育龄妇女接种麻疹疫苗对婴儿麻疹抗体及麻疹疫苗接种的影响

夏蝉，刘琦，温正旺，董雷，林海龙

（1.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 儿童感染科，浙江 温州 325027；2.温州市疾病预防控制中心，浙江 温州 325003）

育龄妇女接种麻疹疫苗对婴儿麻疹抗体及麻疹疫苗接种的影响

夏蝉1，刘琦1，温正旺1，董雷2，林海龙1

（1.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 儿童感染科，浙江 温州 325027；2.温州市疾病预防控制中心，浙江 温州 325003）

目的：研究育龄妇女接种麻疹疫苗后所生婴儿的胎传麻疹抗体的动态变化，并了解其对婴儿接种麻疹疫苗的影响。方法：选择2012年1月1日至2012年12月31日300位育龄妇女纳入本研究，检测麻疹IgG抗体后进行随机对照试验（RCT），设立高抗体无疫苗接种组（I组，52例）、高抗体疫苗接种组（ II组，53例）、低抗体无疫苗接种组（ III组，98例）和低抗体疫苗接种组（IV组，97例）。I组和 III组不接种疫苗， II组和IV组接种麻腮风联合减毒活疫苗，各组均于待产时检测麻疹IgG抗体。检测育龄妇女所生婴儿出生时、8月龄大时、接种麻疹疫苗后半个月和接种麻疹疫苗后3个月血麻疹IgG抗体，于接种麻疹疫苗后半个月同时检测麻疹IgM抗体。分析育龄妇女待产时麻疹IgG抗体水平与婴儿出生时IgG抗体水平的相关性，分析婴儿麻疹IgG抗体的动态变化及IgM抗体的情况。结果：对育龄妇女待产时麻疹IgG抗体水平与新生儿脐带血麻疹IgG抗体水平进行pearson相关分析，显示相关系数为0.85，P=0.00，提示存在相关性。重复测量方法分析结果显示，I组和 II组、 III组和IV组之间婴儿麻疹IgG抗体变化差均异有统计学意义（均P=0.00），而I组和III 组、 II组和IV组之间差异无统计学意义（分别为P=0.11和P=0.45）。接种后3个月各组间比较，F=1.36，P= 0.26，提示各组间此时间点上差异无统计学意义。婴儿IgG抗体趋势图显示，婴儿的胎传麻疹抗体水平随时间逐步减少，在接种麻疹疫苗3个月时又明显升高。I～IV组婴儿麻疹IgM抗体样本/临床值比值（S/CO值）经单因素方差分析，F=0.95，P=0.42，提示各组间差异无统计学意义。结论：育龄妇女接种麻疹疫苗可提高所生婴儿胎传麻疹抗体水平，使婴儿在接种麻疹疫苗前获得足够的保护性抗体，也不会影响婴儿接种麻疹疫苗的效果。

麻疹；育龄妇女；胎传抗体；疫苗

麻疹为麻疹病毒引起的一种急性高传染性的出疹性疾病，其最多见于婴幼儿。由于现阶段育龄妇女在儿童期多有麻疹疫苗接种史，很少自然感染麻疹，所获得的麻疹抗体保护水平到成人期已大大降低，致使所生婴儿得不到足够的胎传麻疹抗体，从而使其在麻疹疫苗接种前有发病的可能。本研究通过对育龄妇女接种麻疹疫苗，观察其对婴儿胎传麻疹抗体的影响及对婴儿接种麻疹疫苗的影响。

1　对象和方法

1.1研究对象 选取温州三大城区300名育龄妇女志愿者（初次入试时间为2012年1月1日至2012年12月31日）及其2年内所生子女，300名育龄妇女年龄介于24～34周岁之间，平均年龄27.5岁。研究中相关操作均已经过温州医科大学附属第二医院育英儿童医院伦理委员会审查，相关育龄妇女均已签署知情同意书。

