丙型和乙型肝炎合并感染患者的抗病毒治疗分析

王海燕 邓群



·论著·

丙型和乙型肝炎合并感染患者的抗病毒治疗分析

王海燕 邓群

目的 探讨HBV/HCV合并感染患者的临床特征以及对聚乙二醇干扰素α-2a(PEGIFN α-2a)联合利巴韦林的抗病毒疗效。方法 选取收治的HBV/HCV合并感染患者45例(A组)，单纯HBV感染患者49例(B组)，单纯HCV感染患者38例(C组)，比较病毒感染和抗病毒疗效。结果 A组与B组HBeAg阳性率、HBV DNA阳性率、HBV DNA平均值以及HBV DNA量的患者分布差异有统计学意义(P<0.05)；A组与C组HCV RNA平均值差异无统计学意义(P>0.05)，HCV RNA量的患者分布差异有统计学意义(P<0.05)；A组与C组基因型分布、HCV RNA和ALT差异无统计学意义(P>0.05)，PLT、WBC、PTA和Alb差异具有统计学意义(P<0.05)；Ⅰ基因型中，A组与C组pEVR、ETVR以及复发率差异有统计学意义(P<0.05)，RVR、cEVR以及SVR差异无统计学意义(P>0.05)；非Ⅰ基因型中，RVR 、cEVR 、pEVR、ETVR、SVR以及复发率差异均无统计学意义(P>0.05)；A组与C组不良反应例数以及WBC和PLT减少例数差异有统计学意义(P<0.05)，溶血以及甲状腺功能减退差异无统计学意义(P>0.05)；未获得SVR患者和获得SVR患者阳转率差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 丙型和乙型肝炎合并感染患者以HCV为优势病毒株为主，HBV复制受抑制。合并感染Ⅰ基因型患者复发率、部分早期病毒学应答和治疗结束时病毒学应答高于单纯HCV感染患者，持续病毒学应答相似，但合并感染对非基因Ⅰ型病毒学应答率无影响。

丙型肝炎；乙型肝炎；抗病毒治疗

病毒性肝炎在世界范围内发病率较高，其中，乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染最为常见[1,2]。由于传播途径相同，两种疾病合并感染(HBV/HCV dual infection)的病理广泛存在，其流行率在不同地区差异较大[3-5]。临床上HBV/HCV合并感染时，病毒之间相互干扰，两种病毒复制水平降低，肝损程度却明显加重，易引起肝硬化和肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，对疾病发生、发展及预后都有一定影响[6-8]。本研究旨在探讨HBV/HCV合并感染患者的临床特征以及对聚乙二醇干扰素α-2a(PEGIFN α-2a)联合利巴韦林的抗病毒疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2015年12月我院收治的HBV/HCV合并感染患者45例(HCV优势株型：HCV RNA阳性、HBV DNA阴性40例；HBV和HCV混合优势株型：HCV RNA、HBV DNA均阳性5例)，为A组；单纯HBV感染患者49例，为B组；单纯HCV感染患者38例，为C组。上述132例中，男80例，女52例；年龄29～68，平均年龄(43.1±8.4)岁。3组性别比、年龄、体重指数(BMI)差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者均签署知情同意书。见表1。

表1 3组患者一般资料比较 ±s

表1 3组患者一般资料比较 ±s

项目A(HBV+HCV)组(n=45)B(HBV)组(n=49)C(HCV)组(n=38)χ2(F)值P值性别(例,男/女)29/1631/1820/180.0140.905年龄(岁)41.0±7.744.1±8.943.3±9.21.6090.204BMI(kg/m2)25.5±4.627.1±5.926.3±4.71.1330.325

1.2 纳入与排除标准

1.2.2 排除标准：甲、丁、戊、庚型肝炎病毒患者、获得性免疫缺陷综合征患者、人类疱疹病毒感染患者等。

1.3 研究方法

1.3.1 检测方法：HBV血清标志物：微粒子酶免疫法，HBsAg和HBeAg为半定量，若HBsAg、HBeAg>2.1S/N则为阳性；HBV DNA：实时荧光定量PCR法，在基线、治疗结束和随访24周3个时间点分别检测；抗HCV：ELISA法；HCV RNA：逆转录PCR法，若<100拷贝/ml则为阴性；HCV基因型：反转录套式PCR。

1.3.2 治疗方法：所有患者每周1次皮下注射180 μl的PEGIFN α-2a，同时口服利巴韦林胶囊1.2 g/d(体重≥75 kg)或1 g/d(体重<75 kg)。除HCV基因1型患者疗程48周、随访时间24周，其余非基因1型患者疗程均24周、随访时间24周。

