龄之间的关系已被证实。Martinez等[7]对110例住院患者进行横断面调查显示,经校正后肌少症与年龄之间的OR值为1.14 (95% CI:1.06～1.23)。Yu等[15]香港学者对4 000例社区人群进行前瞻性队列研究显示年龄是肌少症的危险因素,二者之间OR值为1.11 (95% CI:1.07～1.14)。人类的骨骼肌纤维分为Ⅰ型和Ⅱ型,其中Ⅰ型为慢纤维,Ⅱ型为快纤维,Ⅱ型可分为ⅡA与ⅡB两种亚型。在人类的衰老过程中,骨骼肌纤维数量下降,Lexell 等[16]对43例15～83岁的健康标本进行尸体解剖,并从骨骼肌面积、大小、数量以及Ⅰ型肌纤维和Ⅱ型肌纤维所占的比例和分布情况进行分析,发现骨骼肌质量的下降始于25 岁左右,随后下降速度逐渐加快。Leger等[17]研究显示,肌少症主要与Ⅱ型肌纤维的减少密切相关。增龄除了引起骨骼肌纤维数量的减少之外,激素水平变化、营养摄入减少、蛋白质合成与分解失衡、神经-肌肉功能衰退及运动单位重组、线粒体、染色体损伤、炎性因子与自由基氧化损伤及卫星细胞的修复受损、细胞凋亡、热量和蛋白质摄入改变等均与肌少症有关,这些均是衰老相关的多因素综合作用的结果(图1)。探明肌少症发生与发展的机制有助于其临床干预,随着探讨病因的研究不断深入,目前尚无明确的首要致病因素,但对于以下几个观点较为认可。

神经肌肉调节失衡 运动神经元的退化被认为是骨骼肌质量和骨骼肌力量下降的主要原因之一[18],从25～70 岁,骨骼肌神经减少了25%～50%,尤其在60 岁后,神经减少速度加快。运动单位在衰老过程中不断地重复去神经支配、轴索生长及神经支配恢复,而在这个循环过程中,某些失去运动神经元支配的肌纤维在没有重新获得运动神经元支配时便发生去神经支配性萎缩,严重影响运动单位的数量和功能,可能最终导致骨骼肌减少症。

营养与运动 蛋白质约占肌肉重量的20%,随着年龄增长,蛋白质的摄入量相对不足,造成体内蛋白质合成减少、体重下降;老年人蛋白质合成速度下降,线粒体蛋白和骨骼肌重链蛋白合成速率的降低也导致了骨骼肌蛋白合成的不断下降,此外临床许多慢性疾病及恶性肿瘤的发展过程均会不同程度消耗体内的蛋白质,这些情况均会导致机体蛋白质合成及分解代谢平衡失调,进而导致肌少症的发生。Bauer等[19]美国学者建议老年人蛋白质的摄入量应该高于年轻人以防治肌少症,达到1.2 g·kg-1·d-1,每餐约20～30 g,若存在慢性疾病者,则需适当提高蛋白质的摄入量,约1.2～1.5 g·kg-1·d-1。近年来,关于各种氨基酸的研究显示支链氨基酸(branched chain amino acids,BCCAs)对骨骼肌的重要性。补充BCCAs能增加骨骼肌磷酸化,激活p70s6激酶和4E-BP1,从而促进RNA翻译与蛋白质合成[20]。此外补充BCCAs有助于提高睾酮水平,降低皮质醇,进而促进合成代谢[21]。多项研究已证明肌少症会导致骨骼肌力量下降与机体活动功能缺陷,严重影响老年人的生活质量,提示增加运动训练具有保护作用。一项关于121个随机对照研究(RCT)的系统综述显示,每周2～3次中等强度以上的阻力训练能增加老年人的日常活动能力,如行走、爬梯、从椅子上坐立等[22]。Kim等[23]进行的一项的RCT试验结果表明,补充氨基酸联合运动训练不仅有助于提高肌肉力量(OR 4.89,95%CI:1.89～11.27),同时能使大腿肌肉量增加(P=0.007),改善肌肉功能例如步行速度(P=0.007)。

