艾地苯醌与多奈哌齐治疗轻中度阿尔茨海默病效果比较

贾阳娟，韩 凝，王美蓉，贾艳丽，吕佩源，王建华，*

(1.河北医科大学研究生学院，河北 石家庄 050017；2.河北省人民医院神经内科，河北 石家庄 050051)



·论 著·

艾地苯醌与多奈哌齐治疗轻中度阿尔茨海默病效果比较

贾阳娟1，韩 凝1，王美蓉1，贾艳丽2，吕佩源2，王建华1，2*

(1.河北医科大学研究生学院，河北 石家庄 050017；2.河北省人民医院神经内科，河北 石家庄 050051)

目的比较艾地苯醌与盐酸多奈哌齐治疗轻中度阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的临床效果。方法将60例轻中度AD患者随机分为2组：艾地苯醌组30例，给予艾地苯醌30 mg, 3次/d,共 8周；盐酸多奈哌齐组30例，给予盐酸多奈哌齐5 mg, 1次/d, 共8周。应用简易精神状态检查(Minimum Mental State Examination，MMSE)量表、日常生活能力(Activity of Daily Living,ADL)量表及ADAS-Cog量表评定疗效。结果治疗前2组MMSE、ADL和ADAS-Cog量表评分差异均无统计学意义。治疗后2组MMSE量表评分均较治疗前明显升高(P<0.05)，而ADL和ADAS-Cog量表评分均较治疗前明显下降(P<0.05)；治疗后2组MMSE、ADL和ADAS-Cog量表评分差异均无统计学意义(P>0.05)。结论艾地苯醌作为治疗轻中度AD的药物，可以改善患者的认知障碍和日常生活能力，疗效与盐酸多奈哌齐相当，且具有良好的安全性和耐受性。

阿尔茨海默病；药物疗法；治疗结果

随着我国人口的老龄化，阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)发病率逐年升高。由于AD严重影响患者的认知功能、社会活动能力、个人生活自理能力和情感人格，给患者及家庭带来沉重的精神和经济负担，也给社会造成巨大的影响。多项研究显示，胆碱能功能缺陷与AD的认知功能减退和疾病严重程度相关[1-2]，同时还发现AD与脑血管病危险因素之间有密切的关系，脑血流下降及脑能量代谢障碍是导致AD的重要原因[3]。胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐治疗AD的疗效已经得到证实[4]，而作为脑代谢及精神症状改善剂的艾地苯醌应用于AD的治疗效果尚不明确。本研究比较艾地苯醌和多奈哌齐应用于轻中度AD的有效性和安全性，以期为AD的治疗提供一种新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1月—2014年12月河北省人民医院收治的以记忆障碍为主诉的患者60例，根据随机数字表将患者分成2组：艾地苯醌30例，男性19例，女性11例，年龄57～84，平均(70.5±8.2)岁，其中轻度[临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating,CDR)=1)]17例，中度(CDR=2)13例；多奈哌齐组30例，男性18例，女性12例，年龄56～86岁，平均(72.3±6.7)岁，其中轻度(CDR=1)18例，中度(CDR=2)12例。2组受教育年限、治疗前简易精神状态检查(Minimum Mental State Examination，MMSE)量表、日常生活能力(Activity of Daily Living,ADL)量表、ADAS-Cog量表评分、痴呆病程及病情轻重差异均无统计学意义(P>0.05)。入组前2周内所有患者均未服用任何治疗痴呆药物。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：符合《精神障碍诊断与统计手册》第4版、美国国立神经病和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病学会制定的痴呆及AD诊断标准中“可能或很可能AD”的标准；应用MMSE、ADL筛查认知缺陷和对日常生活能力影响，证实存在痴呆；Hachinski缺血指数分<4分；汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)评分<17分；年龄50～80岁；头颅CT或MRI扫描支持AD诊断；患者和家属自愿参加本试验，病情允许完成测试，并签署知情同意书。排除标准：头颅CT或MRI证实的正常颅压脑积水、颅内占位性病变及脑小血管病等；严重肝肾疾病、急性谵妄状态、癫痫病史及不能进行认知功能评估者。入选痴呆患者均检查血、尿常规，肝肾功能及电解质等，同时进行血清维生素B12、叶酸以及甲状腺功能测定，排除其他疾患所致的继发性痴呆。应用CDR评估痴呆严重程度，排除CDR=0、0.5及3的患者。