1.3.3 监测指标：测定患者治疗前、治疗4周、12周、结束时和随访24周5个时间点患者血清HCV RNA拷贝数，同时观察患者治疗过程中的快速病毒学应答(RVR：指治疗4周时血清HCV RNA低于最低检出限) 、完全早期病毒学应答(cEVR：指治疗4周时HCV RNA阳性，但12周时转阴)和部分早期病毒学应答(pEVR：指治疗12周时HCV RNA阳性，但相对于治疗前基线下降2个对数级以上)，以及治疗结束时患者的病毒学应答(ETVR：指治疗结束时血清HCV RNA低于最低检出限)和持续病毒学应答(SVR：指治疗结束后随访24周血清HCV RNA低于最低检出限)。过程中还需观察不良反应的发生情况以及复发病例(指治疗结束后HCV RNA阴性，但随访时转为阳性)。

1.4 统计学分析 应用SPSS 17．0统计软件，将A组分别和B、C组比较，采用t检验对正态分布数据进行分析，χ2检验对计量资料进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病毒感染比较

2.1.1 A、B组病毒感染比较:HBV/HCV合并感染的A组与单纯HBV感染的B组相比，HBeAg阳性率、HBV DNA阳性率、HBV DNA平均值以及HBV DNA量的患者分布比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 A、B组HBV病毒感染比较 ±s

表2 A、B组HBV病毒感染比较 ±s

项目A组(n=45)B组(n=49)t(χ2)值P值HBeAg阳性率(%)16.849.423.997<0.001HBVDNA阳性率(%)11.767.565.089<0.001HBVDNA平均值(Ig拷贝数/ml)4.3±1.15.6±1.3-5.210<0.001HBVDNA量的患者分布(<3/3～5/>5Ig拷贝数/ml)38/5/216/15/1826.641<0.001

2.1.2 A、C组病毒感染比较:HBV/HCV合并感染的A组与单纯HCV感染的C组相比，HCV RNA平均值差异无统计学意义(P>0.05)，HCV RNA量的患者分布差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

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2.2 A、C组抗病毒疗效比较

2.2.1 治疗前临床指标:HBV/HCV合并感染的A组

表3 A、C组HCV病毒感染比较

与单纯HCV感染的C组相比，两组基因型分布、HCV RNA和ALT差异无统计学意义(P>0.05)，PLT、WBC、PTA和Alb差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 A、C组治疗前临床指标比较 ±s

表4 A、C组治疗前临床指标比较 ±s

项目A组(n=45)C组(n=49)t(χ2)值P值基因型(例,Ⅰ型/非Ⅰ型)31/1428/100.2300.631血小板(×109/L)85±21144±25-11.687<0.001白细胞(×109/L)3.6±1.04.7±1.5-3.984<0.001白蛋白(g/L)36.1±3.740.0±4.2-4.497<0.001凝血酶原活动度(%)79±1793±18-3.639<0.001丙氨酸氨基转移酶(U/L)96±1893±190.7380.463

2.2.2 病毒学应答:HBV/HCV合并感染的A组与单纯HCV感染的C组相比，Ⅰ基因型中，pEVR、ETVR以及复发率比较差异有统计学意义(P<0.05)，RVR、cEVR以及SVR差异无统计学意义(P>0.05)；非Ⅰ基因型中，RVR 、cEVR 、pEVR、ETVR、SVR以及复发率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 A、C组病毒学应答比较 例

2.2.3 不良反应发生情况:HBV/HCV合并感染的A组与单纯HCV感染的C组相比不良反应总例数及WBC和PLT减少例数差异有统计学意义(P<0.05)，溶血以及甲状腺功能减退差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 A、C组不良反应比较 例

2.2.4 抗病毒治疗对A组HBV DNA影响:治疗过程结束后，A组5例HBV DNA阳性患者均转阴；随访24周后11例HBV DNA阴性患者转阳，其中未获得SVR患者3例(21%)，获得SVR患者8例(24%)，差异有统计学意义(χ2=4.087，P=0.043)。

3 讨论

3.1 丙型和乙型肝炎 丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播[9-11]，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例[12,13]。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌[14]。

乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒引起的、以肝脏炎性病变为主、可引起多器官损害的一种疾病，广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌，严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种疾病。

由于具有相同传播途径，HBV和HCV易形成合并感染，主要原因是静脉吸毒、不良性行为、反复接受血液或血制品[15]。

3.2 抗病毒治疗分析 HBV/HCV合并感染的A组与单纯HBV感染的B组相比，HBeAg阳性率、HBV DNA阳性率、HBV DNA平均值以及HBV DNA量的患者分布的差异有统计学意义(P<0.05)；A组均低于B组，表明A组患者HBV病毒感染较B组低。 A组与单纯HCV感染的C组相比，虽然A组HCV RNA平均值略低于C组，但差异无统计学意义(P>0.05)；2组HCV RNA量的患者分布差异有统计学意义(P<0.05)，A组低水平HCV RNA患者比例更大，表明A组患者HCV病毒感染较C组低。此结果提示，在HBV和HCV合并感染患者中，两种病毒可能存在相互干扰相互抑制，使病毒复制水平降低。HCV为优势株型的合并感染患者为40例，占88.89%，表明HCV对HBV的抑制作用可能更占优势。