1.2主要试剂及仪器 含沪191麻疹减毒株的麻腮风联合减毒活疫苗（上海生物制品研究所有限责任公司），麻疹病毒IgG抗体检测试剂盒（上海美旋生物科技公司），麻疹病毒IgM抗体检测试剂盒（珠海海泰生物制药有限公司）；酶标仪（芬兰Labsystems Mul-tiskanMS公司），低温高速离心机（Universal-32R，德国Hettich公司），紫外分光光度计（上海光学仪器厂）。

1.3方法

1.3.1育龄妇女血液样品采集：每位研究对象均前臂静脉采血2.5 mL，所有标本及时离心，速度为3 000 r/min，离心5 min。分离血清至灭菌的血清管中，置于-30 ℃冰箱中备检。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）间接法检测麻疹IgG和IgM抗体。IgG抗体参考文献[1]，抗体滴度＜200 IU/mL为低抗体人群，≥200 IU/mL为高抗体人群。IgM抗体在各1:2稀释倍数稀释下，检测血清麻疹病毒IgM抗体的样本/临床值比值（S/CO值），比值＞1为阳性。

1.3.2实验分组：根据抗体滴度将研究对象分为高抗体组和低抗体组，并进行随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），将高抗体与低抗体育龄妇女分组，分别设立高抗体无疫苗接种组（I组，52例）、高抗体疫苗接种组（ II组，53例）、低抗体无疫苗接种组（ III组，98例）和低抗体疫苗接种组（IV组，97例）。

1.3.3疫苗接种：I组和III组不注射疫苗。II和IV组受试者注射麻腮风联合减毒活疫苗，并告知3个月内避免生育计划（按照疫苗说明书）。方法为在上臂三角肌处皮下注射疫苗悬液0.5 mL。各组育龄妇女在其入院待产时采集静脉血进行麻疹抗体检测，方法同前。育龄妇女接种麻腮风联合减毒活疫苗到待产的时间介于7～24个月，平均17.2个月。

1.3.4婴儿麻疹抗体检测：共分4个阶段连续监测婴儿麻疹IgG抗体水平，分别为出生时（抽取脐带血，减少婴儿伤害）、8月龄（疫苗接种前）、疫苗接种后半个月及疫苗接种后3个月（后3个检测时间点均为腹股沟静脉采血）。300名育龄妇女中有184名妇女在2年内产下新生儿，各组婴儿例数分别为I组29例， II组33例， III组60例，IV组62例。其中健康成长至8月龄大婴儿数量为174例（10例婴儿因各种原因死亡或重大疾病如先天性心脏病、肾缺如、婴儿肝炎综合征、低出生体质量儿等，未纳入进一步研究），另有5例婴儿在出生后8月龄前确诊患麻疹（均系I组和 III组育龄妇女所生婴儿），未再追踪其麻疹抗体水平。故婴儿8月龄大时实际检测样本数量为169例，各组婴儿例数分别为I组26例， II组28例，III组58例，IV组57例。在婴儿家属知情同意下，抽取婴儿股静脉全血1.5 mL进行麻疹病毒抗体检测，IgG检测方法同育龄妇女抗体检测法，IgM检测方法根据试剂盒说明书。比较孕母及婴儿连续检测麻疹IgG抗体水平变化，比较不同组婴儿IgM抗体水平。1.4 统计学处理方法 采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析。样本比较采用单因素方差检验、重复测量方差分析及pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