激素水平 机体内多种激素可参与蛋白质合成与分解代谢,其中能促进蛋白质合成的激素有睾酮(testosterone,T)、生长激素(growth hormone,GH)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1) 及维生素D 等。随着年龄的增长,性腺功能逐渐减退,男性30岁以后T浓度大约每年下降1%,T水平的下降可以导致骨骼肌蛋白的合成减少,可能与肌少症相关。一项关于前列腺癌内分泌治疗的研究显示,经过6个月的观察,治疗组与对照组相比四肢肌肉量、瘦组织量减少,但体脂增加[24]。但是对于补充雄激素是否有助于改善肌肉功能的看法不一,并且由于雄激素替代治疗可能引起心血管、皮肤等方面的不良作用,因此需要进一步的研究。GH通过IGF-1能促进蛋白质合成和脂肪分解,随着年龄增长,其分泌逐渐减少。一项关于GH治疗的系统综述显示GH能显著减少肥肉量[-2.08 kg,95% CI:(-1.35)～(-2.80)],增加瘦肉量 (+2.13 kg,95% CI:1.32～2.94)[25],但由于GH可能导致组织水肿、关节痛、腕管综合征、血糖升高等不良反应,限制其临床应用。许多研究显示维生素D可能与肌少症相关,Kim等[11]研究显示25 (OH) D与SMI呈正相关。补充活性维生素D除了可以增加骨量外,还有改善肌力和减少跌倒,进而防止骨折的作用,但是目前对于使用活性维生素D是否可以增加肌量尚无定论,需要进一步的研究。

表1 各横断面研究中肌少症患病率对比

ASM:Appendicular skeletal muscle mass;SMI:ASM/height2(kg/m2);DEXA:Dual-energy X-ray absorptiometry;BIA:Bio-resistance body composition analyzer;KSOS:Korean Sarcopenic Obesity Study;KNHANES:Korea National Health and Nutrition Examination Survey.SMI%=total skeletal muscle mass (kg)/weight (kg)×100.

炎性因子与胰岛素抵抗 增龄往往伴随慢性炎症状态,如肥胖、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、糖尿病等。全身性炎性反应是肌少症的重要因素之一,主要是由于机体中炎性因子增多所致,如肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factor α,TNF-α)、IL-1、IL-6、C 反应蛋白等。针对炎性因子对肌少症发生发展的影响已经有大量研究,Frost等[26]研究结果显示TNF-α水平升高,通过Akt/mTOR途径使肌肉分解代谢增加,从而引起肌肉量减少,Patel等[27]进行的HSS研究(Hertfordshire Sarcopenia Study)显示IL-6、TNF-α与握力成负相关。骨骼肌作为人体最大的胰岛素靶器官,胰岛素抵抗通过mTOR信号传导异常、E3酶表达增加等途径,最终引起骨骼肌蛋白的降解增加[28]。Sayer等[29]报告握力的下降与胰岛素抵抗指数HOMR-IR相关。韩国学者Kim等[10]对493例健康人群进行的研究显示HOMR-IR与SMI呈负相关(男:r=-0.31,女:r=-0.29)。炎性因子与胰岛素抵抗导致骨骼肌蛋白合成减少、分解增加,还可能与线粒体功能紊乱[包括线粒体数量减少及活性下降、过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α (peroxisome proliferator-activatedreceptor gamma coactivator 1 α,PGC-1α)异常]、ATP生成减少、氧化应激、自由基引起的氧化损伤等有关[29]。在老年糖尿病患者中胰岛素抵抗及慢性炎性状态十分常见,近些年研究发现糖尿病患者发生肌少症的风险增高。美国的一项研究显示高糖化血红蛋白(hemoglobinA1C,HbA1C)水平与肌肉量减少、肌肉力量下降有关[30]。中国天津一项针对1 069名市郊居民的调查研究显示糖尿病增加肌少症的发病风险,男、女性OR分别为5.04 (95% CI:1.70～14.89)和2.36 (95% CI:1.06～5.25)[31]。但是目前尚缺乏控制血糖改善肌肉含量与肌肉力量的证据,需要进一步深入此方面的研究。

遗传因素 骨骼肌质量与力量是肌少症研究中最常见的两种表型,二者在个体间差异较大,其中遗传因素是引起差异的重要因素,可能是由于不同个体间的生长激素及其受体、转运蛋白、肌肉生长抑制素及某些细胞因子的表达水平不同造成的蛋白更新差异所致。分子遗传学研究显示,遗传因素在骨骼肌质量表型中占45%～90%,在肌力中占30%～85%[32]。目前有关肌少症表型的相关基因连锁研究结果并不一致,其中人群、种族、样本量不同等因素造成试验的可重复性低、所涉及的染色体区域范围较宽可能是其重要原因。在相关研究中,只有血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、α-辅肌动蛋白3 (alpha actinin 3,ACTN3)、肌肉生长抑制素(myostatin,MSTN)、睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF) 和维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)等基因显示可能与肌肉质量与力量相关,其中MSTN基因在连锁分析与基因表达研究中的结果较一致[32]。目前关于肌少症遗传方面的研究还存在很多未知数,需要进一步更深入细致的研究。

