氨甲环酸对全膝关节置换术安全性及有效性的Meta分析

徐闯 刘明廷 尚义美 杜长岭 李健

滨州医学院附属医院骨关节外科（山东 滨州 256600）

氨甲环酸对全膝关节置换术安全性及有效性的Meta分析

徐闯 刘明廷 尚义美 杜长岭 李健

滨州医学院附属医院骨关节外科（山东 滨州 256600）

目的：用Meta分析的方法探讨氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）应用于全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）的安全性及有效性。方法：计算机检索数据库PubMed、EBSCO、The Cochrane Library、WanFang、CNKI中关于TXA减少TKA出血量的临床随机对照试验，检索时限为2000年1月至2015年10月。按纳入、排除标准进行随机对照试验筛查和质量评估，采用RevMan5.2软件进行Meta分析。结果：纳入18个研究，1576例患者，氨甲环酸组832例，对照组744例。Meta分析结果显示：使用TXA可以显著减少患者的总失血量[WMD=－370.52，95%CI(－398.09，－342.96)，P＜0.00001]、输血率[RR=0. 55，95%CI(0.49，0.63)，P＜0.00001]、输血单位[WMD=－1.30，95%CI(－1.38，－1.22)，P＜0.00001]；但两组深静脉血栓发生率[RR=1.07，95%CI(0.58，1.99)，Z=0.22，P=0.83]及肺栓塞发生率[RR=0.66，95%CI(0.11，3.87)，Z=0.46，P=0.64]无显著差异。结论：氨甲环酸减少全膝关节置换术总失血量、输血单位和输血率，具有有效性；其不增加术后深静脉血栓和肺栓塞发生率，具有安全性。

膝关节置换；氨甲环酸；Meta分析；安全性；有效性

人工全膝关节置换术因其手术创面大，术中渗血多，以及止血困难等原因导致该手术术后出血快且量多。已有文献报道显示TKA的估计失血量从800毫升到1800毫升不等[1，2]，多数TKA术后患者需接受输血治疗。相关文献已经证明，输血导致感染、动脉和静脉血栓形成以及免疫排斥反应等额外风险[3，4]。此外，输血提高了整体的手术成本。

TKA失血的重要原因是手术创伤及TKA术中使用止血带导致纤溶亢进，从而引起大量失血。氨甲环酸具有抗纤维蛋白溶解作用，理论上说，氨甲环酸可减少TKA围手术期失血。而且大量的研究已经表明，无论是局部或者全身使用氨甲环酸，都可以减少一系列外科手术的出血，包括TKA[5-22]。目前关于TKA术中使用TXA可以减少止血带导致术后出血点临床报道较多，但结论不统一，尚缺乏系统的评价。本研究收集TXA与安慰剂比较的临床随机对照试验，拟运用Meta分析的原理和方法综合目前发表的研究结果，评价TXA对减少TKA失血量的有效性和安全性，为临床使用提供参考。

1 资料与方法

1.1纳入标准

（1）研究类型：所有在膝关节置换术中使用TXA的临床随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）；（2）研究对象：接受TKA手术治疗的患者，试验组和对照组的基线情况基本一致（患者年龄、性别、病程、假体种类、手术方式），具有可比性；（3）干预措施：试验组静脉注射TXA，对照组使用安慰剂；（4）记录指标：主要指标包括TXA组和安慰剂组术后总失血量以及两组患者的输血率、输血单位、深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVP）及肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的发生率。

1.2排除标准

（1）不符合纳入标准，临床非随机对照试验和低质量的随机对照试验，干预措施不在上述类型内，结局指标不包含上述主要指标；（2）重要资料报道不全；（3）无法获取全文；（4）同期行双侧TKA。

1.3文献检索范围及策略

计算机检索数据库PubMed、EBSCO、The Cochrane Library、Wanfang Data和CNKI，查阅所有检出文献，相关综述的参考文献作为补充文献。英文检索词为“tranexamic acid”、“tkr”、“tka”、“total knee arthroplasty”、“total knee replacement”、“knee arthroplasty”、“randomized controlled trial”；中文检索词为“氨甲环酸”、“全膝关节置换”、“随机对照试验”。检索时间为2000年1月至2015年10月。

