真实世界研究疏血通注射液在老年人中的应用及不良反应特征分析

姜俊杰，杨志欣，谢雁鸣，易丹辉



真实世界研究疏血通注射液在老年人中的应用及不良反应特征分析

姜俊杰1，杨志欣2，谢雁鸣1，易丹辉2

目的 了解真实世界疏血通注射液在老年人中的应用情况及不良反应(ADR)发生特征。方法 采用多中心、大样本、注册登记式医院集中监测的设计方法，从全国61家监测医院中，收集2012年3月—2015年3月使用疏血通注射液的住院病人，于住院用药期间进行全程监测，监测一般信息、诊断信息、用药信息、不良事件信息等。结果 共监测病例32 546例，老年人14 640例；老年人群中，男女比例较为接近，年龄集中在65岁～80岁。西医诊断主要是脑梗死、冠心病、糖尿病、高血压病等心脑血管疾病；合并用药中，注射剂占多数，排在前5位的是前列地尔注射液、舒血宁注射液、依达拉奉注射液、小牛血去蛋白提取物注射液、阿司匹林肠溶片。ADR共61例，其中老年人21例，占总人群ADR的32.31%。ADR特征中，主要包括皮肤瘙痒、皮疹、过敏样反应、胸闷、皮肤肿胀、心悸等。结论 使用疏血通注射液的老年人群ADR主要以过敏反应为主，疏血通注射液应用于老年慢性肾衰病人时，需要在剂量及合并用药品种上做更慎重的考虑和选择，防止ADR发生。

真实世界研究；疏血通注射液；不良反应；合理用药

疏血通注射液是我国第一个动物类中药注射剂，组成是水蛭、地龙的提取物，功效活血化瘀、通经活络，适用于瘀血阻络所致的缺血性中风病中经络急性期，症见半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩。关于其安全性，既往研究报道显示：疏血通注射液的安全性良好，不良反应以过敏反应为主[1]。疏血通注射液的适应证是急性脑梗死，本研究基于真实世界研究方法，在全国61家医院开展疏血通注射液医院集中监测，以明确疏血通注射液在老年人中的应用情况及不良反应(ADR)发生特征，为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 监测设计 本研究采用多中心、大样本、注册登记式医院集中监测的设计方法。

1.1.1 监测机构 共设有61家监测机构，其中，4家为监测负责单位，分别是广东省中医院、长春中医药大学附属医院、河南中医药大学第一附属医院、石家庄市中医院，其余57家为监测参加单位，包括阿城金洲医院、宾县人民医院、沧州市中心医院、大庆市第五医院、大庆油田总医院等。

1.1.2 监测对象 2012年3月—2015年3月，在监测医院使用疏血通注射液的病人。监测周期，用药期间全程监测。样本量，根据国际通用“三例原则”，确定样本量是30，000例。

1.1.3 监测内容 一般信息，包括性别、年龄、个人及家族过敏史等。诊断信息，包括西医诊断、中医诊断、合并疾病。用药信息，标准化采集信息包括疏血通注射液的使用方式、用药天数、药物剂量、溶媒、溶媒用量、注射室温、配液放置时间、注射持续时间、滴速。以及合并用药情况，包括合并用药的名称、注射前、注射期间、注射后是否使用了注射剂，是否配制使用了注射剂，及使用注射剂的名称。注射前后是否冲管、注射前后是否更换输液器等。

1.1.4 不良事件信息 包括不良事件名称、发生时间、距离用药时间、不良事件的症状和体征、处理、转归、关联性评价等。

1.1.5 不良反应因果判断方法 按照国家药品不良反应监测中心2011年公布的《药品不良反应报告和监测管理办法》(卫生部第81号令)，对不良反应1不良事件严重不良反应进行判断，并采用6级不良事件关联性评价对不良事件与疏血通注射液的关联性做出评价，包括肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价。

1.2 质量控制 质量控制，监测质量控制主要从以下9个方面实施：监测中心、监测人员、硬件条件、监测进度、原始文件、电子数据、监测档案、不良事件、质量管理。其中，原始文件方面主要是监测表的检查，与原始病历对照溯源，并要求具备规范性、及时性、准确性、真实性。电子数据要求在监测表填写结束后的一周内上传，并与纸质监测表内容一致。不良事件判断方面，在监测者判读后，要求监测机构不良反应判读专家委员会进行二次判读，以保证不良事件判读的准确性。

1.3 数据管理 数据采集工具是监测表，包括A表，即一般信息表。B表，即不良事件表。建立了专有网络平台数据库，网址为www.crpcm.com。采用独立双份数据录入，由第三人比较独立录入的双份数据，并解决录入间的不一致。数据的现场核查是核对源数据(住院病历)与监测表或电子数据的一致性。另外，在数据统计分析之前，对所有数据进行整体核查，包括清楚重复数据、修改错误数据和名称不标准的数据。