病毒学应答中，A组与C组相比，Ⅰ基因型中，pEVR、ETVR以及复发率差异有统计学意义(P<0.05)，A组均明显高于C组，RVR、cEVR以及SVR差异无统计学意义(P>0.05)；非Ⅰ基因型中，RVR、cEVR、pEVR、ETVR、SVR以及复发率差异均无统计学意义(P>0.05)。这种现象可能与合并感染HBV有关，使用PEGIFN α-2a和利巴韦林抗病毒治疗后，合并感染患者体内HCV RNA下降缓慢，导致相同疗程的抗病毒治疗效果不如HCV单纯感染患者，复发率高。因此，在相关临床案例中，或许应该适当延长合并感染患者的抗病毒疗程，以确保治疗效果。

A组与C组的不良反应总例数以及WBC和PLT减少例数差异有统计学意义(P<0.05)，且A组均明显高于C组，说明在溶血以及甲状腺功能减退差异均无统计学意义(P>0.05)。表明PEGIFN α-2a和利巴韦林联合治疗的过程中，合并感染患者出现不良反应的概率更大，尤其是WBC和PLT减少现象。因此，相关治疗中应密切关注合并感染患者可能发生的不良反应的相关指标，以提前预防、及时处理。

治疗过程结束后，A组5例HBV DNA阳性患者均转阴；随访24周后11例HBV DNA阴性患者转阳，其中未获得SVR患者3(21)例，获得SVR患者8(24)例，差异有统计学意义(P<0.05)，且获得SVR患者的HBV DNA阳转率明显高于未获得SVR患者，表明在合并患者治疗中，HCV RNA水平将越快的患者失去HCV对HBV抑制作用可能越快，导致HBV出现活动的时间越早。

综上所述，丙型和乙型肝炎合并感染患者以HCV为优势病毒株为主，HBV复制受抑制。合并感染Ⅰ基因型患者复发率、部分早期病毒学应答和治疗结束时病毒学应答和高于单纯HCV感染患者，持续病毒学应答相似，但合并感染对非基因Ⅰ型病毒学应答率无影响。

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Antiviral treatment in patients with concurrent infection of hepatitis C and hepatitis B

WANGHaiyan,DENGQun.DepartmentofInternalMedicine,NeijiangHospitalofTraditionalChineseMedicine,Sichuan,Neijiang641000,China

Objective To investigate the clinical characteristics in patients with concurrent infection of hepatitis C and hepatitis B,and to observe the antiviral curative effects of pegylated interferon (PEGIFN α-2a) combined with ribavirin on the disease.Methods A total of 132 patients who were treated in our hospital from January 2013 to December 2015 were enrolled in the study. These patients were divided into three groups, in which 45 patients with concurrent infection of hepatitis C and hepatitis B in group A,49 patients with simple HBV infection in group B,and 38 patients with simple HCV infection in group C.The infectious status of pateints and the antiviral curative effects were observed and compared among the three groups.Results There were significant differences in HBeAg positive rate, HBV DNA positive rate, average value of HBV DNA and the distribution of patients with HBV DNA between group A and group B (P<0.05). There was no significant difference in average value of HCV RNA between group A and group C (P>0.05),however,there was a significant difference in the distribution of patients with HBV DNA bewteen group A and group C (P<0.05). There were no significant differences in the distribution of genotype,HCV RNA,ALT between group A and group C (P>0.05),however, there were significant differences in PLT, WBC, PTA,Alb between the two groups (P<0.05). InⅠgenotype, there were significant differences in pEVR,ETVR and relapse rate between group A and group C (P>0.05),but there were no significant differences in RVR,cEVR and SVR between the two groups (P>0.05). Moreover in non-Ⅰgenotype, there were no significant differences in RVR, cEVR, pEVR, ETVR, SVR and relapse rate between the two groups (P>0.05). There were significant differences in the cases with adverse reactions or the decrease of WBC, PLT between group A and group C (P<0.05), however, there were no significant differences in the cases with haemolysis or hypothyrosis between the two groups (P>0.05). Besides there was a significant difference in positive conversion rate between the patients with SVR and patients without SVR (P<0.05). Conclusion HCV is dominant in patients with concurrent infection of HCV and HBV, and HBV replication is suppressed. The relapse rate, partial early virological response and the virological response at end of treatment in patients with concurrent infection ofⅠgenotype are higher than those in patients with simple HCV infection, moreover, sustained virological response is similar,however, concurrent infection has no effects on virological response in non-Ⅰgenotype.

hepatitis C;hepatitis B;antiviral treatment

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.22.004

641000 四川省内江市中医医院消化内科

R 575.1

A

1002-7386(2016)22-3378-04

2016-03-19)