慢性肾脏病患者应用瑞舒伐他汀的疗效和安全性的Meta分析

姜晓利，苟冬梅，张雨燕，赵立志

(西南医科大学附属第二医院心脑病科，四川泸州 646000)



·经验交流·

慢性肾脏病患者应用瑞舒伐他汀的疗效和安全性的Meta分析

姜晓利，苟冬梅，张雨燕，赵立志△

(西南医科大学附属第二医院心脑病科，四川泸州 646000)

目的 系统评价瑞舒伐他汀治疗慢性肾脏病的疗效和安全性。方法 计算机检索 Pubmed、Embase、Medline、Cochrane 图书馆临床对照试验资料库、万方、维普、知网数据库，纳入随机对照试验，并按 Jadad 质量评分进行文献质量评价，用 RevMan 5.3软件进行分析。结果 纳入6篇文献。试验组为瑞舒伐他汀治疗，对照组为非瑞舒伐他汀治疗。Meta 分析结果显示，两组的全因死亡率差异无统计学意义[相对风险比(RR)：0.92， 95%置信区间(CI)：0.85～1.00，P=0.050]。在非透析患者中，试验组全因死亡率较对照组显著降低(RR：0.56，95%CI：0.37～0.84，P=0.005)。瑞舒伐他汀对心肌梗死、中风影响的比较，试验组和对照组相比差异无统计学意义(心肌梗死RR：0.64，95%CI：0.32～1.31，P=0.220；中风RR：1.06， 95%CI：0.75～1.51，P=0.730)。瑞舒伐他汀能显著地改善肾功能(均数差：2.47，95%CI：0.17～4.76，P=0.040)。在严重不良反应、肌肉骨骼障碍、横纹肌溶解、新发糖尿病等方面，两组差异无统计学意义(P>0.05)。结论 瑞舒伐他汀能降低非透析患者的全因死亡率，显著改善肾小球滤过率，并具有良好的安全性。

慢性病；肾疾病；降血脂药；瑞舒伐他汀；系统评价；Meta分析

羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，即他汀类，在心血管事件的一级和二级预防中至关重要。最近的研究表明他汀类能预防慢性肾脏病患者的心血管事件[1-3]。它的肾脏保护作用机制不仅仅体现在降脂方面，同时还可抗炎、抗氧化、免疫调节、改善内皮功能、抑制血小板激活和聚集、稳定冠状动脉斑块、减轻足细胞损伤、调节干细胞功能等[3]。瑞舒伐他汀是世界范围内广泛应用的一种高效他汀，与其他他汀相比，能更好地降低致粥样斑块的脂蛋白和三酰甘油，增加高密度脂蛋白。多个大型临床试验证明瑞舒伐他汀显著减少了造影剂肾病的风险，改善了短期临床预后[4-6]。Savarese等[7]的研究表明阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在高心血管病风险人群中具有相同的肾脏保护作用，使用常规剂量时具有相似的新发尿蛋白的不良反应。慢性肾病者使用瑞舒伐他汀相对较少，因为没有充足的临床证据表明常规剂量的瑞舒伐他汀在慢性肾病患者中使用是安全的。一些研究发现他汀类能增加新发糖尿病的风险。本研究对国内外有关瑞舒伐他汀治疗慢性肾脏病的随机对照试验 (RCT) 进行了 Meta 分析， 旨在为临床工作者提供更可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献类型 前瞻性RCT。

1.1.2 研究对象 慢性肾病患者，包括肾小球滤过率估测值(eGFR)<60 mL·min-1·1.73 m-2和透析的患者，排除eGFR>60 mL·min-1·1.73 m-2和肾移植患者。

1.1.3 干预措施 试验组采用瑞舒伐他汀治疗，对照组为非瑞舒伐他汀的治疗。随访至少2个月。

1.1.4 结局指标 全因死亡率、心肌梗死、中风和eGFR。

1.2 方法

1.2.1 文献检索 计算机检索 Pubmed、Embase、Medline、Cochrane 图书馆临床对照试验资料库、万方、维普、知网数据库，检索时限为1990年1月至2014年12月 ，中文检索词包括“慢性肾病”、“瑞舒伐他汀”，英文检索词包括“kidney disease”,“renal disease”,“nephropathy”,“nephrosis”,“CKD”和“rosuvastatin”。

1.2.2 文献获取和质量评价 由2 名评价员互相独立地对文献进行纳入和排除，遇到意见不一致时通过讨论或由第3位研究者解决分歧。通过Jadad评分评价纳入研究的质量，评价内容包括：随机分配方法、 随机方案隐藏、 盲法，以及报告撤除与退出病例。

1.3 统计学处理 对入选的研究文献利用统计软件RevMan 5.3进行分析，按照数据的类型分为计量资料和计数资料，对各研究效应量作异质性检验(Q检验) ，当各研究效应量为异质时，即P<0.10,I2>50%,对计数资料采用随机效应模型，反之采用固定效应模型。对于二分类资料采用记录其合并相对风险比(RR)和95%可信区间(CI)；对计量资料采用均数差(MD)和95%CI进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入研究的一般特征和质量评价 初步检索共发现 259 篇相关文献，经过阅读标题和摘要共筛除230篇文献，包括综述、个案报导，以及重复发表、非RCT或不相关的文献。通过阅读剩余29篇全文，最后有6项临床研究符合纳入标准。文献筛选流程见图 1,纳入RCT基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