1.4 统计学处理 采用描述方法分析频数及百分比，EXCEL辅助作图。

2 结 果

2.1 监测人群及老年人群整体情况 共收集病例32 546例，其中，发生不良反应64例，不良反应发生率1.97‰。按照国家统计局和科技部共同编辑的《中国科技统计年鉴2015》中对老年人的规定，65岁以上，包含65岁，称为老年人。本监测的32 546例病例中，老年人14 640例，占44.98%。

2.2 老年人群总体特征

2.2.1 年龄及性别 老年人的年龄、性别分布情况见图1、2。使用疏血通注射液的老年人中，大多数是65岁～80岁，男女比例较为均衡。

图1 年龄分布

图2 性别分布

2.2.2 西医诊断及合并疾病 老年人的前20位西医诊断分布见表1。分别是脑梗死、冠心病、糖尿病、高血压病等，以心脑血管疾病为主。前20位合并疾病分布见表4，分别是高血压病、糖尿病、冠心病、高脂血症、心律失常等，脑梗死在合并疾病中居于第8位。详见表2。

表1 西医诊断分布(前20位)

表2 合并疾病分布(前20位)

2.3 合并用药

2.3.1 合并用药的中西药分布 老年人合并用药的中西药分布见表3，西药占大多数。

表3 合并用药的中西药分布

2.3.2 合并用药名称 老年人的前10位合并用药名称见表4，其中注射剂占多数。

表4 合并用药名称

2.3.3 合并用药药理作用 老年人的前10位合并用药药理作用见表5，抗凝血药、细胞代谢改善药、前列腺素药等较为多见。

表5 合并用药药理作用

2.3.4 单次用药剂量 老年人的单次用药剂量如表6所示，≤6 mL最多，占87.99%。

表6 单次用药剂量分布

2.3.5 溶媒及溶媒用量 老年人所用的溶媒分布见表7，5%葡萄糖注射液最多，占70.66%。

表7 溶媒分布

老年人的溶媒用量分布见表10，≤250 mL占98.97%，说明基本符合说明书的溶媒用量。

表8 溶媒用量分布

2.3.6 注射室温 注射室温分布见表9，适宜温度17℃～26℃占94.3%，较低温度0℃～16℃占4.11%。

表9 注射室温分布

2.3.7 配液放置时间 配液放置时间分布见表10，0 min～30 min占82.9%。

表10 配液放置时间分布

2.3.8 滴速 滴速分布见表11，(0～60)滴/分占94.65%。

表11 滴速分布

2.3.9 注射前后是否冲管 未冲管所占比例较大。详见图3、图4。

图3 注射前是否冲管

图4 注射后是否冲管

2.4 联合用药 注射期间指同时使用，但不同通路；配制指同时使用，且同一个通路。注射前与注射后使用的药物占比均相对较高，而注射期间、配制使用的注射剂占比相对较低。详见图5～8。

图5 注射前是否使用注射剂

图6 注射期间是否使用注射剂

图7 是否配制使用注射剂

图8 注射后是否使用注射剂

2.5 老年人群不良反应特征

2.5.1 发生ADR老年人的一般信息 32 546例病人中，64例发生ADR，其中老年人21例，占总体不良反应发生的32.81%。21例发生ADR的老年人中，性别、年龄、过敏史情况见图9～图11。

图9 发生ADR老年人性别分布

图10 发生ADR老年人年龄分布

图11 发生ADR老年人过敏史分布

2.5.2 发生ADR老年人的诊断信息 21例发生ADR的老年人中，诊断信息见表12。分别是脑梗死、糖尿病、慢性肾衰竭、短暂性脑缺血等疾病。

表12 发生ADR老年人西医诊断信息

图12 发生ADR老年人用药剂量分布

2.5.3 发生ADR老年人的用药信息 21例发生ADR的老年人中，用药剂量、溶媒见图12、13。单次用药剂量为6 mL的16例，使用的溶媒包括5%葡萄糖、生理盐水，说明大部分符合说明书规定。

图13 发生ADR老年人使用溶媒分布

2.5.4 ADR特征 出现ADR距离用药时间见图14，发生在一天以内的共19例。图15所示，ADR转归为痊愈或好转。ADR表现见表13，皮肤瘙痒、皮疹、过敏样反应为前3位的表现。ADR表现归属的系统见表14，居于前5位的分别是皮肤及附件损害、全身性损害、心血管系统损害、胃肠道损害、呼吸系统损害。