1.3 方法 艾地苯醌组服用艾地苯醌(商品名为雅伴，由日本武田工业株式会社生产，天津市力生制药厂分装)30 mg,3次/d,共8周。多奈哌齐组服用多奈哌齐[商品名为安理申，由卫材(中国)药业有限公司生产]5 mg,1次/d,共8周。其间不合并应用其他胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、扩血管药、益智中药等。可以应用治疗合并症的心血管药物、降糖药和抗血小板药物等。治疗8周末进行访视，应用MMSE、ADL及ADAS-Cog量表评估疗效，同时结合患者不良反应记录、心电图、血液检查结果评估安全性和耐受性。所有认知功能评估和临床诊断均由经过正规培训的主治医师以上专业人员在不知研究分组情况下盲法进行。

1.4 疗效评定 疗效指标包括MMSE、ADL及ADAS-Cog量表评分。MMSE量表用于判定患者的认知功能，检查项目包括定向力、瞬时记忆、计算力和注意力、短时记忆和语言等，共30个小项，评分范围为0～30分，分数越高认知功能越好。ADL量表用于判定患者日常生活能力，包括基本日常生活能力和工具性日常生活能力，共20项，评分范围为20～80分，分数越高说明日常生活能力越差。ADAS-Cog量表评定主要用于评估认知功能的变化，评分范围为0～75分，分数越高说明认知功能越差。安全性指标包括不良事件、生命体征、心电图、血尿常规、肝肾功能、电解质及血糖等。

2 结 果

2.1 2组治疗前后MMSE、ADL、ADAS-Cog量表评分比较 治疗前2组MMSE、ADL和ADAS-Cog量表评分差异无统计学意义。治疗后2组MMSE量表评分均较治疗前明显升高(P<0.05)，而ADL和ADAS-Cog量表评分均较治疗前明显下降(P<0.05)；治疗后2组MMSE、ADL和ADAS-Cog量表评分差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 治疗转归及不良反应 轻度痴呆患者见效明显，治疗4周时起效，表现近记忆力、语言不同程度的恢复；中度痴呆认知改善较缓慢，表现为语言功能有不同程度的恢复，非认知功能如情绪、激越、进食及睡眠均有改善。艾地苯醌及多奈哌齐组均出现消化道不良反应各1例，表现为恶心、腹泻，未停药；多奈哌齐组出现嗜睡2例；2组均未出现明显头晕、头痛症状。2组在治疗期间，其临床与实验室检测指标未见异常，心率、血压、血糖、尿素、肌酐、尿酸、转氨酶、血常规、尿常规在治疗前后均无明显变化。

表1 2组治疗前后MMSE、ADL、ADAS-Cog量表评分比较 ，分)

