乌灵胶囊联合重复经颅磁刺激治疗老年抑郁症的效果及对认知功能的影响

吴文涛　李雷俊　文飞　龚梅恩

1.广州医科大学附属第二医院精神科,广东广州510260；2.中山大学附属第三医院精神科,广东广州510630

乌灵胶囊联合重复经颅磁刺激治疗老年抑郁症的效果及对认知功能的影响

吴文涛1李雷俊2文飞1龚梅恩1

1.广州医科大学附属第二医院精神科,广东广州510260；2.中山大学附属第三医院精神科,广东广州510630

目的比较乌灵胶囊联合重复经颅磁刺激与单用重复经颅磁刺激对老年抑郁症的疗效及对认知功能的影响。方法收集2014年10月～2016年1月在广州医科大学附属第二医院精神科门诊就诊的120例抑郁发作患者,所有患者均符合精神疾病诊断与统计手册（DSM-Ⅳ)诊断标准。采用随机数字表法将其随机分成实验组和对照组,各60例。实验组采用乌灵胶囊联合重复经颅磁刺激治疗,对照组单用重复经颅磁刺激治疗,疗程8周。观察两组临床疗效,并于治疗前及治疗8周后分别行汉密尔顿抑郁量表（HAMD)及威斯康星卡片分类测验（WCST)评定。结果治疗8周后,实验组总有效率为88.33%,对照组总有效率为81.67%,两组总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05)。两组治疗8周后HAMD评分均较治疗前显著降低（P＜0.05),但两组治疗8周后差异无统计学意义（P＞0.05)。实验组治疗8周后WCST测试中总应答数、持续错误数、完成分类数与治疗前比较,差异有统计学意义（P＜0.05)；对照组治疗8周后总应答数、完成分类数与治疗前比较,差异有统计学意义（P＜0.05)。两组治疗8周后WCST测试结果比较差异均无统计学意义（P＞0.05)。结论乌灵胶囊联合重复经颅磁刺激治疗老年抑郁症效果确切,且对认知功能具有一定的改善作用。

乌灵胶囊曰重复经颅磁刺激曰认知功能曰老年抑郁症

抑郁症是一种发病率高、病程慢、社会负担大的精神疾病,多伴随认知功能改变,尤其在老年人群中,其认知损害严重影响患者生活质量和社会功能。抑郁症目前临床常用的也是临床医生首选的治疗方法是抗抑郁药治疗,但老年患者对西药治疗的耐受性和依从性差,且治疗后很多患者仍残留认知损害。目前抑郁症的病因仍未明确,而抑郁症的认知功能损害较常见,尤其是老年期抑郁障碍,主要影响其执行功能、注意力和记忆能力,对社会功能影响较大。迄今抑郁症的主要治疗方法有西药[如选择性5-羟色胺（5-HT)再摄取抑制剂]治疗、电休克治疗及重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)等。各种治疗方法都被证实具有抗抑郁作用,但由于老年群体合并躯体疾病较多、耐受性差等[1]原因使得副作用增加,治疗依从性较差。

rTMS是近年新兴的物理疗法,其利用时变磁场作用于大脑皮层产生感应电流来改变皮层神经细胞的动作电位,从而影响脑内代谢和神经活动,耐受性好,安全无创[2-3]。而乌灵胶囊是国家一类新药,为纯中药制剂。临床研究显示,乌灵胶囊具有改善抑郁症患者抑郁症状及各种躯体疾病伴发的抑郁状态的作用,且安全性良好。关于乌灵胶囊对认知功能影响的研究多局限于脑卒中等器质性疾病伴发的抑郁状态。本研究即通过乌灵胶囊联合rTMS治疗的方法了解其对老年抑郁症的疗效及认知功能（主要关注执行功能)的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料

