自噬介导运动改善肥胖症脂肪组织炎症状态研究进展

赵永军何玉秀

1河北师范大学人体运动生物信息省级重点实验室（河北石家庄050024）2吕梁学院体育系（山西 吕梁 033001）

自噬介导运动改善肥胖症脂肪组织炎症状态研究进展

赵永军1，2何玉秀1

1河北师范大学人体运动生物信息省级重点实验室（河北石家庄050024）2吕梁学院体育系（山西 吕梁 033001）

肥胖已成为21世纪影响全球人类健康的主要危险因素，而其本质之一即为脂肪组织发生的慢性炎症状态，继而释放大量炎症介质入血引起肥胖相关代谢疾病的发生。运动与能量限制等手段可有效控制肥胖，且近年来关于运动减肥机制的分子生物学证据不断涌现。自噬过程作为细胞内保守的亚细胞事件，其在运动改善肥胖症脂肪组织炎症状态中发挥重要作用。本文对国内外关于肥胖过程中脂肪细胞自噬的变化及运动对肥胖症脂肪细胞自噬影响的研究加以综述，并且聚焦于自噬介导运动调控肥胖症脂肪组织炎症状态的变化，为运动减肥的分子机制提供理论依据。

自噬；运动；肥胖；脂肪组织；炎症状态

肥胖已成为21世纪影响全球人类健康的主要危险因素。据WHO[1]最新统计，2014年全球超重成人数量达19亿之多，占成人总数的39%（男性38%，女性40%），且其中有6亿是肥胖症患者，占成人总数的13%（男性11%，女性15%）。肥胖是在遗传环境下机体脂肪组织脂质代谢发生紊乱的结果，脂肪组织作为机体脂质存储的场所，与骨骼肌等器官相同，都是机体能量代谢的核心。机体能量代谢的正平衡使脂肪组织过度积累，造成其功能和分布异常，进而引起诸多肥胖相关代谢疾病[2]，如心血管疾病、糖尿病、脂肪肝和血脂异常等。

运动与摄食限制等手段可有效控制肥胖。近年来关于减肥机制的分子生物学证据不断涌现。Singh等[3]在《Nature》刊文首次报道自噬（Autophagy）在肝细胞内具有降解脂质的作用，并命名为“Macrolipophagy”，这里将其译为巨噬脂或简称噬脂作用，但国内也有学者称其为“脂肪耗失”[4]。自此自噬介导脂质代谢成为肥胖机制研究的新热点，特别是自噬介导的运动改善骨骼肌、肝脏脂代谢的研究层出不穷，但通过梳理文献可以发现，在运动对肥胖症的自噬研究中，绝大部分都将骨骼肌、肝脏作为靶器官或靶组织，而关于脂质存储器官及能量代谢核心的脂肪组织的自噬变化研究却相对较少。因此，本文对国内外肥胖过程中脂肪细胞自噬的变化及运动对肥胖症脂肪细胞自噬影响的研究加以综述，并且聚焦于自噬介导运动调控肥胖脂肪组织炎症状态的变化，为运动减肥的分子机制提供理论依据。

1 保守的亚细胞事件——自噬

1963年比利时细胞学和生物化学家de Duve在巴黎溶酶体国际研讨会上首次提出Autophagy（自噬）概念，多年来研究发现，自噬是进化过程中高度保守的细胞更新机制，其主要生理功能是靶向转运长寿蛋白质和功能障碍细胞器至溶酶体进而降解[5]，以实现氨基酸和单糖的再循环，为营养缺乏时细胞内环境稳态和生存提供保障，并在细胞的分化和维持能量平衡中起重要作用。

自噬过程中，因靶向底物向溶酶体转运的方式不同而将其分为三种作用方式：①巨自噬（Macroautophagy）：作为自噬的主要途径，其特征是在自噬过程中形成具有双层膜结构的囊泡即自噬体，通过自噬体包裹底物转运至溶酶体并与之融合进而降解底物[6]。②分子伴侣介导的自噬（chaperone -mediated autophagy，CMA）：该机制是降解含有识别序列KFERQ特殊蛋白的降解途径，此识别序列可被热应激同源蛋白70（heat shock cognate 70，HSC70）分子伴侣特异性识别，HSC70将被识别后的蛋白质通过溶酶体受体蛋白转运至溶酶体内降解[7]。③微自噬（Microautophagy）：该途径是溶酶体膜将其附近的待降解底物通过内吞作用转运至溶酶体腔内并将其降解的过程[8]。目前大部分研究都集中关注于巨自噬的分子调控机制及与相关疾病的关联，因此我们通常所说的自噬泛指巨自噬，本文所涉自噬亦均指巨自噬。近年来随着对自噬研究的深入，传统认识中自