结果P=0.00，Huynh-Feldt值为0.727，提示不满足球形分布假设，故接下来进行多变量方差分析。

2.1育龄妇女待产时麻疹IgG与新生儿脐血IgG抗体水平的关系 育龄妇女待产时麻疹IgG抗体水平比较，I组和和 II组之间差异有统计学意义（Q=12.88，P＜0.01）， III组和IV组之间差异有统计学意义（Q= 21.97，P＜0.01），而 II组和IV组之间差异无统计学意义（Q=1.45，P＞0.05）。新生儿麻疹IgG抗体水平比较，I组和 II组之间差异有统计学意义（Q=15.52，P＜0.01）， III组和IV组之间差异有统计学意义（Q= 28.70，P＜0.01）， II组和IV组之间差异无统计学意义（Q=1.97，P＞0.05）。对育龄妇女待产时麻疹IgG抗体水平与新生儿脐带血麻疹IgG抗体水平进行pearson相关分析，显示相关系数为0.85，P=0.00，提示存在线性相关。见表1。

2.2婴儿抗体水平时间动态变化分析 对婴儿麻疹IgG抗体进行时间动态检测的结果采取重复测量方差分析，首先进行Mauchly的球形度检验，检验

表1　各组育龄妇女及其新生儿麻疹IgG抗体水平（IU/mL）

多变量方差分析结果提示，在时间因素上的P= 0.00，提示各个时间点的数据差异有统计学意义；而在时间×组别上P＞0.05，说明时间因素的作用随分组的不同而不同。对组别的方差分析结果显示P=0.00，说明各组之间差异有统计学意义。

随后采用多变量方差分析进行时间点上分组间的比较，I组和 II组之间P=0.00，差异有统计学意义，I I I组和IV组之间P=0.00，差异有统计学意义；而I组和 III组之间P=0.11， II组和IV组之间P=0.45，提示差异无统计学意义。接种后3个月各组间比较，F=1.36，P=0.26，提示各组间此时间点上差异无统计学意义。婴儿IgG抗体趋势图显示，婴儿的胎传麻疹抗体水平随时间推移，逐步减少，在接种麻疹后半个月降至最低（此时婴儿自身麻疹IgG抗体水平尚低，主要仍为胎传抗体），而在接种麻疹疫苗3个月时明显升高（自身抗体占主导）。见表2和图1。

表2　婴儿各时间点麻疹IgG抗体水平（IU/mL）

2.3婴儿疫苗接种初期IgM抗体水平分析 I～IV组婴儿S/CO值分别为5.82±1.40、5.86±1.08、5.32± 1.12、5.02±1.05，经单因素方差分析，F=0.95，P= 0.42，提示各组间差异无统计学意义。

3　讨论

麻疹是由麻疹病毒感染引起的急性、全身性、出疹性呼吸道传染病，是儿童中常见的一种传染病，具有高度传染性，对人类危害极大，尤其对于婴幼儿[1]。自从麻疹疫苗问世以来，麻疹的防控取得积极进展，而我国及各国卫生部门均有消除麻疹的目标和决心[2-3]，但近年来的流行病学调查发现，麻疹的发病情况依然严重，形势不容乐观[4]。

麻疹抗体可以通过母体传给胎儿并在婴幼儿体内维持6～8个月，被称为胎传麻疹抗体，可以保护8个月内的婴儿免于得此病。尽管胎传抗体难以维持在母体水平，但只要母亲有足够滴度的抗体，仍可望保证婴幼儿在8个月接种麻疹疫苗前不被麻疹病毒感染[5]。但目前的问题是，8个月内的婴儿麻疹发病约占发病人数的1/4～1/2或更高，成为麻疹控制的难点与重点问题[6]。当婴儿胎传麻疹抗体水平低于200 IU/mL时，婴儿可能不能抵抗麻疹[7]。从本次研究结果来看，65%育龄妇女麻疹抗体水平本身已低于200 IU/mL，从而导致其所生婴儿得不到很好的麻疹抗体保护。

