拉米夫定耐药e抗原阳性乙型肝炎应用恩替卡韦或阿德福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a的疗效评价

臧玮 田立峰 邱芳 兰彦 李萍 田旭杰 唐承



拉米夫定耐药e抗原阳性乙型肝炎应用恩替卡韦或阿德福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a的疗效评价

臧玮 田立峰 邱芳 兰彦 李萍 田旭杰 唐承

目的 评价拉米夫定耐药e抗原阳性乙型肝炎分别应用恩替卡韦或阿德福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a的疗效。方法 随机选取2013年3月至2016年3月我院收治拉米夫定耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者80例，依据治疗方法将患者分为两组，即恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a为A组(n=40例)，阿德福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a为B组(n=40例)，然后A组根据4周时HBV DNA下降再分为2组，下降>2 log10为A1组, 下降<2 log10为A2组，A2组加用阿德福韦酯继续治疗，24周、48周时对4组患者的HBsAg、HBV DNA血清阴转，HBsAg、HBeAg血清转换，ALT复常情况及不良反应发生情况进行统计分析。结果 A组和B组患者不良反应发生率分别为7.5%(3/40)，8.0%(4/40)，差异无统计学意义(P>0.05)；A组患者24周、48周时的HBeAg血清转换率均显著高于B组(P<0.05)；A1组患者24周、48周时的HBeAg血清转换率均显著高于A2组(P<0.05)结论 恩替卡韦降低HBV DNA载量后再联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗拉米夫定耐药e抗原阳性乙型肝炎的疗效较阿德福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a好，其疗效受到HBV DNA载量下降水平、继续治疗方法的影响。

拉米夫定耐药e抗原阳性乙型肝炎；恩替卡韦；阿德福韦酯；聚乙二醇干扰素α-2a；疗效

近年，抗病毒治疗在慢性乙型肝炎的治疗中得到了极大的发展，大部分慢性乙型肝炎患者在长期抗病毒治疗后病情得到有效缓解，但是仍然没有达到令人满意的治疗效果[1]。中华医学会在2010年发布《慢性乙型肝炎防治指南》，明确指出HBsAg消失或有血清学转化发生是抗病毒治疗慢性乙型肝炎的理想目标，从而使有限疗程的目标得到切实有效的实现[2]。现阶段，临床采用的两大类抗病毒药物治疗均很难达到理想目标，特别是如果慢性乙型肝炎患者的病毒载量较高。随着核苷(酸)类似物用药时间的延长，耐药问题日益突出。目前拉米夫定耐药的应对策略，国内外大部分集中在核苷(酸)类似物之间的联合，缺少核苷(酸)类似物与干扰素联合治疗的方法，更缺少对这种方案中对HBV DNA早期快速下降作为预测因素的研究。在此背景下，联合治疗方案受到了临床的广泛重视[3]。近年，在慢性乙型肝炎治疗中，很多相关医学研究报告了恩替卡韦或阿德福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a的效果，一些为初始联合，一些为挽救治疗，用来挽救治疗不应答的情况，所取得的疗效均较显著[4]。本研究统计分析了2013年3月至2016年3月我院收治的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者80例的临床资料，对拉米夫定耐药e抗原阳性乙型肝炎分别应用恩替卡韦或阿德福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a的疗效进行了评价，现报道如下。

资料和方法

一、病例选择

随机选取2013年3月至2016年3月我院收治的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者80例，所有患者均为拉米夫定耐药，耐药位点均为rtL180M+rtL204V/I，病毒载量均较高，HBV DNA均在1.0×105IU/mL及以上，HBeAg和HBsAg阳性均在半年以上，均符合《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎的诊断标准[5]，均知情同意；将合并感染其他类型肝炎病毒、巨细胞病毒、药物性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、严重血液系统疾病、糖尿病、有精神病史等患者排除。

二、分组标准

依据治疗方法将患者分为3组，恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a组(n=40例)为A组，阿德福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a组为B组(n=40例)，根据4周时HBV DNA载量下降水平再将A组分为A1组(下降>2 log10继续治疗，n=24例)、A2组(下降<2 log10，n=16例)两组。

三、研究方法

A组患者开始应用恩替卡韦(博路定)1.0 mg，每日1次，同时给予皮下注射180 μg聚乙二醇干扰素α-2a(瑞士罗氏公司)，每周1次；B组给予阿德福韦酯(贺维力)10 mg,每日1次，同时给予皮下注射180 μg聚乙二醇干扰素α-2a(瑞士罗氏公司)，每周1次，A1组继续按照A组起始方案进行，A2组在A组起始方案的基础上再加用阿德福韦酯(贺维力)10 mg,每日1次。