噬仅通过“批量降解”胞质非特异性底物的观点逐渐受到挑战，越来越多的证据表明在新陈代谢及代谢相关疾病中存在选择性自噬，即自噬在降解底物时，对底物蛋白的选择具有专一性。目前已见文献报道的选择性自噬包括线粒体自噬、核糖体自噬、内质网自噬等[9]，随着研究的进一步深入，更多的选择性自噬类型有待发现。

目前，关于自噬的作用过程相对清晰，如图1所示，该过程是从酵母到哺乳动物细胞中高度保守、特化且有序的复杂调控体系。2003年统一命名的自噬相关基因（autophagy related genes，Atgs）为揭示自噬分子机制奠定了基础，正是通过自噬相关基因的协调配合控制了自噬的启动、成核、延伸、融合和降解[10-12]。自噬激活的关键分子是两个蛋白质复合体（ULK1-Atg13-FIP200-Atg101蛋白复合体和VPS34-Beclin1蛋白复合体）和两个泛素样结合系统（Atg12-Atg5泛素样结合系统和LC3-PE泛素样结合系统）。因此，自噬过程是在多种蛋白复杂而有序的精细调控下完成的，各阶段核心蛋白在自噬发生进程中发挥调控及限速作用。

图1 自噬作用及调控过程（根据文献[6]和[13]略作修改）

众所周知，自噬可被多条信号转导通路调节，这些信号转导通路大部分最终汇集于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），从而调节自噬活性，如Insulin-PI3K-PKB-mTOR调节通路[10]、AMPK（AMP activated protein kinase）信号调控通路[14，15]、ERK（extracellular regulated protein）信号通路[16]，同时细胞也存在其他自噬调节机制，如Beclin1-Bcl-2复合体调控途径[17]。最近大量研究显示许多代谢调节因子参与自噬的转录调控，包括叉头转录因子（forkhead box，FoxO）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARα）、转录因子EB（transcription factor EB，TFEB）、环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）和法尼酯衍生物X受体（farnesoid X

receptor，FXR）。其中，在禁食和应激条件下，PPARα、CREB和TFEB正性调控自噬基因，而FXR作为一种核受体，在营养充足条件能被激活，进而抑制自噬基因表达[18-21]，但自噬的转录调控在很多器官中还不是很明确，大量其他转录因子和辅助因子还有待进一步发现。