入组病例均为2014年10月～2016年1月在广州医科大学附属第二医院精神科门诊就诊的120例抑郁发作患者。纳入标准:①年龄≥60岁的抑郁症患者,符合精神疾病诊断与统计手册第4版（the diagnostic and statistical manual of mental disordersⅣ, DSM-Ⅳ)中的诊断标准。②未接受系统精神药物治疗（包括中西医抗抑郁药)或心理治疗。③签署知情同意书。排除标准:①存在自杀、严重行为紊乱等危险因素者。②存在重复经颅磁刺激药物使用禁忌证者。③合并其他重性精神疾病者,如精神分裂症等。④伴有严重躯体疾病不适合入组者。退出标准:①患者主动要求退出；②因为严重的副作用或病情恶化需要改变治疗方案者。采用随机数字表法将所有患者分为实验组和对照组。实验组60例,其中男29例,女31例；平均年龄（65.51±5.13)岁；平均病程（4.12±2.32)年；汉密尔顿抑郁量表（Hamilton rating scale for depression,HAMD)基线评分（27.48±1.35)分。对照组60例,其中男28例,女32例；平均年龄（66.45±5.66)岁；平均病程（4.33± 2.05)年；HAMD基线评分（25.96±2.36)分。两组在年龄、病程、HAMD基线评分方面比较差异无统计学意义（P＞0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会通过,患者知情同意。

1.2方法

实验组服用乌灵胶囊（浙江佐力药业股份有限公司,生产批号20120521,每次0.99 g,每天3次,疗程8周)合并重复经颅磁刺激治疗（英国Magstim公司生产的rTMS治疗仪,每周一至周五,每天1次,强度采用80%阈值,频率10 Hz,部位左前额叶背外侧,脉冲数100,总计8周,40次)。对照组单用安慰剂胶囊（0.99 g,每天3次,服用8周)联合重复经颅磁刺激治疗（参数同实验组)。两组均不合并使用其他精神类药物,如抗精神病药、抗抑郁药、苯二氮卓类药物等。

1.3观察指标及疗效判定标准

治疗前及治疗8周后分别行HAMD评定[4]和威斯康星卡片分类测验（Wisconsin card sorting test,WCST)。本研究选用中译版的HAMD-17版本进行评定,其中9个条目为0～4分的5级评分；8个条目为0～2分的3级评分[4]。由两位经过培训的经验丰富的临床主治医师在治疗前后分别进行评定。

采用计算机程序进行WCST评定[2-4],WCST是一种单项神经心理测定方法。它所测查的是根据已往的经验进行分类、概括、工作记忆和认知转移的能力。本测验共设有13个测量指标,本研究记录总应答数、正确反应数、持续错误数、随机错误数和完成分类数来评估执行功能。

对每一治疗节点两组的测试评分进行统计分析,通过减分率来判断治疗的有效性,通过治疗前后及两组之间的评分比较来判定两种治疗方法的疗效差异及对认知功能的影响。通过治疗8周的HAMD减分率评定疗效,HAMD减分率≥75%为痊愈,50%～＜75%为显效,25%～＜50%为有效,＜25%为无效,以减分率≥25%计算总有效率。

1.4统计学方法

本研究采用SPSS 16.0软件包进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（依s)表示,组间比较采用t检验,计数资料采用百分率表示,组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组临床疗效比较

治疗8周后,实验组临床痊愈17例（28.33%),显效19例（31.67%),有效17例（28.33%),无效7例（11.67%),总有效率为88.33%。对照组临床痊愈15例（25%),显效20例（33.33%),有效14例（23.33%),无效11例（18.33%),总有效率为81.67%。两组总有效率比较差异无统计学意义（χ2=1.046,P＞0.05)。

2.2两组治疗前后HAMD评分比较

两组治疗8周后HAMD评分均较治疗前显著降低,差异均有统计学意义（P＜0.05)。两组治疗8周后HAMD评分比较差异无统计学意义（P＞0.05)。见表1。

表1　两组治疗前后HAMD评分比较（分,依s)

表1　两组治疗前后HAMD评分比较（分,依s)

注:与本组治疗前比较,*P＜0.05；HAMD:汉密尔顿抑郁量表

组别治疗前治疗8周后对照组（n = 6 0 )实验组（n = 6 0 ) 2 5 . 9 6 ± 2 . 3 6 2 7 . 4 8 ± 1 . 3 5 1 0 . 7 6 ± 2 . 5 2*1 1 . 1 3 ± 1 . 7 2*

