曲美他嗪联合运动康复治疗老年慢性心力衰竭的疗效分析*

吴依霖,黄 伟

(1.大理大学临床医学研究生学院，云南大理 671000；2.大理大学昆明附属医院老年病科，昆明 650000)



·经验交流·

曲美他嗪联合运动康复治疗老年慢性心力衰竭的疗效分析*

吴依霖1,黄 伟2△

(1.大理大学临床医学研究生学院，云南大理 671000；2.大理大学昆明附属医院老年病科，昆明 650000)

目的 探讨曲美他嗪联合运动康复对老年慢性心力衰竭患者的心率变异性(HRV)疗效影响。方法 81例老年慢性心力衰竭患者随机分为曲美他嗪组(27例)、运动康复组(27例)和曲美他嗪联合运动康复治疗组(27例)。曲美他嗪组予口服曲美他嗪20mg，3次/天，运动康复组根据个体心肺运动试验结果制订运动处方治疗，联合治疗组采用两者联合治疗。分析3组患者治疗前及治疗3、6个月的HRV、左室射血分数(LVEF)和6min步行距离(6MWD)。结果 联合治疗组与运动康复组比较：HRV时域指标即24h内全部窦性心博QRS波间距离(RR)间期的标准差(SDNN)、24h内连续5min一段的正常RR间期平均值的标准差(SDANN)增加[组间差异分别为(30.42±8.45)ms、(31.70±6.74)ms，P<0.05]；LVEF及6MWD指标增加(P<0.05)。联合治疗组与曲美他嗪组比较：SDANN增加[组间差异为(37.98±6.74)ms，P<0.05]；LVEF及6MWD指标增加(P<0.05)。结论 联合治疗可使老年慢性心力衰竭患者获得更多裨益。

慢性心力衰竭；曲美他嗪；运动康复；心率变异性；老年人

慢性心力衰竭(chronicheartfailure，CHF)是各种心脏血管疾病终末阶段的危重临床综合征，严重影响老年心血管患者的生存预后。心脏康复是改善心脏疾病预后的综合二级预防方案，运动康复是主要的内容[1]。运动康复已证实具有提高患者的运动耐力、改善内皮功能、降低交感神经张力等效能；但是否具有提高心排出量、改善左室重构的效果尚无定论[2-3]。另一方面，近年多篇荟萃分析亦说明在CHF患者上应用曲美他嗪可以改善患者心功能[4-6]。本文以曲美他嗪药物治疗、运动康复及两者联合治疗为干预措施，目的在于观察三者对老年CHF患者心率变异性、心功能的临床影响并初步探讨可能的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取云南省第三人民医院老年病科2013年10月至2014年10月收治的稳定老年CHF患者81例(男39例，女42例)，平均年龄75岁。入选病例均符合2014中华医学会分会CHF诊断标准。根据相关的CHF运动康复指南，患者同时满足：不患有严重的肝、肾疾病或影响运动的肌肉关节疾病；纽约心脏病协会(NYHA)心功能在Ⅱ～Ⅲ；左室射血分数(LVEF)在30%～45%；排除CHF患者运动康复的禁忌证(包括新发房颤、有外科适应证的返流性心脏瓣膜病等)。患者随机分成曲美他嗪组27例、运动康复组27例和联合治疗组27例。研究对象取得受试对象的知情同意。3组性别、年龄、动态心电图指标、纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级、LVEF、6min步行距离(6MWD)等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1 。

表1 3组的一般资料比较

续表1 3组的一般资料比较

ACEI：血管紧张素抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。

1.2 方法 3组老年CHF患者均按2014中华医学会分会CHF诊断治疗指南予标准化治疗：控制血压达标、药物抗心衰治疗[血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂、利尿剂、地高辛]。β受体阻滞剂为琥珀酸美托洛尔缓释片(选择性β1受体阻滞剂)，剂量为11.875～95.000mg/d，控制患者静息心室率在55～65次/分。曲美他嗪组在标准化治疗基础上加用口服曲美他嗪片(北京万生药业有限责任公司)，每次20mg，3次/天。运动康复组则根据相关慢性心力衰竭运动指南及个体心肺运动测试结果制订合适的运动康复处方治疗[2]。采用定期随访、医生监督下社区或家庭为主的运动锻炼，以有氧运动快步行走为主要运动方式；运动强度为60%～80%心率储备(heartratereserve，HRR)，使用运动测心率手表监测运动强度，运动前后予5～10min呼吸运动及伸展运动；运动时间为30min，频率为3～4次/周。联合治疗组予口服曲美他嗪20mg，3次/天联合运动康复治疗。