2 肥胖状态下脂肪细胞自噬的变化

自噬过程存在于酵母及哺乳动物细胞，脂肪细胞作为肥胖症变化最显著的结构之一，其胞内自噬事件在肥胖发生过程中必然产生改变，但梳理文献发现，近年来关于肥胖症脂肪细胞自噬活性变化的研究结果并不一致。日本学者Yoshizaki等[22]通过对GFP-LC3转基因小鼠进行16周正常膳食（13.5%）和高脂膳食（60% fat）干预后发现，正常膳食组附睾脂肪组织GFP-LC3信号以散点形式分布，而高脂膳食小鼠没有检测到GFP-LC3信号，提示肥胖症脂肪细胞自噬水平降低。随后为增强自噬信号，给小鼠注射氯喹抑制溶酶体活性发现，正常膳食小鼠脂肪细胞GFP-LC3散点增多，相反，高脂饮食组小鼠GFP-LC3信号仅在胞质中零星四散存在，进一步证实高脂饮食后附睾脂肪细胞自噬活性得到抑制，但自噬抑制的分子机制尚不清楚。同时体外经21天培养的肥大3T3-L1脂肪细胞自噬标志物LC3、Atg5、Beclin1和LAMP1/2 mRNA相对表达量均显著降低。因此，无论在体还是离体实验结果均表明肥胖状态下脂肪细胞自噬活性下降。究其原因可能是自噬作为胞内能源物质循环利用的代谢机制，在营养物质本身就很丰富的脂肪细胞内，不需要自噬途径提供养料，故而中断自噬。另一方面，脂肪细胞成熟过程中，自噬对于线粒体降解是必不可少的[23]，不排除脂肪细胞成熟分化过程中自噬存在活跃期。因此，近年来也有文献报道肥胖状态下脂肪细胞自噬活性显著升高，且自噬活性标志蛋白含量与内脏脂肪分布、脂肪细胞体积及肥胖程度显著相关[24]。人体实验显示，BMI为32 kg/ m2的成年肥胖者皮下白色脂肪细胞自噬标志蛋白LC3Ⅱ水平较BMI为22 kg/m2的健康成人显著升高，且脂肪细胞中LC3Ⅱ表达水平与BMI指数呈正相关；同时，研究发现肥胖者（BMI＞30 kg/m2）内脏脂肪中LC3Ⅱ、ATG5、p62等自噬相关标志蛋白表达均高于皮下脂肪细胞[25]，提示肥胖背景下脂肪细胞不但处于自噬激活状态，而且自噬的激活还存在脂肪库差异性。最新一项研究得到相似的结果，Kosacka等[26]通过免疫荧光检测发现肥胖和T2D患者皮下和内脏脂肪库自噬标志物LC3荧光密度升高，而在健康者皮下和内脏脂肪中未检测到LC3信号。同时，与瘦体重个体相比，肥胖和T2D患者皮下脂肪细胞Atg5/12复合体表达升高2倍，而在内脏脂肪细胞中T2D患者Atg5/12复合体蛋白表达升高10倍，肥胖患者Atg5/12复合体蛋白表达升高4倍，提示无论肥胖还是合并糖尿病，患者脂肪细胞自噬都会升高，且内脏脂肪自噬升高幅度显然大于皮下脂肪细胞。上述两项研究提示内脏脂肪自噬升高可能会造成更为严重的脂质积累，自噬相关基因mRNA的表达也检测到相似的结果[26]。另一方面，肥胖造成的皮下脂肪细胞自噬活性升高可在减重后恢复至正常水平[27]。因此，肥胖患者皮下和内脏脂肪自噬通量显著增加[26，28，29]可能正是肥胖发生的原因之一，而阻断肥胖患者脂肪细胞自噬可能是减体重的潜在机制。同时大量在体和离体动物实验也证实肥胖状态下脂肪细胞自噬活性增强。与瘦体重小鼠相比，高脂诱导肥胖小鼠自噬标志物显著增加，能量限制后瘦体重小鼠脂肪细胞自噬增加而肥胖小鼠脂肪细胞自噬活性降低，恢复至自由饮食后瘦体重小鼠自噬活性快速回落，而肥胖小鼠自噬活性重新升高[27]。为进一步观察自噬在肥胖中的作用，Singh等[30]通过基因敲除构建了脂肪组织特异性Atg7F/F-aP2-Cre动物模型，结果发现与野生型小鼠相比，在正常膳食和高脂膳食条件下，Atg7敲除小鼠体重分别下降27%和37～45%，更为突出的是该动物模型附睾周围白色脂肪组织明显减少，相反，棕色脂肪组织质量有一定提升，提示自噬阻断可抵抗高脂饮食诱导的肥胖发生，特别是可以减少内脏脂肪量，抵抗肥胖相关代谢疾病。同时，该模式动物高脂饮食后经核磁共振检测体成分发现，脂肪组织含量较对照组减少60%，这也说明自噬缺失造成体重下降的主要原因是脂肪组织下降，而非骨骼肌质量下降。另外，瘦素缺乏的db/db小鼠[29]及WOKW大鼠[31]内脏脂肪细胞自噬上调，内脏脂肪Atg5、LC3Ⅰ和LC3Ⅱ基因的表达占主导地位及以LC3Ⅱ蛋白表达升高为特征的自噬通量显著升高，进一步证实自噬通过活性上调参与调节肥胖的发生发展。