图14 发生ADR距离用药时间

图15 ADR转归

ADR表现频数(例)百分率(%)皮肤瘙痒11 15．4皮疹710．0过敏样反应57．1胸闷57．1皮肤肿胀34．3心悸34．3感冒状34．2发热34．3穿刺局部热痛34．2胃部不适34．2寒战22．9呼吸困难22．9腹痛22．8咳嗽22．8结膜充血22．8瘀斑22．8嗳气11．4出汗11．4恶心11．4乏力11．4烦躁11．4浑身发冷11．4静脉炎11．4呕吐11．4水肿11．4头痛11．4头胀11．4眼胀11．4

3 讨 论

3.1 老年人群总体特征分析 14 640例使用疏血通注射液的老年病人中，男女比例较为接近，年龄集中在65岁～80岁。从西医诊断分布可知，老年人群中，疏血通注射液主要用于脑梗死、冠心病、糖尿病、高血压病等心脑血管疾病。支英杰等[2]利用全国18家三甲医院信息系统数据，分析使用疏血通注射液的适应症范围，得到了与本研究相似的结果。疏血通注射液说明书中适应症规定是急性脑梗死，但因其有活血化瘀、通经活络的功效，或可用于符合瘀血阻络证的疾病，因此，在临床中的适应症得到了扩大。

合并用药中，注射剂占多数，排在前5位的是前列地尔注射液、舒血宁注射液、依达拉奉注射液、小牛血去蛋白提取物注射液、阿司匹林肠溶片。药理作用以抗凝血药、细胞代谢改善药、血管扩张药、神经营养药等为主。疏血通注射液本身具有抗凝、抗血小板、改善微循环等药理作用[3]，与有类似药理作用的注射剂合用后，一方面可能增加疗效，另一方面可能增加安全隐患[4]，因此，临床使用疏血通注射液，且合并类似药理作用的注射剂时，需谨慎处理，避免风险。

3.2 老年人群ADR特征分析 老年人群的ADR共21例，占总人群ADR的32.81%。ADR特征中，皮肤瘙痒、皮疹占比较高，其次是过敏样反应、胸闷、皮肤肿胀、心悸等，从症状的系统归属来看，以皮肤及其附件损害、全身性损害、心血管系统损害、胃肠系统损害、呼吸系统损害为主，综合来讲，使用疏血通注射液的老年人群ADR主要以过敏反应为主。西医诊断分别是脑梗死、糖尿病、慢性肾衰竭、短暂性脑缺血等疾病，其中，慢性肾衰竭位于第3位，而在总人群诊断中位于第12位。肾功能不全病人在药物分解代谢方面常表现有药物氧化过程过高，还原过程降低，水解代谢产物潴积，药物在体内半衰期相应延长。另一方面，肾病病人常有低蛋白血症，药物与蛋白结合的量也就减少，游离部分增加，药物排泄速度减慢[5]。

结合本研究结果，提示临床中将疏血通注射液应用于老年慢性肾衰病人时，需要在剂量及合并用药品种上做更慎重的考虑和选择，防止ADR发生。

[1] 姜俊杰，廖星，谢雁鸣.疏血通注射液安全性证据体的构建[J].中国中药杂志，2014，39(18)：3630-3632.

[2] 支英杰，张辉，谢雁鸣，等.基于 HIS 系统的真实世界的59287例疏血通注射液临床实效研究[J].中国中药杂志，2012，37(18)：2714-2717.

[3] 王曦，吴成吉，李洪影，等.疏血通注射液治疗急性脑梗死的临床观察[J].中国药房，2016，27(3)：316-318.

[4] 于星，张惠霞.药品不良反应病例报道不可忽略药物相互作用[J].药物流行病学杂志，2012，21(6)：298-300.

[5] 李虹.肾功能不全者合理用药与临床分析[J].医学信息，2010，10：2687-2688.

(本文编辑王雅洁)

国家“重大新药创制”科技重大专项(No.2015ZX09501004-001-002)；中央级公益性科研院所基本业务费项目“循证中医药证据核心科学问题深化研究”(No.Z0406)；中央级公益性科研院所基本科研业务费专项(No.PY1303)；北京市中医药科技发展基金项目(No.JJ2015-58)；中药上市后安全性监测及报告技术规范(No.ZYYS-2014-03)

1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所(北京100700)；2.中国人民大学统计学院

谢雁鸣，E-mail：ktzu2015@163.com

R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.21.003

1672-1349(2016)21-2476-05

2016-05-19)

引用信息：姜俊杰，杨志欣，谢雁鸣,等.真实世界研究疏血通注射液在老年人中的应用及不良反应特征分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14(21)：2476-2480.