伏立康唑首次成功治疗难治性面部Majocchi肉芽肿1例并文献复习

颜文良 胡文星 刘芳 刘海波 孔庆涛 张敏 沈永年 吕桂霞 桑红

(1.南京军区南京总医院皮肤科，南京 210002；2.中国医学科学院皮肤病医院，南京 210042)



·论著·

伏立康唑首次成功治疗难治性面部Majocchi肉芽肿1例并文献复习

颜文良1胡文星1刘芳1刘海波1孔庆涛1张敏1沈永年2吕桂霞2桑红1

(1.南京军区南京总医院皮肤科，南京 210002；2.中国医学科学院皮肤病医院，南京 210042)

目的 首次报道伏立康唑成功治疗1例红色毛癣菌引起的顽固性面部Majocchi肉芽肿，分析患者的临床表现、病理特点、真菌学检查及分子生物学鉴定结果，并总结英文报道病例。方法 患者男，50岁，因面部浸润性红斑溃疡5 a就诊，取患处皮损进行组织病理学检查、真菌学检查、药物敏感试验及PCR检测。结果 诊断：红色毛癣菌致面部Majocchi肉芽肿。治疗：伏立康唑静脉治疗2周改伏立康唑片剂口服，治疗4个月后患者原有皮损基本消退，真菌学阴性，无不良反应。结论 Majocchi肉芽肿临床罕见，复杂难治，疗程长，易反复，严重影响患者生活质量，我们首次应用伏立康唑成功治疗顽固性Majocchi肉芽肿，为临床治疗难治性Majocchi肉芽肿提供新的诊疗经验。

Majocchi肉芽肿；红色毛癣菌；伏立康唑

[Chin J Mycol，2016，11(5):265-268]

1 病例资料

1.1 临床资料

患者男，50岁。因“面部浸润性红斑伴溃疡糜烂5 a余”就诊。患者于2008年无明显诱因下于左眉弓、下颌处出现红色丘疹，无明显自觉症状，并逐渐增多，就诊当地医院，行真菌镜检及组织活检，诊断为“真菌肉芽肿”，予“伊曲康唑”口服，皮损无明显好转。2012年3～11月先后就诊于上海多家三甲医院，诊断“真菌性肉芽肿”，予“伊曲康唑200 mg/次，2次/d，特比萘芬250 mg/次，1次/d”，口服1 a，症状无明显好转，且进行性加重，渐出现面部溃疡糜烂，伴面部畸形，疼痛明显，进食困难，于2013年1月于南京三甲医院予“两性霉素B 40 mg/次，1次/d”静脉治疗2周，皮疹好转，期间患者出现乏力、恶心、呕吐等不适，出院后口服“伊曲康唑200 mg/次，2次/d”4个月。2013年5月面部皮损加重再次住院治疗，予“两性霉素B 40 mg/次，1次/d”治疗1周后出现肾功能异常，血肌酐升至200 μmol/L，尿素氮11.52 mmol/L，停用两性霉素B并予“特比萘芬250 mg/次，1次/d，伊曲康唑200 mg/次，2次/d”治疗。近4个月患者皮疹再次加重，并出现唇周溃疡，大片糜烂。为进一步治疗就诊我院。患者自述20 a前曾因躯干皮疹，诊断为体癣，后口服伊曲康唑治疗好转，随后20余年，患者出现皮疹，即自行口服伊曲康唑治疗。

体格检查：鼻翼及口唇肿胀畸形，表面见浸润性红斑结节、溃疡，糜烂，表面覆有鳞屑及结痂，挤压溃疡及糜烂处见脓性分泌物及坏死，压痛明显，张口困难 (见图1)。余查体正常。

辅助检查：胸部CT、血尿粪常规、血生化、肿瘤标志物、体液免疫、细胞免疫均正常，入院连续3 d送检患处脓性分泌物细菌培养均见肺炎克雷伯杆菌。

1.2 组织病理学检查

“鼻翼左侧”“下颌部”：肉芽肿性炎伴多核巨细胞反应，特殊染色示：PAS (+)，PAM (-)，抗酸 (-)(见图2a～b)。

1.3 真菌检查

真菌镜检 分别取皮损处痂皮及下颌部，鼻翼左侧皮肤活检组织20%KOH涂片，见大量透明菌丝。

真菌培养 取患处皮损、活检组织接种于含有放线菌酮的沙堡琼脂培养基上并置于25℃、35℃、37℃培养。3周后形成少量圆形菌落，表面呈绒毛状，中央高起，表面可见皱褶或放射状纹，见少量酒红色物质产生，绒毛短 (见图2c)。