因此，肥胖的发生与脂肪细胞自噬活性变化密切相关，而相关矛盾结果的产生可能由以下几个原因造成：①研究客体不同。上述研究中虽然都关注于脂肪组织或脂肪细胞，但其来源却各不相同，这可能是造成研究结果不一的主要原因；②肥胖标准不同。肥胖程度与自噬活性改变有一定关系，不同的肥胖判断标准可能造成脂肪细胞自噬活性不同的变化。③合并疾病的影响。上述研究中无论是转基因动物或基因敲除动物模型都合并其他相关代谢疾病，这也可能是造成研究结果不同的原因之一。即使相关研究结果存在矛盾，但从目前研究的主流结果来看，更认可肥胖症脂肪细胞自噬活性更有可能得到增强这一观点。而其潜在机制则为肥胖过程中脂肪细胞合成代谢旺盛，内质网作为胞内合成代谢的核心，在代谢过程中出现大量应激反应，即内质网应激（ER Stress），内质网应激致使胞内出现

大量错误折叠蛋白质及部分受损的细胞器，进而诱导自噬活性增强，从而代偿性清除胞内代谢废物。

3 运动对脂肪细胞自噬的影响

德克萨斯大学西南医学中心Beth Levine教授曾说“运动对健康有益，这一观点毋庸置疑，但直到发现运动可以调节自噬时，我才真正开始运动”[32]。足见自噬途径在机体调节中的关键作用及其介导运动改善机体健康状况的重要性。

如前文所述，自噬在肥胖症脂肪细胞中活性增强，同时研究发现小鼠脂肪特异性ATG7缺失造成脂肪细胞自噬抑制，可导致小鼠偏瘦表型出现，这由白色脂肪组织质量锐减、脂肪细胞体积下降、胰岛素敏感性增强和瘦素水平下降造成。自噬缺失造成脂肪组织发生的系列变化提示其可能参与减肥过程中脂肪组织质量减少及代谢重塑，这给我们提供了重要启示，即运动在不改变脂肪细胞基因表型的前提下，同样可以安全有效地达到抗脂减肥的效果。而该过程中会不会有细胞自噬途径的参与呢？关于该问题近年来却鲜有文献报道。Rocha等[33]研究发现，与对照组相比，9周高脂饮食诱导的肥胖SD大鼠附睾脂肪垫脂肪细胞自噬标志物LC3Ⅱ和Beclin1显著增加，这与前文所述肥胖状态下脂肪细胞自噬变化基本一致，而8周耐力运动干预后不但可以显著降低肥胖大鼠体重、内脏脂肪系数及附睾脂肪垫重量，同时与肥胖安静组大鼠相比，运动组附睾脂肪细胞自噬蛋白标志物LC3Ⅱ和Beclin1蛋白水平显著下降，提示长期耐力训练能降低肥胖大鼠的脂肪细胞自噬活性，并且这可能也是长期耐力运动减肥的机制之一。上述推断表明运动后脂肪细胞自噬活性可能会下降，而其作用的可能信号机制是：运动后内脏脂肪中BCL-XL表达上调，而作为Bcl-2家族成员的BCL-XL可直接抑制自噬活性[34]。鉴于此，我们推测运动训练可抑制肥胖状态下脂肪细胞自噬活性。值得注意的是，Tanaka等[35]报道，与安静组相比，9周跑台训练可使内脏脂肪组织LC3Ⅱ、p62蛋白表达水平显著升高，但ATG7和LAMP2表达没有组间差异；同时在皮下脂肪组织中，仅LC3Ⅱ和ATG7蛋白表达水平出现运动组显著高于对照组，提示在不同的脂肪库中，运动对LC3Ⅱ蛋白的影响是一致的，但LC3Ⅱ蛋白表达的上升并不完全表明自噬降解[36]，即：自噬体形成并不代表自噬体一定与溶酶体融合进而降解。而运动后内脏脂肪组织p62显著升高及皮下脂肪组织ATG7蛋白表达显著升高提示运动使内脏脂肪自噬受到抑制，皮下脂肪自噬得到增强，表现出自噬活性在对运动作出应答反应时存在脂肪库特异性。但该研究并未观察运动对肥胖状态下脂肪细胞自噬的影响，未来需进一步研究。