图1　婴儿血麻疹IgG抗体水平随时间的变化趋势图

多项研究[8-9]显示，育龄妇女在怀孕前进行麻疹疫苗接种，提高自身抗体的同时，可以提高其所生婴儿胎传麻疹抗体水平，延长抗体持续时间，降低婴儿麻疹感染的风险。本次实验采取类似的方式对温州三大城区300名育龄妇女进行麻疹疫苗的接种，以了解其是否能使所生婴儿的胎传麻疹抗体维持时间延长。通过重复测量方差分析显示， II组和IV组的孕母，其所生婴儿的胎传麻疹抗体水平在出生时、8月龄时和接种后半个月时，均明显高于孕母抗体水平相对应的I组和III组婴儿（I组和II组比较P=0.00， III组和IV组比较P=0.00）。孕母接种过麻疹疫苗后，无论是接种前的 II组还是IV组，其所生婴儿的胎传麻疹抗体水平均显著升高，尽管其随着时间的推移，抗体水平有所衰弱，但依然维持于高抗体水平[在接种麻疹疫苗后半个月，2组婴儿麻疹IgG抗体水平分别为（276.2±49.5）IU/mL和（277.4±79.6）IU/mL，此时婴儿自身产生的麻疹IgG抗体水平还很微弱，主要仍为胎传麻疹抗体]，且2组间差异无统计学意义（P=0.45）。而孕母未接种的I组和 III组，其所生婴儿的胎传麻疹抗体水平均呈下降趋势，且2组间差异无统计学意义（P= 0.11）。

有研究[10-11]认为，胎传麻疹抗体的高水平会干扰婴儿接种麻疹疫苗的效果，从而使得婴儿自身麻疹IgG抗体水平不能得到显著提高。但也有部分研究[12-13]认为，胎传麻疹抗体水平的高低并不会影响婴儿接种麻疹疫苗的效果。在本次研究中，婴儿接种麻疹疫苗后3个月后，再次检测其麻疹IgG抗体水平，发现各组抗体水平明显提高，且各组之间差异无统计学意义（P＞0.05），而在婴儿接种麻疹疫苗半个月时对其检测IgM抗体水平，同样显示各组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。2项数据均说明了育龄妇女接种麻疹疫苗并不会影响婴儿接种麻疹疫苗的效果。

综上所述，育龄妇女接种麻疹疫苗可提高所生婴儿胎传麻疹抗体水平，使婴儿在接种麻疹疫苗前获得足够的保护性抗体，避免麻疹病毒的感染，同时也不会影响婴儿接种麻疹疫苗的效果。故在当前我国麻疹预防形势仍严峻的情况下，值得推广育龄妇女的麻疹疫苗接种。

[1] STEIN-ZAMIR C, SHOOB H, ABRAMSON N, et al. Who are the children at risk? Lessons learned from measles outbreaks[J]. Epidemiol Infect, 2012, 140(9): 1578-1588.

[2] 丁亚兴, 高志刚, 孙静, 等. 天津市消除麻疹策略的实施效果评价[J]. 浙江预防医学, 2015, 27(3): 266-268.

[3] LEURIDAN E, SABBE M, VAN DAMME P. Measles outbreak in Europe: susceptibility of infants too young to be immunized[J]. Vaccine, 2012, 30(41): 5905-5913.

[4] 张朱佳子, 卢莉, 马蕊, 等. 北京市2014年外来就诊麻疹病例特征分析[J]. 中华流行病学杂志, 2015, 36(6): 617-619.

[5] DORIGO-ZETSMA J W, LEVERSTEIN-VAN HALL M A, VREESWIJK J, et al. Immune status of health care workers to measles virus: evaluation of protective titers in fourmeasles IgG EIAs[J]. J Clin Virol, 2015, 69: 214-218.

[6] GASTAÑADUY P A, REDD S B, FIEBELKORN A P, et al. Measles-United States, January 1-May 23, 2014[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2014, 63(22): 496-499.

[7] LECH P J, PAPPOE R, NAKAMURA T, et al. Antibody neutralization of retargeted measles viruses[J]. Virology, 2014, 454-455: 237-246.

[8] 王延庆, 王延田. 育龄妇女接种麻疹疫苗对婴儿麻疹发病影响的研究[J]. 中国预防医学杂志, 2013, 13(9): 693-697.