1.4文献筛选与质量评价

纳入研究风险偏倚评估：所有文献是否纳入由两名评估员共同决定，若有分歧通过第3位评价员介入，并通过讨论达成一致，决定最终是否纳入该文献。纳人研究的方法学质量采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1中关于RCT的质量评价标准进行评估：（1）随机方法是否正确；（2）研究对象、治疗方案及研究结果测量是否采用盲法；（3）是否做到分配隐藏或分配方案隐藏是否完善；（4）有无失访或退出，有失访或退出时是否采用意向治疗分析；（5）基线是否一致；（6）结局数据的完整性；（7）无其他偏倚来源。针对上述7条采用“是”，即完全满足上述标准，偏倚的可能性最小；“否”，即完全不满足上述标准，发生偏倚的可能性为高度；“不清楚”（偏倚情况不确定或缺乏相关信息），即部分满足上述标准则发生偏倚的可能性为中度。

1.5资料提取

阅读全文后，由两位研究者进行单独资料提取，如果有分歧则通过第3位研究员进行评估，通过协商达成一致结果。研究内容包括：第一作者姓名、发表时间、各组样本量、诊断标准、干预措施、记录指标。缺乏的资料通过电子邮件联系第一作者进行完善。

1.6统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行统计分析。采用加权均数差（WMD）评价TXA组与安慰剂组总失血量和输血单位，以95%置信区间（CI）表示；采用相对危险度（RR）评价输血率、DVT和PE发生率，以95%CI表示。分析研究间的异质性，若P＜0.05或I2＞50%，则认为多个研究结果异质性明显；若P＞0.05或I2＜50%，则认为多个同类研究无异质性。

2 结果

2.1检索结果

根据检索策略，共查到相关文献533篇，经过阅读文章题目或摘要排除478篇与研究目的不符的文献，剩余55篇通读全文，有43篇为RCT研究，16篇文献因使用TXA的方法为关节腔内局部注射故排除。进一步阅读全文，再次排除不符合纳入标准的9篇，最终纳入18个研究共计1576例患者。

2.2纳入研究基本特征

纳入研究的特征详见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 质量评价及发表偏倚的评价

按照Cochrane系统5.1.0评价手册推荐的偏倚风险评估标准评估最终纳入研究的18篇文献，均有不同水平的偏倚（如图1、2）。根据漏斗图显示发表偏倚分布，无严重不对称及不完整，表明发表偏倚小（如图3）。

图1 偏倚风险图：判断纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比

图2 偏倚风险图：判断所有纳入研究中每个偏倚风险

图3 总失血量漏斗图：漏斗图左右不对称，纳入文献存在发表偏倚

2.4总失血量

共纳入18篇文献，其中16篇文献报道了全膝关节置换术总失血量，各研究之间异质性较高（P＜0.05，I2=93%＞75%）。采用随机效应模型，结果显示：氨甲环酸组与对照组总失血量相比较，WMD=－370.52，95%CI [－398.09，－342.96]，P＜0.05，菱形位于无效线左侧，Z=7. 18，P＜0.00001。Meta分析结果说明氨甲环酸组与对照组之间差异显著，有统计学意义，使用氨甲环酸可显著减少患者的总失血量，见图4。

图4 TKA术后总失血量比较森林图

2.5接受输血的人数

其中15篇文献报道了TKA接受输血的人数，各研究之间有异质性（P＜0.05，I2=45%）。采用固定效应模型，结果显示：氨甲环酸组与对照组接受输血的人数相比较，RR=0.55，95%CI[0.49，0.63]，P＜0.00001，菱形位于无效线左侧，Z=9.07，P＜0.00001。Meta分析结果说明氨甲环酸组与对照组之间差异显著，有统计学意义，使用氨甲环酸可显著减少输血患者人数，见图5。

2.6术后输血单位

其中11篇文献报道了TKA术后输血单位，各研究之间异质性显著（P＜0.05，I2=94%）。采用随机效应模型，结果显示：氨甲环酸组与对照组术后输血单位相比较，WMD=－1.30，95%CI[－1.38，－1.22]，P＜0.00001，菱形位于无效线左侧，Z=7.86，P＜0.00001。Meta分析结果说明使用氨甲环酸可减少术后输血单位，见图6。

2.7术后DVT的发生率

其中15篇文献报道了全膝关节置换术后DVT的发生率，各研究之间无异质性（P=0.94，I2=0）。采用固定

效应模型，结果显示：氨甲环酸组与对照组术后DVT的发生率相比较，RR=1.07，95%CI[0.58，1.99]，Z=0.22， P=0.83。Meta分析结果说明使用氨甲环酸组与对照组相比较差异不显著，无统计学意义，见图7。

图5 TKA术后输血率比较森林图

图6 TKA术后输血单位比较森林图

2.8 术后PE的发生率

其中8篇文献报道了全膝关节置换术后PE的发生情况，各研究之间异质性不明显（P=0.23，I2=32%）。采用固定效应模型，结果显示：氨甲环酸组与对照组术后PE的发生率相比较，RR=0.66，95%CI[0.11，3.87]，Z=0.46，P=0.64。Meta分析结果说明使用氨甲环酸组与对照组相比较差异不显著，无统计学意义，见图8。