显然，目前研究报道脂肪组织在肥胖状态下和运动后的变化刚好相反，而在脂肪组织自噬缺失条件下和运动后的变化恰有相似，这提示肥胖状态下，运动抗脂减肥的作用可能是通过改变脂肪细胞自噬活性实现的，而运动对肥胖的治疗作用可能涉及以下几种机制[37，38]：①减少WAT炎症基因表达，抑制WAT炎症反应；②增强脂肪细胞脂解作用；③脂肪细胞体积减小，WAT质量下降；④改善异常的脂肪因子分泌。因此，自噬介导的运动减肥可能正是通过上述机制完成的，其中炎症状态的改变被认为是自噬介导运动改善脂肪组织脂代谢的重要因素之一[39]。但是，目前尚未有抗阻运动对脂肪细胞自噬影响的研究报道，特别是抗阻运动已成为目前社会流行的减肥运动方式的大背景下，研究抗阻运动对肥胖症脂肪细胞自噬的影响对揭示运动减肥的分子机制迫切而必要。

4 自噬介导的肥胖过程脂肪组织炎症变化及运动的影响

体脂含量增加与胰岛素抵抗紧密相关，且是2型糖尿病发生的主要独立危险因素。近年来研究显示，肥胖的发生主要由脂肪细胞体积增大造成，同时伴随一定比例的脂肪细胞数目增多。此外，如肝脏等外围器官脂肪的积累也存在渐进性增多，上述变化可通过胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）信号通路激活机体炎症反应状态，而这可能是肥胖诱导胰岛素抵抗发生的主要机制。因此抗脂减肥的目的或机制之一就是降低肥胖机体长期慢性炎症反应状态。但肥胖过程中机体炎症反应状态被激活机制仍不清楚，最近研究显示，脂肪组织促炎细胞因子的分泌激活是由自噬介导和调控的[39]，这为研究自噬介导的运动减肥提供了新方向。

近年来有数篇文献初步探讨了肥胖状态下脂肪细胞自噬活性与炎症状态的关系，研究结果有所不同。Kosacka等[26]发现，与瘦体重个体相比，肥胖者脂肪细胞自噬活性升高的同时伴随Iba-1阳性巨噬细胞浸润升高，TNFα、IL-6蛋白表达升高及IL-10表达水平下降，且内脏和皮下脂肪组织表现一致，但内脏脂肪组织中更加明显，提示肥胖发生过程中自噬活性与炎症反应状态出现相似变化趋势。另一项关于糖尿病患者的研究也得到相似结果，即脂肪细胞自噬活性升高的同时，血液系统炎症标志物TNF-α、IL-6和IL-1β含量显著增加[27]；同一项研究中也证实高脂饮食肥胖小鼠脂肪细胞自噬调控蛋白mTOR表达下降及自噬标志物Beclin1、p62表达显著增加，血液系统炎症标志物

TNF-α、IL-6和IL-1β含量同样显著增加[27]，这可以理解为脂肪组织促炎细胞因子分泌增多。由此可见，肥胖状态下脂肪细胞自噬活性与炎症反应之间存在必然联系，而这可能正是肥胖过程中机体炎症反应状态被激活的机制所在。而介导上述过程发生的可能因素包括低氧应激、内质网应激等，亦可理解为肥胖状态下脂肪组织营养过剩，使胞内合成代谢需求增加。而内质网作为胞内合成代谢的主要细胞器，随着钙离子水平失衡导致未折叠及错误折叠蛋白质增加，造成自身应激增加，诱发促炎信号通路激活。自噬作为胞内清除代谢废物的亚细胞事件，在内质网应激发生时会代偿性升高（如图2）。但同时Meng等[40]研究发现，自噬缺失也可造成全身系统性炎症反应，这与Yoshizaki等[22]的研究相似，即肥大的3T3-L1脂肪细胞自噬标志物LC3、Beclin1、Atg5及LAMP1/2的mRNA相对表达量较成熟脂肪细胞显著降低，提示自噬活性受到抑制。但肥大脂肪细胞促炎细胞因子IL-6、MCP-1的mRNA相对表达量却显著升高，同时，用自噬抑制剂处理成熟脂肪细胞后发现炎性细胞因子相似的变化，提示自噬的抑制促进了炎症状态的发生，而采用雷帕霉素处理肥大脂肪细胞重新激活自噬途径后发现炎症细胞因子MCP-1、IL-1βmRNA相对表达量显著降低，可见自噬具有抗炎信号激活作用。研究发现内质网应激介导了上述过程的发生，即自噬活性下降导致肥大脂肪细胞内质网应激增加进而诱发细胞炎症反应，而这也可被认为是自噬调节炎症反应状态的作用机制（如图2）。