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

3 讨 论

AD是最常见的年龄相关神经系统退行性疾病，主要表现为进行性记忆力和认知功能减退以及行为和人格的改变[2,5]。目前认为胆碱酯酶抑制剂能通过抑制脑内乙酰胆碱酯酶，提高突触间隙的乙酰胆碱水平改善AD的学习记忆等认知功能。AD患者认知功能障碍与中枢神经系统胆碱能神经递质系统障碍有关，AD海马、基底核、颞叶和顶叶皮质的乙酰胆碱浓度下降或其受体减少，从而能造成学习记忆、语言、定向及分析判断等认知功能障碍。乙酰胆碱能够被乙酰胆碱酯酶快速降解，因此抑制乙酰胆碱酯酶活性能够提高突触间隙的乙酰胆碱浓度。盐酸多奈哌齐是第二代一线胆碱酯酶抑制剂，特点是具有选择性、非竞争型、可逆性，也具有剂量小、毒性低和每日仅服用1次等优点，是目前治疗轻中度AD的主要药物。作为胆碱酯酶抑制剂，多奈哌齐可改善AD患者大脑胆碱能状态，用于改善症状已被越来越多地应用，其治疗AD的疗效已经被多个试验证实[6-8]。艾地苯醌是辅酶Q10的一种合成类似物，作为一种强效抗氧化剂其能在低氧状况下发挥作用，通过抑制脂质过氧化保护细胞膜和线粒体免受氧化损伤，从而对抗脑缺血和中枢神经系统损伤[9-10]。该药为白色糖衣片，每片含艾地苯醌30 mg，化学名为6-(10-羟癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4苯醌，分子式为C19H30O5[11]。艾地苯醌通过激活电子传递系统促进三磷酸腺苷的产生，保护线粒体功能，从而能改善大脑缺血缺氧时的能量代谢障碍。同时，其也具有抗氧化、抑制血小板聚集、改善神经递质功能及保护缺氧脑组织的作用。本研究比较了艾地苯醌和多奈哌齐应用于轻中度AD的有效性和安全性，结果显示60例患者完成了为期8周的治疗观察，单独应用盐酸多奈哌齐或艾地苯醌都能不同程度的增加轻中度AD患者的MMSE量表评分，减少ADL和ADAS-Cog量表评分。表明2种药物均能改善患者的认知功能，促进日常生活能力的改善，与国内外报道一致[4,12]。通过2组治疗后MMSE、ADL及ADAS-Cog量表评分比较发现，盐酸多奈哌齐与艾地苯醌治疗效果差异无统计学意义。

近年来越来越多的研究发现，在AD的发病机制中血管因素可能起着重要作用。研究显示，60%～90%的AD患者脑组织中存在不同程度的各种脑血管病理改变[13-14]；脑血流下降、皮质灌注降低、脑能量代谢障碍与认知功能减退密切相关[15-16]。随着年龄的增长动脉粥样硬化加重，进而引起的低灌注可能是导致AD病理变化和临床表现的主要原因之一。其可能机制是动脉硬化引起大血管内膜增厚、血管狭窄，导致慢性脑组织低灌注，甚至造成血脑屏障破坏使血管壁上清除淀粉样蛋白的受体减少，破坏脑内可溶性Aβ的平衡，大量Aβ沉积于小动脉壁造成脑淀粉样血管病，加重管腔狭窄及供血障碍。艾地苯醌为脑代谢及精神症状改善剂，对脑梗死后遗症、血管性痴呆及AD等神经变性疾病都有一定疗效，早期干预疗效会更好[17]。很多动物实验及药物动力学资料研究显示，艾地苯醌具有改善实验性脑缺血的能量代谢(包括激活线粒体呼吸活性、改善葡萄糖利用率)、改善脑功能障碍的作用[18-19]。该药不良反应的发生率较低(为1%～3%)，包括消化系统、精神系统、皮肤、肝功能异常，肾功能异常及血象异常等。本研究结果显示，艾地苯醌及多奈哌齐组均出现消化道不良反应各1例，表现为恶心、腹泻，未见其他明显不良反应。但由于例数较少，不能反映真实的不良反应发生率，总的来讲艾地苯醌的不良反应轻微，减药或停药即消失。

总之，本研究提示艾地苯醌可以改善AD患者的认知功能和日常生活能力，疗效与盐酸多奈哌齐相当，且具有良好的安全性和耐受性。但由于本研究仅进行了为期8周的小样本临床观察，非双盲，也未进行最大药物耐受剂量试验。因此，其治疗轻中度AD的远期效果及长期服用的安全性需要扩大样本，延长访视时间进一步观察。

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(本文编辑：刘斯静)

2016-06-03；

2016-09-28

河北省中医药管理局科研课题(2013029)

贾阳娟(1989-)，女，河北迁安人，河北省人民医院医学硕士研究生，从事血管性认知障碍诊治研究。

*通讯作者。E-mail：wangjh6304@sina.com

R745.7

B

1007-3205(2016)11-1317-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.11.019