图8 TKA术后PE发生率比较森林图

3 讨论

3.1全膝关节置换围手术期使用氨甲环酸的有效性

对接受TKA的患者，静脉内滴注是迅速增加并维持氨甲环酸治疗浓度的最佳治疗方法。最近的一项研究表明，TXA减少全髋关节置换术失血量和输血量，并且没有增加不良事件如DVT或PE发生率[23]。本研究表明，静脉注射TXA这种单一的治疗方式在全膝关节置换术中可产生类似的效应。这些结果有助于解决一些争议，但试验结果存在异质性，可能源于个人的小型实验、其他抗纤维蛋白溶解剂相互作用。除此之外，由于临床实践或试验方法的变化导致试验之间的异质性可能出现。例如，各试验之间手术技术各不相同。一些手术者在关闭皮肤切口之前释放止血带，为了更彻底止血，然后插入引流管和封闭伤口。其他一些手术者则依靠压力敷料止血。前一种方法将有更多的术中出血，但手术后的引流量相对较少。不同研究之间TXA的剂量、使用时间和管理模式不相同，如表1。有一些证据可能存在发表偏倚，一些较小的试验与无效结果可能会丢失。

还有其他Meta分析研究了全膝关节置换术后氨甲环酸与失血及输血的关系。Sepah[24]等通过Meta分析研究显示，氨甲环酸减少膝关节置换术后失血量和输血需求是有效的。Zhang[25]等通过Meta分析研究显示，TXA可以减少全膝关节置换术后总失血量和输血量。TXA能够显著降低需要输血的患者比例。Yang[26]、Alshryda[27]等通过Meta分析研究也总结出类似的结果。本研究Meta分析包括了所有2015年10月前公开发表的高质量随机对照试验。结果显示使用氨甲环酸可减少接受全膝关节置换术患者的失血量、需要输血的患者数量、输血单位的数量，且其不增加深静脉血栓和肺栓塞的患病率，具有安全性及有效性。虽然研究方法和研究内容与上述等研究不同，但结果与Sepah、Zhang、Yang、Alshryda等[24-27]的Meta分析研究结果类似。

3.2全膝关节置换围手术期使用氨甲环酸的安全性

药代动力学研究[28-31]显示，适合全膝关节置换术的静脉使用氨甲环酸剂量为20 mg/kg。氨甲环酸使用次数及使用剂量与其止血作用密切相关，使用次数多及剂量大，则止血效果好。但是随着增加使用次数或者加大剂量，患者双下肢发生静脉血栓的风险也增加。本研究Meta分析结果显示，松止血带前给予15 mg/kg或10 mg/kg氨甲环酸，并于术后3 h重复给药，使用氨甲环酸组与对照组相比较，术后深静脉血栓及肺栓塞差异无统计学意义，说明全膝关节置换围手术期使用氨甲环酸并不增加深静脉血栓及肺栓塞等并发症的发生，可取得安全效果。

3.3本研究局限性

首先，本研究主要分析了氨甲环酸应用于全膝关节置换术的安全性及有效性，然而行TKA术后患者膝关节功能和生活质量的恢复也非常重要。由于很少试验报告这些方面的问题，所以本研究的数据分析尚不够充分。许多研究记录发生DVT和PE患者的例数，但其确诊方法和随访时间不同，导致结果可比性差。本研究认为需要更大量的临床随机对照试验来监测TKA术后并发症情况。其次，Ho、Wei等[32，33]研究将膝关节置换术与髋关节置换术的患者合并到一起分析，从而导

致异质性较大。与其相比较，本Meta分析只研究氨甲环酸对全膝关节置换术的影响，从而可能减少异质性。但是各研究之间异质性不可避免，产生原因可能是不同研究之间临床资料基线存在差异，也可能是TXA使用剂量和使用时间不同影响失血量的统计。最后，我们检索了相关医学数据库，并没有检索灰色文献，如专题报告、未发表的文献、政府报告、常规或非常规的文献。因此，发表偏倚可能存在。

在本研究Meta分析的基础上可得出结论：氨甲环酸减少全膝关节置换术后患者总失血量、输血单位和输血率，而不增加术后DVT和PE发生率，是一种安全、有效的方法，但需要更多高质量、大样本的随机对照试验进一步论证。

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2015.11.05

山东省自然科学基金（ZR2015PH006）资助

刘明廷，Email：2863621590@qq.com