[9] BECHINI A, LEVI M, BOCCALINI S, et al. Progress in the elimination of measles and congenital rubella in Central Italy [J]. Hum Vaccin Immunother, 2013, 9(3): 649-656.

[10] HANAOKA M, HISANO M, WATANABE N, et al. Changes in the prevalence of the measles, rubella, varicella-zoster,and mumps virus antibodytiters in Japanese pregnant women [J]. Vaccine, 2013, 31(19): 2343-2347.

[11] KIM D, NIEWIESK S. Sidestepping maternal antibody: a lesson from measles virus vaccination[J]. Epidemiol Infect, 2011, 7(5): 557-559.

[12] GALEV A, NACHEVA A. Pregnancy and vaccinoprevention[J]. Akush Ginekol (Sofi ia), 2014, 53(1): 51-56.

[13] SWAMY G K, HEINE R P. Vaccinations for pregnant women [J]. Obstet Gynecol, 2015, 125(1): 212-216.

（本文编辑：吴昔昔）

Effect of the measles vaccination taken by women of childbearing age on the measles antibody and measles vaccination of their infants

XIA Chan1, LIU Qi1, WEN Zhengwang1, DONG Lei2, LIN Hailong1. 1.Department of Pediatric Infection, the Second Aff liated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027; 2.Wenzhou Center for Disease Control and Prevention, Wenzhou, 325003

Objective: To study the dynamic changes of the measles antibody in infants born to women who were vaccinated against measles, and to understand the effect of measles vaccination on the infants. Methods: This study was performed from January 01, 2012 to December 31, 2012 on 300 women of childbearing age. The infants born to these women were divided into the following 4 groups in a randomized and controlled trial (RCT) for measles IgG antibody detection: High antibody non-vaccination group (Group I, 52 cases), High antibody vaccination group (Group II, 53 cases), Low antibody non-vaccination group (Group III, 98 cases), and Low antibody vaccination group (Group IV, 97 cases). Group I and Group III were not vaccinated, while Group II and Group IV were vaccinated with the measles-mumps-rubella vaccine. In all cases, the expectant mothers had the IgG antibodies. All the infants showed IgG antibodies at birth and at the age of 8-and-half months and at 3 months after vaccination. Moreover, measles IgM antibody was detected within half a month after vaccination. A correlation analysis of the level of measles IgG antibody in the infants at birth and the expecting women of childbearing age was performed to study the dynamic changes in the IgG antibody and the IgM antibody levels in infants. Results: There was a signifi cant correlation between the antibody level of the expectant women of child-bearing age and the infants at birth (r=0.85). The results of repeated measures analysis showed that there were signifi cant differences in the changes of IgG levels between Group I and III and Group II and IV (all P=0.00), while there was no signifi cant difference between Group I and III and Group II and IV (P=0.11 and P=0.45). At 3 months after inoculation, the groups were compared and F=1.36 and P=0.26, which indicated that there was no signifi cant difference in the time between the groups. The trend chart of IgG antibody showed that the level of infants’ measles fetal transmission antibody decreased gradually with time, and increased at 3 months after vaccination. The ratio of the IgM sample/clinical value of infant measles (S/CO value) of all the groups was analyzed by single factor analysis of variance, and no signifi cant difference was found between each group (F=0.95, P=0.42). Conclusion: The fi ndings of this study show that infants of women of childbearing age who undergo measles vaccination have suffi cient protective antibodies before their vaccination, and these antibodies do not affect their measles vaccination.

measles; women of childbearing age; fetal transmission antibody; vaccine

R725.1

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2016.11.006

2016-02-02

温州市科技计划项目（Y20130364）；国家卫计委国家重点临床专科开放课题（20130102）。

夏蝉（1980-），女，浙江温州人，主治医师，硕士。

林海龙，副主任医师，Email：330635754@qq.com。