2.3两组治疗前后WCST测试结果比较

实验组治疗8周后WCST测试中总应答数、持续错误数、完成分类数与治疗前比较,差异有统计学意义（P＜0.05)；对照组治疗8周后总应答数、完成分类数与治疗前比较,差异有统计学意义（P＜0.05)。两组治疗8周后WCST测试结果比较差异均无统计学意义（P＞0.05)。见表2。

表2　两组治疗前后WCST测试结果比较（分,依s)

表2　两组治疗前后WCST测试结果比较（分,依s)

注:与本组治疗前比较,*P＜0.05

组别总应答数正确反应数持续错误数随机错误数完成分类数对照组（n = 6 0 )治疗前治疗8周后实验组（n = 6 0 )治疗前治疗8周后5 3 . 1 9 ± 5 . 6 4 4 5 . 7 7 ± 4 . 9 1*2 6 . 8 8 ± 4 . 5 0 2 7 . 2 2 ± 4 . 3 9 1 5 . 4 6 ± 2 . 7 1 1 1 . 8 2 ± 2 . 0 4 1 0 . 8 5 ± 1 . 9 8 6 . 7 3 ± 0 . 9 9 3 . 4 7 ± 1 . 2 5 4 . 0 7 ± 1 . 2 9*5 2 . 5 1 ± 4 . 6 5 4 4 . 2 8 ± 4 . 4 2*2 6 . 2 3 ± 3 . 1 6 2 6 . 5 7 ± 5 . 3 1 1 5 . 1 1 ± 1 . 9 7 1 0 . 0 9 ± 2 . 4 4*1 1 . 1 7 ± 1 . 3 5 7 . 6 2 ± 1 . 6 4 3 . 6 5 ± 1 . 0 2 4 . 4 0 ± 1 . 1 7*

3　讨论

神经生化学研究发现糖皮质激素升高及5-HT、 γ-氨基丁酸（GABA)功能不足在抑郁症认知功能损害中可能起一定作用[1]。神经解剖学研究发现抑郁症患者的额叶皮质、海马和杏仁核及小脑的血流灌注、体积异常等可能与其认知损害有关[5]。使用西药抗抑郁药物治疗后,抑郁症患者的认知功能可能会有所改善,但仍然会有轻度损害,特别是记忆和执行功能,使得老年抑郁症发展成进展性痴呆的可能性增大。因此,应重视抑郁症认知功能的治疗,使病程缩短,促进抑郁症状缓解及认知功能恢复更加彻底。

rTMS的作用机制包括:①通过不同频率刺激改变大脑皮层神经兴奋性,双向调节大脑神经兴奋与抑制功能之间的平衡。②增加多巴胺、5-HT、谷氨酸,调节受体的敏感性。③对基因表达的影响。④对脑血流、代谢、内分泌的影响。研究认为重复经颅磁刺激治疗对抑郁症的治疗有效率达到80%以上,而对认知功能无损害,联合药物治疗能加强早期疗效,对早期改善症状,增加患者治疗的依从性有一定的意义,但未能明确对认知功能的改善作用[2-3]。

在中医理论中,老年抑郁症属于“郁症”范畴,《内经》的《灵枢》认为“人忧愁思虑即伤正”“人或恚怒,气逆上而不下,即伤肝也”,认为情志不舒、气郁不伸导致脏腑不和而出现血瘀、气滞、火郁等抑郁症的表现。老年人任脉虚,肝气衰,发病以肝肾渐虚、阴精衰少、髓海不足为病理基础；以思虑过度、心气营血暗耗,或忧郁恼怒、气郁痰迷、阳越于上为病因；以脏腑功能失调、阴阳不交、神志失守、思绪无轨、精神抑郁为病理改变。

乌灵胶囊是以我国珍稀药用真菌乌灵菌经现代生物技术精制而成的纯中药制剂,内含腺苷、多糖、甾醇类及谷氨酸、GABA、色氨酸、赖氨酸等19种氨基酸,还含有维生素和微量元素等多种成分,具有补肾健脑、养心安神等功效[6]。动物研究显示:乌灵胶囊能够提高脑内谷氨酸活性及激活GABA受体从而发挥镇静催眠作用,促进淋巴细胞DNA合成,提高机体免疫力,提高造血功能,发挥抗疲劳作用等[7-9]。临床研究显示,乌灵胶囊具有改善抑郁症患者抑郁症状及各种躯体疾病伴发的抑郁状态的作用,且安全性良好[10-11]。