结语 肌少症与增龄密切相关,除了常见于正常的老年人,还可见于营养不良、慢性消耗性疾病、恶性肿瘤及多种炎症性疾病等情况。肌少症的发生会增加跌倒率、致残率、住院率甚至死亡率,并影响多种疾病的发生发展及预后,但目前对肌少症的研究尚处于探索阶段,其发病机制还不十分清楚,且缺乏大样本数据以了解肌少症的流行病学特点,基于营养、运动等的干预研究多数在社区老年人中进行,且大多数研究样本量较小,缺乏实验室及大规模的临床试验验证肌少症的有效治疗策略,需要进一步扩大样本量进行多中心、多地区的前瞻性研究。目前我国医护人员对肌少症的认识不足,因此需要加强医护人员对肌少症诊断意识,全民普及肌少症相关知识,从而提高肌少症早期筛查率并制定有效的干预措施,如预防跌倒、提高生存质量,同时可减少与之相关的慢性疾病的发生和发展,减少医疗资源的消耗,减轻社会负担。

[1] No authors listed.American College of Sports Medicine Position Stand:exercise and physical activity for older adults[J].MedSciSportsExerc,1998,30(6):992-1008.

[2] BUFORD TW,ANTON SD,JUDGE AR,etal.Models of accelerated sarcopenia:critical pieces for solving the puzzle of age-related muscle atrophy[J].AgeingResRev,2010,9(4):369-383.

[3] CRUZ-JENTOFT AJ,BAEYENS JP,BAUER JM,etal. Sarcopenia:European consensus on definition and diagnosis:report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People[J].AgeAgeing,2010,39(4):412-423.

[4] REIJNIERSE EM,TRAPPENBURG MC,LETER MJ,etal.The Impact of different diagnostic criteria on the prevalence of sarcopenia in healthy elderly participants and geriatric outpatients[J].Gerontology,2015,61(6):491-496.

[5] MCLEAN RR,SHARDELL MD,ALLEY DE,etal.Criteria for clinically relevant weakness and low lean mass and their longitudinal association with incident mobility impairment and mortality:The Foundation for the National Institutes of Health (FNIH) Sarcopenia Project[J].JGerontolABiolSciMedSci,2014,69(5):576-583.

[6] SPIRA1 D,NORMA NK,NIKOLO VJ,etal. Prevalence and definition of sarcopenia in community dwelling older people[J].ZGerontolGeriat,2016,49(2):94-99.

[7] MARTINEZ BP,BATISTA AK,GOMES IB,etal.Frequency of sarcopenia and associated factors among hospitalized elderly patients[J].BMCMusculoskeletalDisorders,2015,16:108-114.

[9] DAM TT,PETERS KW,FRAGALA M,etal.An evidence-based comparison of operational criteria for the presence of sarcopenia[J].JGerontolABiolSciMedSci,2014,69(5):584-590.

[10] KIM TN,PARK MS,LIM KI,etal.Relationships between sarcopenic obesity and insulin resistance,inflammation,and vitamin D status:the Korean Sarcopenic Obesity Study[J].ClinEndocrinol(Oxf),2013,78(4),525-532.

[11] BATSIS JA,MACKENZIE TA,BARRE LK,etal.Sarcopenia,sarcopenic obesity and mortality in older adults:results from the National Health and Nutrition Examination Survey Ⅲ[J].EurJClinNutr,2014,68(9):1001-1007.

[12] KIM JE,LEE YH,HUH JH,etal.Early-stage chronic kidney disease,insulin resistance,and osteoporosis as risk factors of sarcopenia in aged population:The Fourth Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES Ⅳ,2008-2009[J].OsteoporosInt,2014,25(9):2189-2198.

[13] CHENG Q,ZHU X,ZHANG X,etal.A cross-sectional study of loss of muscle mass correspondingto sarcopenia in healthy Chinese men and women:reference values,prevalence,and association with bone mass[J].JBoneMinerMetab,2014,32(1):78-88.

[14] ISHII S,TANAKA T,AKISHITA M,etal. Metabolic syndrome,sarcopenia and role of sex and age:Cross-sectional analysis of kashiwa cohort study[J].PLoSOne,2014,9(11):1-8.

[15] YU R,WONG M,LEUNG J,etal.Incidence,reversibility,risk factors and the protective effect of high body mass index against sarcopenia in community-dwelling older Chinese adults[J].GeriatrGerontolInt,2014,14(S1):15-28.