1.3 评估指标 在试验前及试验进行的第3、6个月测定受试对象的动态心电图、心脏彩超及6MWD。动态心电图采用随身携带的三导联holter记录仪，使用相关系统进行分析，受试对象在检查当天需避免过度劳累、精神紧张、饮用咖啡或者失眠等，保持正常的日常活动。剔除非窦性心律搏动(如阵发性房颤、起搏心律、室性早搏等)，符合有效记录时间达到20h以上且窦性心律须占80%以上才能纳入统计结果，本研究选择以下心率变异性(heartratevariability，HRV)观察指标：(1)RR，为两个窦性心搏QRS波间距离(单位为ms)；(2)时域指标，SDNN为24h内全部窦性RR间期的标准差(单位为ms)，SDANN为24h内连续5min一段的正常RR间期平均值的标准差(单位为ms),rMSSD为相邻RR间期之差的均方根值(单位为ms)，PNN50%为相邻RR间期差值大于50ms的心搏数占总RR间期数的百分比；(3)频域指标，LH为频段0.04～0.15Hz的频谱成分，HL为0.15～0.40Hz的频谱成分。心脏彩超则使用飞利浦CX50彩色多普勒超声诊断仪，患者采取仰卧体位并由Simpon公式计算出左室射血分数。

2 结 果

2.1 各组试验前后的数据比较

2.1.1 曲美他嗪组患者治疗后的第3、6个月 心率变异时域指标SDNN、SDANN较治疗前升高，但治疗后第6个月较治疗前比较两者差异无统计学意义(P>0.05)；心功能指标LVEF和6MWD较治疗前增加(P<0.05)，见表2。

2.1.2 运动康复组患者治疗后的第3、6个月 心率变异各指标中只有频域指标HF较治疗前比较升高(P<0.05)；LVEF较治疗前差异统计学无意义(P>0.05)；6MWD较治疗前增加(P<0.05)，见表3。

2.1.3 联合治疗组患者治疗后的第3、6个月 心率变异指标时域指标SDNN、SDANN和频域指标HF均较治疗前增加(P<0.05)；心功能指标LVEF及6MWD均较治疗前有改善(P<0.05)，见表4。

表2 曲美他嗪组患者治疗3、6个月与入院时各项指标比较

P1：治疗前与治疗第3个月比较；P2：治疗前与治疗第6个月比较。

表3 运动康复组患者治疗3、6个月与入院时各项指标比较

P1：治疗前与治疗第3个月比较；P2：治疗前与治疗第6个月比较。

表4 联合组患者治疗3、6个月与入院时各项指标比较

P1：治疗前与治疗第3个月比较；P2：治疗前与治疗第6个月比较。

表5 3组间治疗前后的各项指标多重比较

2.2 3组间心率变异性指标及心功能指标的多重比较 曲美他嗪组较运动康复组比较LVEF增加(P<0.05)。联合治疗组与运动康复组比较：心率变异性时域指标SDNN、SDANN增加[组间差异分别为(30.42±8.45)ms、(31.70±6.74)ms；95%CI分别为13.60～47.23 ms、18.29～45.11 ms，P<0.05)]；心功能LVEF及6MWD指标增加(P<0.05)。联合治疗组与曲美他嗪组比较：心率变异性指标SDANN增加[(37.98±6.74)ms，95%CI为24.57～51.39 ms，P<0.05]；心功能LVEF及6MWD指标增加(P<0.05),见表5。

3 讨 论

CHF的发病机制中，自主神经系统的紊乱也是其中重要的因素之一，包括交感神经的增高及迷走神经的下降[7-8]。HRV反映在心电记录上的窦性心律连续起搏间的时长变化，主要意义在于评估自主神经对心脏的控制变化，是临床上一项易操作无创性指标，是近年来心电图应用史上的热点之一[9]，与心血管疾病尤其是急性心肌梗死及心力衰竭后的病死率、恶性心律失常和猝死密切相关[8,10-13]，近期亦有研究表明降低的HRV与急性冠脉综合征早期的抑郁[14]、多器官功能衰竭综合征[15]的炎症播散程度相关。时域指标SDNN及SDANN在预测治疗后的失代偿心力衰竭患者存活率及死亡风险方面有很重要的作用。根据相关文献报道，CHF患者中，SDNN数值越低，相对危险度越高，每年病死率越高[12]；增高SDNN数值，病死率下降[13]。本研究发现，曲美他嗪联合以快走为运动方式的有氧运动康复治疗较单一的药物治疗或运动康复治疗均能使老年CHF患者心率变异指标SDNN、SDANN得到不同程度的改善，这对提高患者的长期存活率及降低死亡风险有一定的裨益。同时，联合治疗较单一运动或单一曲美他嗪治疗均能提高CHF患者的LVEF及6MWD，患者的心功能及活动量的增加对于患者在日常生活中的症状改善(包括呼吸困难、喘息、疲乏等)也起到一定的作用。