表1 各纳入研究的一般特征和质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 结局指标 5篇文献[8,10-13]提供了全因死亡的数据。固定效应模型分析显示患者全因死亡率两组差异无统计学意义(RR：0.92， 95%CI：0.85～1.00，P=0.050)，入选文献无异质性(P=0.130，I2=44%)。在对非透析患者进行亚组分析时显示非透析患者中，试验组全因死亡率较对照组显著降低(RR：0.56，95%CI：0.37～0.84，P=0.005)。两项研究[11-12]报道了瑞舒伐他汀对心肌梗死的影响，在这两项研究间存在异质性(P=0.090，I2=66%),故采用随机效应模型，结果显示两组比较差异无统计学意义(RR：0.64，95%CI：0.32～1.31，P=0.220)。瑞舒伐他汀治疗中风的评价可在两项研究[11-12]中发现。两组差异无统计学意义(RR：1.06， 95%CI：0.75～1.51，P=0.730)，无异质性(P=0.270，I2=17%)。3篇文献[8-9,13]描述了eGFR，入选者均为非透析患者。瑞舒伐他汀能改善eGFR率(MD：2.47，95%CI：0.17～4.76，P=0.040)，无异质性(P=0.360，I2=3%)。

2.2.2 不良反应 两项研究[11-12]报道了严重不良事件，试验组和对照组差异无统计学意义(RR：0.98，95%CI：0.94～1.02，P=0.240)，未发现异质性(P=0.960，I2=0%)。5个研究[8,10-13]报道肌肉骨骼障碍,差异无统计学意义(RR：0.93，95%CI：0.85～1.03，P=0.180)，无异质性(P=0.290，I2=19%)。横纹肌溶解和新发糖尿病可在2项研究[11-12]中发现。与对照组比较，瑞舒伐他汀的不良反应横纹肌溶解(RR：1.79，95%CI：0.38～8.38，P=0.460)和新发糖尿病(RR：0.96，95%CI：0.69～1.35，P=0.830)差异均无统计学意义，无异质性，见图2。

3 讨 论

慢性肾脏病是一种患病率和病死率均较高的疾病，临床上慢性肾脏病合并心血管疾病也很常见，而血脂异常是慢性肾脏病患者心血管疾病的一个独立危险因素，血脂异常本身也能加快慢性肾脏病的进展。他汀类药物是一种有效的降脂药物，通过抑制羟甲基戌二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶降低胆固醇含量，发挥血管保护作用，还可通过非降脂效应发挥治疗的多效性。他汀类基因多效性的概念已经得到了大量的细胞培养、动物实验和转化研究的证实[14]。

多项研究提示他汀类药物治疗慢性肾脏病可以取得心、肾、脑等多器官获益。Barylski等[15]的Meta分析纳入11个RCT(21 295例患者)，结果显示非透析患者全因死亡率、心血管事件、中风显著减少(P<0.05),透析患者中全因死亡率及中风发生率降低不明显(P>0.05)，心血管事件发生率降低显著 (P<0.05)。Palmer等[16]、Nikolic等[17]的Meta分析也支持他汀类药物改善慢性肾脏病患者的病死率和延缓eGFR下降。但上述Meta分析干预选用的他汀不统一，并非所有他汀效益及安全性都一样。瑞舒伐他汀是目前证实降脂效果最强的他汀类药物，Han等[5]的研究观察了2 998例慢性肾脏病患者经血管造影，结果显示瑞舒伐他汀组的造影剂肾病较对照组明显降低。但瑞舒伐他汀使用时间较其他他汀短，安全性一直是心血管医师所关心的问题。本文对慢性肾脏病患者使用瑞舒伐他汀进行Meta分析，结果提示瑞舒伐他汀治疗非透析患者可显著降低全因死亡率(P=0.005)，GPR改善明显，对心肌梗死及中风的影响两组差异无统计学意义。本研究发现,瑞舒伐他汀具有良好的安全性,无明显的与药物相关的不良反应,如肌肉骨骼障碍,横纹肌溶解、新发糖尿病。 JUPITE[12]试验和3个Meta分析[18-20]表明瑞舒伐他汀会增加新发糖尿病的发病率。然而，AURORA研究并未表明有新发糖尿病的风险[11]。JUPITE试验二次分析时，在eGFR<60 mL·min-1·73 m-2组也发现了与AURORA研究类似的结果。本研究发现慢性肾脏病患者使用瑞舒伐他汀后增加新发糖尿病的风险。与其他他汀类药物相比,瑞舒伐他汀有良好的药物相互作用，可能是因为不依赖于细胞色素P450 3A4进行代谢[21]。

本研究的局限性：个体患者数据和原始数据无法获得,这可能会让一些通过统计方法算得的数据不精确。异质性存在的原因可能是因为慢性肾脏病的严重性和随访持续时间的不同，因此需要高质量、更具体的研究进一步证实此结果。本研究纳入的试验数较少，对慢性肾脏病患者未进行分期后的亚组分析。

综上所述,瑞舒伐他汀在慢性肾脏病治疗中降低全因死亡率，改善eGFR，具有较好的疗效，在心肌梗死、中风的防治方面改善不明显。瑞舒伐他汀不良反应少，是一种安全有效的治疗方法。

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姜晓利(1989-)，在读硕士，主要从事心力衰竭方面研究。△

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.23.036

R542.2+2；S941.42+7

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1671-8348(2016)23-3270-03

2016-04-01

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