目前关于乌灵胶囊对认知功能影响的研究多局限于脑卒中等器质性疾病伴发的抑郁状态,药理研究和对脑卒中后抑郁状态的临床研究显示,乌灵胶囊主要通过以下途径发挥抗抑郁作用和脑保护作用:①通过增加血脑屏障通透性增加脑内谷氨酸和GABA浓度。②加快谷氨酸向GABA的转化。③提高GABA受体活性。通过上述作用促进脑神经功能康复[12-14]。推测乌灵胶囊对于抑郁症患者可能具有类似的神经保护作用,而目前尚未见对于老年抑郁症患者认知功能影响的相关研究报道。

本研究显示,治疗8周后,实验组总有效率为88.33%,对照组总有效率为81.67%,两组总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05),而据WCST测试显示治疗后实验组总应答数、持续错误数、完成分类数与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05)；治疗后对照组总应答数、完成分类数与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05)。表明乌灵胶囊与rTMS联用或rTMS单独使用对老年抑郁障碍的疗效确切,且对认知功能均具有一定的改善作用,这与其他类似研究结果基本一致[15-20]。而相对于西药抗抑郁药治疗以及无抽搐电休克治疗,这种治疗方式在保证疗效的基础上安全性更高,患者的依从性更好,其改善认知的作用是电休克治疗无法比拟的[21-22]。但本研究样本量较少,因门诊诊疗的特点,随访时间较短,且无法对认知功能进行全面的、长期的评估随访,因此对认知功能的研究不够全面,如未能评价对持续注意能力、记忆力等方面的影响。希望有设计更严格、更全面的长期实验进行更深入的研究。

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Effect of Wuling Capsules combined with repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of senile depression and its influence on cog鄄nitive function

WU Wentao1LI Leijun2WEN Fei1GONG Mei'en1
1.Department of Psychiatry,the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangdong Province, Guangzhou510260,China;2.Department of Psychiatry,the Third Affiliated Hospital of Zhongshan University,Guangdong Province,Guangzhou510630,China

Objective To compare the efficacy of Wuling Capsules combined with repetitive transcranial magnetic stimulation and single repetitive transcranial magnetic stimulation for senile depression and the influence on cognitive function.Methods One hundred and twenty cases of patients with paralepsy treated in the Outpatient Clinic of Psychiatry of the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University from October 2014 to January 2016 were collected,all patients were matched up with the diagnostic criteria of the diagnostic and statistical manual of mental disordersⅣ(DSM-Ⅳ).According to the random number table,the patients were randomly divided into experimental group and control group,with 60 cases in each group.The experimental group was taken Wuling Capsules combined with repetitive transcranial magnetic stimulation,the control group was taken single repetitive transcranial magnetic stimulation,the course was 8 weeks.The clinical efficacy of the two groups was observed,the Hamilton depression scale (HAMD)and Wisconsin card sorting test(WCST)before treatment and after treatment for 8 weeks were evaluated.Re鄄sults After treatment for 8 weeks,the total effective rate of experimental group was 88.33%,which of control group was 81.67%,there was no significant difference of the total effective rate between the two groups(P＞0.05).The HAMD scores of the two groups after treatment for 8 weeks were all significantly lower than those before treatment(P＜0.05), while there was no statistically significant difference of the HAMD scores after treatment for 8 weeks between the two groups(P＞0.05).There were statistically significant differences of responses answer,perseverative responses errors, categories completed during WCST test in the experimental group after treatment for 8 weeks compared with those before treatment(P＜0.05),there were statistically signifi-cant differences of responses answer,categories completed during WCST test in the control group after treatment for 8 weeks compared with those before treatment(P＜0.05),while there were no statistically significant differences of WCST test after treatment for 8 weeks between the two groups(P＞0.05).Conclusion Wuling Capsules combined with repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of senile depression has exact effects,which has a certain improving effect for the cognitive function.

Wuling Capsules;Repetitive transcranial magnetic stimulation;Cognitive function;Senile depression

R749.41

A

1673-7210(2016)06(b)-0065-04

广东省广州市中医药科技项目（20142A010017)。

（2016-03-12本文编辑:张瑜杰)