1.4 分子生物学测序鉴定

用Biopsin真菌基因组DNA提取试剂盒 (杭州博日科技有限公司)按照说明提取菌株的DNA，进行PCR体系扩增获取菌株的ITS区，其体系及流程如下，PCR体系 (25 μL)；上游隐去 (10 mmol/L)，0.5 μL；下游引物 (10 mmol/L)，0.5 μL；2×go Taq Green Master Mix，12.5 μL。使用真菌通用引物PCR反应条件为95℃变性，10 min；94℃变性，30 s；55℃退火，40 s；72℃延伸，1 min；循环35次，72℃终末延伸7 min，4℃储存备用。按照美国国家临床和实验室标准的。PCR分离菌株的保守区序列与基因库中红色毛癣菌的多重序列100%一致。

1.5 药物敏感试验

伏立康唑0.06 μg/mL，两性霉素B 0.015 μg/mL，卡泊芬净0.06 μg/mL，伊曲康唑0.125 μg/mL，特比萘芬0.125 μg/mL，酮康唑0.25 μg/mL。

1.6 诊断

面部Majocchi肉芽肿 (红色毛癣菌致)合并肺炎克雷伯杆菌感染。

1.7 治疗

头孢哌酮舒巴坦3.0 g治疗1周。患者面部炎症减轻，皮损无明显好转，伏立康唑注射液 (第1天：0.3 g/次，2次/d，第2～14天：0.2 g/次，2次/d)，2周后改予伏立康唑片口服 (0.2 g次，2次/d)，治疗1个月后患者面部皮损溃疡糜烂愈合，红斑颜色转暗，浸润感减轻，真菌学检查阴性 (见图3a)。4个月后原有皮疹基本消退，留有色素沉着 (见图3b)，无不良反应出现。随访至今无反复。

图1 左侧面部及下颌可见浸润型红斑、结节、溃疡，糜烂，表面覆有鳞屑及结痂 图2 a.真皮层见肉芽肿性炎伴多核巨细胞反应 (HE×400);b.PAS阳性 (PAS×400);c.SDA，25℃，白色绒毛状菌落含有酒红色色素 图3 a.治疗1个月后，皮损缓解;b.治疗4个月后，皮损消退

Fig.1 Infiltrated erythematous plaque,nodule,ulcer,erosion,with scales and incrustation on the surface of left cheeks and submaxilla Fig.2 a.Granulomatous inflammation and multinucleated giant cells in dermis (HE×400);b.Positive periodic acid-Schiff staining of hyphae (PAS×400);c.Culture on Sabouraud’s dextrose agar at 25℃ showed growth of white flocculent colonies with wine red color pigment Fig.3 a.The lesions alleviated after 1-month treatment;b.The lesions complete resolution after 4-month treatment

2 文献检索

以“Majocchi’s Granuloma”为检索词在PubMed检索，共检索20篇计入本例共21例患者，统计患者性别、年龄、病程、致病菌、发病部位、皮损特点、基础性疾病、治疗措施等信息 (见表1)[1-18]。统计结果显示患者平均发病年龄43.52±16.68岁，最大68岁，最小19岁，其中男14例，女7例，平均病程为11.35±16.33个月，最短2周，最长5 a；38.1%为免疫正常患者，57.1%患者有基础性疾病，包括心脏移植、肝移植、肾移植、库欣综合征、AIDS、长期外用激素的湿疹患者；临床表现主要为红斑、丘疹、结节，少见皮损如脓疱、溃疡、糜烂、毛囊炎等；发病部位最常见的为四肢约61.9%，其次面部、外阴、腹股沟、头皮等；红色毛癣菌为最常见的致病菌，占61.9%，其次须癣毛癣菌、犬小孢子菌、断发毛癣菌、1例AIDS患者合并烟曲霉引起的Majocchi肉芽肿。主要治疗措施为伊曲康唑和 (或)特比萘芬，1例患者应用两性霉素B，1例伏立康唑；患者的平均疗程为 (1.83±0.92)个月，最短3周，最长4个月；3例 (14.3%)结局不详，19例患者治愈，占例90%，1例好转，1例死亡。

表1 Majocchi肉芽肿患者临床资料统计结果

3 讨 论

Majocchi肉芽肿 (Majocchi’s granuloma，MG)，1883年Majocchi首次报道本病，Sequeira将其分为毛囊周围炎型和皮下结节型两类。主要致病菌为红色毛癣菌，其次为须癣毛癣菌[1]、断发毛癣菌[2]、犬小孢子菌[1,3-4]等皮肤癣菌，2008年Saadat等[5]报道1例获得性免疫缺陷患者因烟曲霉感染所致的MG。本病主要发病部位为面部、四肢，其他少见部位如外阴、腹股沟、腹部等亦有报道。本病任何年龄均可发病，免疫功能缺陷及免疫功能正常患者均可发生。病程长短不一，可数周到数年，临床主要表现为浸润性红斑丘疹、脓疱、结节，均为非特异性，治疗主要为特比萘芬及伊曲康唑，一般数周及数个月即可治愈。