图2 自噬介导炎症反应的可能机制

可见，自噬既可诱导促炎信号激活又可介导抗炎信号激活[39，41]，这可能与不同脂肪库自噬及巨噬细胞浸润的差异有关，因此，不同脂肪库自噬的变化及对炎症反应的调节可能相对独立[42]。

另一方面，免疫学最新研究显示胞内代谢情况决定了先天免疫细胞的活化程度[43]，更确切地说，糖酵解可促使细胞发生强烈的促炎免疫反应，因为尽管从能量代谢角度看，糖酵解产生ATP的效率远低于氧化磷酸化，但糖酵解可促进多种大分子的合成，这些大分子可能会增加细胞因子的产量[43]。相反，氧化磷酸化增强则可激活抗炎反应发生。相似的是，机体内无论糖酵解还是氧化磷酸化都受mTORC1和AMPK调节，能量缺乏状态下，mTORC1受到抑制而AMPK被激活，细胞内合成代谢受到抑制，而线粒体脂肪酸氧化增强从而促进ATP生成过程。更为重要的是，mTORC1和AMPK同时又是自噬的重要调节蛋白，mTORC1可磷酸化ATG13，抑制其与ULK1的结合，阻断ATG1-ATG13-ATG17复合体的形成从而抑制自噬启动[10]。AMPK可通过抑制mTORC1和磷酸化ULK1激活自噬[14，15]，在巨噬细胞及其他免疫细胞中，由AMPK诱导的噬脂作用活化可将NEFA（非酯化脂肪酸）提供为氧化磷酸化的底物[44]，从而减弱促炎反应。相反，mTORC1（活化状态）介导的自噬抑制最终可能因为促进糖酵解而产生促炎应答反应。因此，自噬活性的变化可能会很大程度上影响免疫细胞代谢状态，从而改变脂肪组织炎症变化（促炎或者抗炎）。

目前为止运动对肥胖状态下自噬介导的炎症反应的调节作用鲜有研究报道，仅有的报道显示肥胖大鼠脂肪组织IL-6蛋白表达水平增加，且与LC3、Beclin1蛋白表达水平相关，8周耐力训练使脂肪细胞自噬相关蛋白表达下降的同时，IL-6蛋白表达水平也显著下降[33]，提示运动训练可通过自噬改变肥胖脂肪组织炎症状态，但其具体机制尚需进一步研究。

5 总结与展望

自噬作为保守的亚细胞过程，在多种组织细胞中能促进能源物质循环利用，保护细胞免受氧化应激及内质网应激；同时，自噬通过多条信号通路调控机体能量代谢，且研究发现多种代谢类疾病的发生都与能量代谢核心组织（骨骼肌和脂肪）细胞自噬的缺失或过度激活有关。而针对脂肪组织而言，肥胖的过程也是脂肪细胞自噬发生改变的过程，但很难说是自噬的改变触发了脂滴的积累，还是脂滴的积累改变了自噬的活性。虽然目前关于肥胖状态下脂肪细胞自噬的研究结果并不一致，但通过对近年来文献的梳理和分析，本人更认可“肥胖症脂肪细胞自噬活性更有可能得到增强”这一观点，这也是该研究领域的主流研究结果。运动作为改善肥胖症体成分及代谢参数的主要手段，同样作用于

脂肪细胞自噬过程，且对肥胖症患者而言，运动可显著抑制与肥胖同时发生的自噬活性的升高，而这也可能是运动减肥的分子机制之一，但其作用的具体信号通路尚不清楚。但梳理文献后可以肯定的是，自噬介导的运动对肥胖症脂肪组织的改善作用与其炎症反应状态的改变有关，但自噬是如何通过改变肥胖症脂肪组织炎症反应状态进而调节脂肪质量的还需深入研究。因此，自噬在肥胖脂肪组织代谢中的作用还需进一步研究，特别是肥胖状态下不同脂肪库自噬活性及炎症状态如何变化？肥胖状态下脂肪细胞自噬活性和炎症状态的变化是否存在脂肪库差异性？且运动对肥胖脂肪细胞自噬及炎症状态的影响是否参与运动减肥作用？这一系列问题都还有待未来的研究加以解释。

值得注意的是，抗阻运动作为时下流行的运动减肥手段，同样可以改变脂肪细胞自噬活性，但目前相关研究结果有限，因此探讨抗阻运动对肥胖症脂肪细胞自噬的影响对揭示运动减肥的分子机制迫切而必要。

[1]WHO.Obesity and overweight.http：//www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs311/en/Geneva 2015.（accessed on 28 Nov 2015）.