曲美他嗪作为CHF“代谢治疗”的一个代表药物，近年来关于曲美他嗪在CHF中的应用研究均说明曲美他嗪对CHF患者有提高LVEF、改善纽约心功能分级、降低BNP、CRP等作用[4-6,16]，但是否降低全因病死率及提高运动时间尚无共识[4-6]。Gunes等[17]则发现在以缺血为病因的心力衰竭患者中加用曲美他嗪的优化药物治疗能使患者的SDNN、SDANN指标增高，Cera等[18]则指出口服曲美他嗪能使冠状动脉缺血性患者的QTc、 Tpeak-Tend离散度减低，这提示曲美他嗪在CHF中有尚未发现的抗心律失常作用。本研究结果提示曲美他嗪治疗在增加老年CHF患者心功能及活动量同时，心率变异指标SDNN、SDANN于治疗后第3个月得到提高，但增高的趋势并未持续至治疗后第6个月。

CHF患者的运动康复是在1980年后期发展起来的，Coats等[19]首次报道，运动康复可以提高稳定的CHF患者的运动耐量并改善交感迷走神经平衡。近数十年来，大量临床研究已经证实运动康复能显著降低CHF患者的病死率及住院率和心血管事件病死率及住院率[2,20,21]。 Keteyian等[3]则对运动康复对于CHF患者的作用进行了荟萃分析并总结：运动康复提高患者的运动耐力，改善内皮功能，降低交感神经张力，提高骨骼肌力度和耐力，具有改善骨骼肌氧化酶活性等化学方面的效能。具有可能的效果有：提高心排出量，改善左室重构，改善LVEF及左室舒张末容量、降低血浆神经激素水平、改变骨骼肌组织学特点、抗炎作用。中等强度的有氧运动是除药物治疗外被证实的有效抑制交感神经的方法之一[22-24]，监督下的有氧运动、阻力运动和以家庭为主的运动计划都能使CHF患者的HRV指标得到改善，包括在控制呼吸(20次/分，代表迷走神经)、保持站立(代表交感神经)情况下的LF/HF比值[8]。同时也有研究称未见运动康复的阻力训练对自主神经功能有调节作用[22]，高强度间歇运动方式较持续有氧运动方式两者均未见HRV指标变化[25]。本文中发现，通过6个月以家庭为主的中等强度快速步行的运动康复训练方式可使老年CHF患者的HRV指标HF增加，余指标，包括时域的SDNN、SDANN、PNN 50%、rMSSD和频域指标LH无明显变化；患者的运动量指标6MWD增加，但并无伴随心功能指标LVEF的增加。

本研究证明口服曲美他嗪的优化药物方案联合中等强度的有氧运动康复治疗可改善老年CHF患者的长期预后并改善心功能，提高活动量。这对老年CHF患者在心脏康复过程中有一定的临床指导意义。从能量代谢方面而言，曲美他嗪通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶(3KAT)活性，将心肌能量利用自脂肪酸氧化供能向葡萄糖氧化转化，利用有限的氧产生更多ATP，优化心肌能量代谢；CHF患者心肌细胞中存在“能量饥饿”，参与运动康复的CHF患者各器官对能量的需求更大；是否曲美他嗪满足了更高能量需求？运动康复降低了CHF患者循环中的儿茶酚胺，增强迷走神经活动，改善依赖内皮系统的血管舒张并调节植物神经，是否加强了曲美他嗪的抗心律失常作用？联合治疗的作用机制仍需要进一步的基础研究及探讨。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.029

云南省高层次卫生技术人才培养专项经费(D-201218)。 作者简介：吴依霖(1985-)，在读硕士，主要从事老年心血管疾病的研究。△

E-mail:hw797@qq.com。

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1671-8348(2016)32-4554-05

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