本病例有如下特点：①临床特点：炎症反应较重；可能与患者同时合并肺炎克雷伯杆菌感染相关。经抗生素治疗后炎症反应明显减轻。②菌学特点：生长缓慢，培养困难；患者曾于多家三甲医院就诊，虽多次皮损真菌检查见大量菌丝，但是培养未见致病菌生长。于我科治疗期间曾活检3次，3周后才见菌落生长，较一般红色毛癣菌生长慢 (3～5 d见菌落生长)，且接种8个试管仅2个见红色毛癣菌生长。可能由于患者长期间断性口服伊曲康唑从而抑制真菌生长相关。此外，培养见该分离株产红色素较普通红色毛癣菌少，绒毛亦贫瘠。我们分别于25℃、35℃及37℃进行培养，该菌于37℃即停止生长。根据药物敏感试验结果，伊曲康唑及特比萘芬虽然敏感，但是MIC均较其他药物高。由于红色毛癣菌不能耐受高温，不易引起脓癣、肉芽肿、淋巴结脓肿、足菌肿以及血源播散等深部感染，而耐热型红色毛癣菌则可侵入人体深部组织，因此该患者虽然病史长达5 a余，并未出现全身播散性感染。章强强等[19]对1株耐热型红色毛癣菌进行了基因型鉴定，发现其核糖体基因非转录区 (NTS)内trs-1 (串联重复亚单位)区基因序列测定与标准菌株存在明显差异，本研究组将对该菌种进行相关检测。③合并细菌感染：该患者曾多次不同日行细菌培养均分离出肺炎克雷伯菌，予抗细菌治疗1周后，患者局部炎症缓解明显，因此出现真菌及细菌混合感染时需先抗细菌治疗后再行抗真菌治疗可取得显著疗效。④治疗顽固，反复复发；根据既往Majocchi肉芽肿病例总结，患者经伊曲康唑联合特比萘芬治疗后，症状基本痊愈，仅1例AIDS患者最终治疗无效死亡，该肉芽肿致病菌为烟曲霉[5]，本例患者致病菌为红色毛癣菌、且免疫功能正常，该患者曾就诊于多家三甲医院均通过系统正规抗真菌治疗伊曲康唑 (200 mg/次，2次/d)和 (或)特比萘芬 (250 mg/次，1次/d)治疗，最长疗程达1 a，抗真菌治疗无明显好转，两性霉素B治疗期间症状曾一度改善，但是出现肾功能不全，因此停药。⑤伏立康唑抗真菌治疗有效，副作用小。本病例根据药物敏感试验显示两性霉素B首选，其次伏立康唑敏感，由于患者应用两性霉素期间曾出现肾功能损害，因此选择伏立康唑治疗，患者1个月后患者真菌学及临床均明显缓解，4个月后患者面部基本恢复正常，随访至今病情无反复。

4 总 结

本文首次报道了伏立康唑联合抗细菌成功治愈1例难治性Majocchi肉芽肿。对于临床中出现的伊曲康唑及特比萘芬治疗效果不佳的Majocchi肉芽肿患者，需排除是否合并细菌感染，可考虑伏立康唑治疗，为临床上反复发作、伊曲康唑及特比萘芬治疗不佳的Majocchi肉芽肿提供宝贵的临床经验。

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[本文编辑] 施 慧

First successful treatment of refractory facial Majocchi granuloma with voriconazole and literature reviewed

YAN Wen-liang1,HU Wen-xing1,LIU Fang1,LIU Hai-bo1,KONG Qing-tao1,ZHANG Min1,SHEN Yong-nian2,LV Gui-xia2,SANG Hong1

(1.DepartmentofDermatology,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,Nanjing210002,China;2.HospitalofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciences,Nanjing210042,China)

Objective Reported one case of Majocchi’s granuloma caused byTrichophytonrubrumwhich was successfully treated with voriconazole.Analysized clinical manifestations,pathological features,mycological examination and identification results of molecular biology,and summaried cases reported in English.Methods A 50-year-old man had infiltrated erythematous plaque on face for five years.Mycological examination,histopathological examination,rDNA ITS sequence analysis and drug susceptibility testing were performed on the specimens from skin biopsy.Results The patient was diagnosed as Majocchis’s granuloma caused byTrichophytonrubrum.He was treated with voriconazole,with a complete resolution of dermatosis,negative of mycology and no adverse reactions.Conclusions Majocchi’s granuloma is rare,often refractory and recurrent,seriously affecting the life quality of patients.We first apply voriconazole in the treatment of a refractory Majocchi’s granuloma with conspicuous resolution of dermatosis which provide new experience in treatment of refractory Majocchi’s granuloma.

Majocchi’s granuloma;Trichophytonrubrum;voriconazole

颜文良，男 (汉族)，硕士，住院医师.E-mail:fdabing128@163.com

桑红,E-mail:shzwqzsl@163.com

R 756.6

A

1673-3827(2016)11-0265-04

2016-02-18