[2]Jung UJ，Choi MS.Obesity and its metabolic complications：the role of adipokines and the relationship between obesity，inflammation，insulin resistance，dyslipidemia and nonalcoholic fatty liver disease.Int J Mol Sci，2014，15（4）：6184-6223.

[3]Singh R，Kaushik S，Wang Y，et al.Autophagy regulates lipid metabolism.Nature，2009，458（7242）：1131-1135.

[4]严翊，曹友祥，谢敏豪.脂肪耗失-运动改善脂代谢的新机制.中国运动医学杂志，2016，35（3）：285-290.

[5]De Duve C，Wattiaux R.Functions of lysosomes.Annu Rev Physiol，1966，28：435-492.

[6]Kim KH，Lee MS.Autophagy--a key player in cellular and body metabolism.Nat Rev Endocrinol，2014，10（6）：322-337.

[7]Kaushik S，Cuervo AM.Chaperone -mediated autophagy：a unique way to enter the lysosome world.Trends Cell Biol，2012，22（8）：407-417.

[8]Santambrogio L，Cuervo AM.Chasing the elusive mammalian microautophagy.Autophagy，2011，7（6）：652-654.

[9]Rocchi A，He C.Emerging roles of autophagy in metabolism and metabolic disorders.Frontiers in Biology，2015，10（2）：154-164.

[10]Wesselborg S，Stork B.Autophagy signal transduction by ATG proteins：from hierarchies to networks.Cell Mol Life Sci，2015，72（24）：4721-4757.

[11]赵永军，卢健.骨骼肌自噬的调控机制与Sarcopenia的关联及运动的影响.中国运动医学杂志，2013（10）：929-937.

[12]贺强，丁树哲.骨骼肌细胞自噬与运动适应.中国运动医学杂志，2014（3）：247-255.

[13]Lavallard VJ，Meijer AJ，Codogno P，et al.Autophagy，signaling and obesity.Pharmacol Res，2012，66（6）：513-525.

[14]Sanchez AMJ，Bernardi H，Py G，et al.Autophagy is essential to support skeletal muscle plasticity in response to endurance exercise.Ame J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2014，307（8）：R956-R969.

[15]Ha J，Guan K-L，Kim J.AMPK and autophagy in glucose/ glycogen metabolism.Mol Aspects Med，2015，46：46-62.

[16]Ogier-Denis E，Petiot A，Bauvy C，et al.Control of the expression and activity of the Galpha -interacting protein（GAIP）in human intestinal cells.J Biol Chem，1997，272（39）：24599-24603.

[17]He CC，Bassik MC，Moresi V，et al.Exercise-induced BCL2-regulated autophagy is required for muscle glucose homeostasis.Nature，2012，481（7382）：511-515.

[18]Lee JM，Wagner M，Xiao R，et al.Nutrient-sensing nuclear receptors coordinate autophagy.Nature，2014，516（7529）：112-115.

[19]Seok S，Fu T，Choi SE，et al.Transcriptional regulation of autophagy by an FXR-CREB axis.Nature，2014，516（7529）：108-111.

[20]Mammucari C，Milan G，Romanello V，et al.FoxO3 controls autophagy in skeletal muscle in vivo.Cell Metab，2007，6（6）：458-471.

[21]Milan G，Romanello V，Pescatore F，et al.Regulation of autophagy and the ubiquitin -proteasome system by the FoxO transcriptional network during muscle atrophy.Nat Commun，2015，6：6670.

[22]Yoshizaki T，Kusunoki C，Kondo M，et al.Autophagy regulates inflammation in adipocytes.Biochem Biophys Res Commun，2012，417（1）：352-357.

[23]王天怡，傅力.自噬在运动调节脂肪细胞分化过程中的作用研究进展.中国运动医学杂志，2015（10）：1014-1017.