[16] LEXELL J,TAYLOR CC,SJOSTROM M.What is the cause of aging atrophy? Total number,size and proportion of different fiber types studied in whole vastus lateralis muscle from 15- to 83-year-old men[J].JNeurolSci,1988,84(2-3) :275-294 .

[17] LEGER B,DERAVE W,DE BOCK K,etal.Human sarcopenia reveals an increase in SOCS-3 and myostatin and a reduced efficiency of Akt phosphorylation[J].RejuvenationRes,2008,11(1):163-175B.

[18] DREY M,KRIEGER B,SIEBER CC,etal.Motoneuron loss is associated with sarcopenia[J].JAmMedDirAssoc,2014,15(6):435-439.

[19] BAUER J,BIOLO G,CEDERHOLM T,etal.Evidence-based recommendations for optimal dietary protein intake in older people:a position paper from the PROT-AGE Study Group[J].JAmMedDirAssoc,2013,14,(8):542-559.

[20] KIMBALL SR,JEFFERSON LS.Molecular mechanisms through which amino acids mediate signaling through the mammalian target of rapamycin[J].CurrOpinClinNutrMetabCare,2004,7(1):39-44.

[21] SHARP CP,PEARSON DR.Amino acid supplements and recovery from high-intensity resistance training[J].JStrengthCondRes,2010,24( 4):1125-1130.

[22] LIU CJ,LATHAM NK.Progressive resistance strength training for improving physical function in older adults 2009[J].AustralasJAgeing,2010,29(2):98.

[23] KIM HK,SUZUKI T,SAITO K,etal.Effects of exercise and amino acid supplementation on body composition and physical function in community-dwelling elderly japanese sarcopenic women:a randomized controlled trial[J].JAmGeriatrSoc,2012,60(1):16-23.

[24] BOXER RS,KENNY AM,DOWSETT R,etal. The effect of 6 months of androgen deprivationtherapy on muscle and fat mass in older men with localized prostate cancer[J].AgingMale,2005,8(3-4):207-212.

[25] LIU H,BRAVATA DM,OLKIN I,etal.Systematic review:the safety and efficacy of growth hormone in the healthy elderly[J].AnnInternMed.2007,146(2):104-115.

[26] FROST RA,LANG CH.Protein kinase B/Akt:a nexus of growth factor and cytokine signalling determining muscle mass[J].JApplPhysiol,2007,103(1):378- 387.

[27] PATEL HP,AL-SHANT N,DAVIES LC,etal.Lean mass,muscle strength and gene expression in community dwelling older men:findings from the Hertfordshire Sarcopenia Study (HSS)[J].CalcifTissueInt,2014,95(4):308-316.

[28] KALYANI RR,CORRIERE M,FERRUCCI L.Age-related and disease-related muscle loss:the effect of diabetes,obesity,and other diseases[J].LancetDiabetesEndocrinol,2014 ,2(10):819-829.

[29] SAYER,AA,SYDDALL,HE,DENNISON EM,etal. Grip strength and the metabolic syndrome:findings from the Hertfordshire Cohort Study[J].QJM,2007,100(11):707-713.

[30] KALYANI RR,METTER EJ,EGAN J,etal.Hyperglycemia predictspersistently lower musclestrength with aging[J].DiabetesCare,2015,38(1):82-90.

[31] HAN P,KANG L,GUO Q,etal.Prevalence and factors associated with sarcopeniain suburb-dwelling older chinese using the asian working group for sarcopenia definition[J].JGerontologABiolSciMedSci,2016,71(4):529-535.

[32] TAN LJ,LIU SL,LEI SF,etal.Molecular genetic studies of gene identification for sarcopenia[J].HumGenet,2012,131(1):1-31.

Research of the current suitation and mechanism of sarcopenia

CHEN Ling-yan1, GAO Xin2△

(1DepartmentofGeriatrics,2DepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Sarcopenia is a complex syndrome that is characterized by the loss of muscle mass and function.Without a consensus diagnostic criteria,the global prevalences of sarcopenia varies widely according to different diagnostic criteria.Sarcopenia which is closely related to aging results from multiple factors.The present studies of sarcopenia are at early stage,and the mechanism is still not very clear.In this review,we will review the current suitation and mechanism of sarcopenia.

sarcopenia; prevalence; mechanism

R589.3

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2016.06.019

2016-03-14;编辑:王蔚)

△Corresponding author E-mail:happy20061208@126.com