四、观察指标

分别于24周 48周时观察3组患者ALT水平、ALT复常率、HBsAg水平、HBeAg血清学转换率 HBV DNA转阴率及不良反应发生率。

五、统计学分析

计数资料和计量资料组间比较分别用卡方和t检验，数据分析用软件SPSS 20.0，检验水准α=0.05。

结 果

一、A、B两组患者的不良反应发生情况比较

A组和B组患者不良反应发生率分别为7.5%(3/40)、8.0%(4/40)，差异无统计学意义(P>0.05)，具体见表1。

表1 两组患者的不良反应发生情况比较(例/%)

注：两组比较，#P>0.05

二、患者治疗24周时疗效分析

A组患者的HBeAg血清转换率显著高于B组(P<0.05)，但两组患者的HBsAg血清阴转率、HBV DNA血清阴转率、HBsAg血清转换率、ALT复常率之间的差异均不显著(均P>0.05)；A1组患者的HBeAg血清转换率显著高于A2组(P<0.05)，但两组患者的HBsAg血清阴转率、HBV DNA血清阴转率、HBsAg血清转换率、ALT复常率之间的差异均不显著(均P>0.05)，具体见表2。

表2 4组患者治疗24周时HBsAg、HBV DNA血清阴转，HBsAg、HBeAg血清转换，ALT复常情况比较(例/%)

注：与B组比较，*P<0.05；与A1组比较，#P<0.05

三、治疗48周时疗效分析

A组患者的HBeAg血清转换率显著高于B组(P<0.05)，但两组患者的HBsAg血清阴转率、HBV DNA血清阴转率、HBsAg血清转换率、ALT复常率之间的差异均不显著(均P>0.05)；A1组患者的HBeAg血清转换率显著高于A2组(P<0.05)，但两组患者的HBsAg血清阴转率、HBV DNA血清阴转率、HBsAg血清转换率、ALT复常率之间的差异均不显著(均P>0.05)，具体见表3。

表3 4组患者治疗48周时HBsAg、HBV DNA血清阴转，HBsAg、HBeAg血清转换，ALT复常情况比较(例/%)

注：与B组比较，*P<0.05；与A1组比较，#P<0.05

讨 论

我国有大量慢性乙型肝炎患者应用拉米夫定，但长期服用导致拉米夫定耐药已成为慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者应用核苷(酸)类似物长期抗病毒治疗的主要障碍，而且导致治疗的直接费用迅速增加[6-8]。目前慢乙肝患者对拉米夫定耐药之后建议换用聚乙二醇干扰素α-2a或换用2倍剂量的恩替卡韦，但对于多药耐药之后使用恩替卡韦联合干扰素治疗的疗效、何时停用及能否安全停用核苷(酸)类似物的资料极为有限。目前研究显示核苷(酸)类似物或聚乙二醇干扰素α-2a的单药治疗效果都不能令人满意[9-12]。鉴于二者的作用靶点不同，不存在竞争抑制，且作用机制不同，核苷(酸)类似物持续抑制病毒复制有利于干扰素免疫调节作用的发挥，干扰素可减少或避免核苷(酸)类似物耐药。因此，联合治疗能获得优势互补、疗效相加的作用[13-14]，但如何处理拉米夫定耐药后的后期处理需要深层次研究比较优劣。本研究结果表明，A组和B组患者不良反应发生率分别为7.5%(3/40)、8.0%(4/40)，差异无统计学意义(P>0.05)；A组患者24周、48周时HBeAg血清转换率均显著高于B组(P<0.05)；A1组患者24周、48周时的HBeAg血清转换率均显著高于A2组(P<0.05)，说明恩替卡韦降低HBV DNA载量后再联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗拉米夫定耐药e抗原阳性乙型肝炎的疗效较阿德福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a好，其疗效受到HBV DNA载量下降水平、继续治疗方法的影响，值得临床充分重视。

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[12] 成娟，王大伟，刑陈，等.聚乙二醇干扰素α-2a 治疗阿德福韦酯经治的e 抗原阳性慢性乙型肝炎临床观察.肝脏，2014，19: 689-691.

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(本文编辑：易玲)

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李萍

2016-05-07)