[24]Kovsan J，Bluher M，Tarnovscki T，et al.Altered autophagy in human adipose tissues in obesity.J Clin Endocrinol Metab，2011，96（2）：E268-277.

[25]Jansen HJ，van Essen P，Koenen T，et al.Autophagy activity is up-regulated in adipose tissue of obese individuals and modulates proinflammatory cytokine expression.Endocrinology，2012，153（12）：5866-5874.

[26]Kosacka J，Kern M，Kl?ting N，et al.Autophagy in adipose tissue of patients with obesity and type 2 diabetes.Mol Cell Endocrinol，2015，409：21-32.

[27]Nunez CE，Rodrigues VS，Gomes FS，et al.Defective regulation of adipose tissue autophagy in obesity.Int J Obes（Lond），2013，37（11）：1473-1480.

[28]Cummins TD，Holden CR，Sansbury BE，et al.Metabolic remodeling of white adipose tissue in obesity.Am J Physiol Endocrinol Metab，2014，307（3）：E262-277.

[29]Stienstra R，Haim Y，Riahi Y，et al.Autophagy in adipose

tissue and the beta cell：implications for obesity and diabetes. Diabetologia，2014，57（8）：1505-1516.

[30]Singh R，Xiang YQ，Wang YJ，et al.Autophagy regulates adipose mass and differentiation in mice.J Clin Invest，2009，119（11）：3329-3339.

[31]Kosacka J，Koch K，Gericke M，et al.The polygenetically inherited metabolic syndrome of male WOKW rats is associated with enhanced autophagy in adipose tissue.Diabetol Metab Syndr，2013，5：23.

[32]Garber K.Autophagy.Explaining exercise.Science，2012，335（6066）：281.

[33]Rocha-Rodrigues S，Beleza J，Goncalves IO，et al.Endurance training attenuates autophagy and inflammatory changes in visceral adipose tissue from rats in long-standing high-fat diet-induced obesity.Eur J Clin Invest，2014，44：77.

[34]Yang J，Yao S.JNK-Bcl-2/Bcl-xL-Bax/Bak Pathway Mediates the Crosstalk between Matrine-Induced Autophagy and Apoptosis via Interplay with Beclin 1.Int J Mol Sci，2015，16（10）：25744-25758.

[35]Tanaka G，Kato H，Izawa T.Endurance exercise training induces fat depot-specific differences in basal autophagic activity.Biochem Biophys Res Commun，2015，466（3）：512-517.

[36]Mizushima N，Yoshimori T.How to interpret LC3 immunoblotting.Autophagy，2007，3（6）：542-545.

[37]Sakurai T，Ogasawara J，Kizaki T，et al.The effects of exercise training on obesity -induced dysregulated expression of adipokines in white adipose tissue.Int J Endocrinol，2013，2013：801743.

[38]Stallknecht B.Influence of physical training on adipose tissue metabolism--with special focus on effects of insulin and epinephrine.Dan Med Bull，2004，51（1）：1-33.

[39]Levine B，Mizushima N，Virgin HW.Autophagy in immunity and inflammation.Nature，2011，469（7330）：323-335.

[40]Meng Q，Cai D.Defective hypothalamic autophagy directs the central pathogenesis of obesity via the IkappaB kinase beta（IKKbeta）/NF-kappaB pathway.J Biol Chem，2011，286（37）：32324-32332.

[41]Wang Y，Li YB，Yin JJ，et al.Autophagy regulates inflammation following oxidative injury in diabetes.Autophagy，2013，9（3）：272-277.

[42]Bluher M.Adipose tissue dysfunction contributes to obesity related metabolic diseases.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2013，27（2）：163-177.

[43]O'Neill LA，Hardie DG.Metabolism of inflammation limited by AMPK and pseudo-starvation.Nature，2013，493（7432）：346-355.

[44]Ouimet M.Autophagy in obesity and atherosclerosis：Interrelationships between cholesterol homeostasis，lipoprotein metabolism and autophagy in macrophages and other systems. Biochim Biophys Acta，2013，1831（6）：1124-1133.

2016.01.09

河北省研究生创新资助项目（编号：sj2016021）资助

何玉秀，Email：heyuxiu@mail.hebtu.edu.cn