乳腺癌DCE-MRI分析与辅助诊断软件应用

洪容容

(福建警察学院侦查系，福建福州350007)

乳腺癌DCE-MRI分析与辅助诊断软件应用

洪容容

(福建警察学院侦查系，福建福州350007)

乳腺癌的发病呈年轻化趋势，临床上能早发现、早检出，并准确诊断不失为挽救女性生命，恢复健康的重要手段。为此，在综述目前乳腺癌现常见诊断手段的基础上，研究乳腺癌DCE-MRI辅助诊断分析软件的背景理论与算法，其结合房室模型测定药代动力学参数，应用聚类和概率统计模型等对基于DCE-MRI乳腺癌良恶性诊断进行定量分析研究，处理尚不能直接在此软件应用的国内数据，并与目前肿瘤医院医生所测参数进行比较，所得分析结果具有一定的辅助诊断的作用。

DCE-MRI；PVE；聚类方法；凸分析

乳腺癌是一常见恶性肿瘤，已成为35～54岁（甚至更年轻）妇女死亡的首要原因，且发病率递增迅速。在我国乳腺癌发病率亦呈明显的上升趋势，年均增长速度却高出高发国家1～2个百分点。更值得关注的是乳腺癌的发病呈年轻化趋势，所以临床上能早发现、早检出，并准确诊断不失为挽救女性生命，恢复健康的重要手段。

在活体内动态增强对比图像提供了一种无创的方法分析各种与疾病初期、发展以及治疗相关联的功能变化，不失为一种有效的肿瘤防治辅助工具。乳腺动态增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced-magnetic resonance imaging，DCE-MRI)因其高分辨率提高了病灶的显示清晰度，进而鉴别病灶形态学的细微表现，包括侵犯胸壁、肿瘤血管形态、疑似部位的淋巴结转移状况与信号强度。更重要的是，它能够提供传统MRI所不能够体现的乳腺病灶区域血流供给情况，以及注入示踪剂之后不同病灶部分的不同强化方式。由于它的这些特性，配合病变部位形态学上的诊断特点，为医生临床诊断提供了重要依据。

然而，由于图像分辨率和肿瘤组织异质性（即图像像素灰度不均匀特性）的限制，许多像素的示踪剂浓度经常需要描述不止一个的不同像素网格混合，即像素方面存在的部分容积效应问题（partial volume ef-fect,PVE），它严重影响了传统房室模型（compartment model,CM）在药物动力学参数估计上的准确性。针对医学图像存在的灰度不均匀特性，TaheriS等将部分容积补偿（partial volume compensation,PVC）方法应用与大脑单光子发射计算机化断层显像上，有效克服了PVE问题，提高了定量分析的准确性[1]；而KarcherJC Karcher等则在早已应用于正电子成像数据（positron emission tomography,PET）的多房室模型的基础上，提出通过两个间隙房室间动脉血浆交换的不同流速来解决乳腺DCE-MRI的灰度不均匀特性[2]；RobertaF等根据乳腺DCE-MRI获得的半定量估计分析（主要是时间浓度曲线）来鉴别肿瘤的良恶性[3]。在国内，大连理工大学李珂主要做了乳腺DCE-MRI病灶良恶性计算机辅助诊断（Computer-Aided Diagnosis,CAD）的相关研究，从特征提取入手，设计了乳腺病灶良恶性分类器[4]。更多的人则专注于研究乳腺病灶感兴趣区域的提取，包括水平集分割、交互式分割、聚类分析方法等。

主要研究乳腺癌DCE-MRI辅助诊断分析软件的背景理论与算法，其结合房室模型测定药代动力学参数，应用聚类和概率统计模型等对基于DCE-MRI乳腺癌良恶性诊断进行定量分析研究，处理尚不能直接在此软件应用的国内数据，并与目前肿瘤医院医生所测参数进行比较，所得分析结果具有一定的辅助诊断的作用。

1 乳腺癌DCE-MRI及其诊断

目前，用于诊断乳腺疾病的影像学方法主要包括：乳腺超声、乳腺核磁共振（MRI）、乳腺钼靶以及正电子发射断层扫描技术等。其中，钼靶能够较准确地检出钙化点和肿块且操作简单但不能很好地显示致密小病灶及与腺体重叠的病灶；超声具有无放射性损害及最好地检测囊肿但视野有限、诊断粗略、易受外界干扰、不易检出微钙化，故易误诊为假阳性影响病灶进一步诊断；正电子发射断层扫描技术为一新兴检查方法，易发现较小病灶可进行量化分析但关键解剖标准的缺乏使得临床应用受限，需CT、MRI等作为辅助[5]。

MRI图像信息丰富、组织分辨率高，无人体损伤，可检出多中心多灶性病变，其中DCE-MRI能进行定量半定量分析，提供传统MRI所不能够体现的乳腺病灶区域的血流供给情况以及注入示踪剂之后不同病灶部分的不同强化方式，这样结合形态学和流血动力学改变特性为医生临床初步诊断提供了重要依据[5]。

1.1 乳腺病灶诊断

现医生对乳腺病灶诊断的方法有形态学特征、半定量与定量分析的血流动力学特征诊断等。在形态学方面，良性肿瘤一般表现为形状规则、边缘光滑、均匀强化的特征；恶性肿瘤则表现为形态不规则、边缘不光整或带毛刺、强化不均匀或环形强化。在动态增强动力学方面，由于肿瘤里的细胞分裂快，需要更多的养分才能维持其生长，并且恶性肿瘤会分泌出血管生成因子从而刺激血管增生，所以恶性肿瘤往往有更高的血管密度而且这些血管壁的通透性较强。示踪剂被注入静脉后会以不同的速度在乳房内各组织扩散。

1.2 时间信号强度曲线TIC

从DCE-MRI中可以获得时间信号强度曲线TIC这一十分重要的半定量信息，它可以直接通过一个区域内的时间信号强度曲线的判断，得出病灶微血管密度和通透性相关的信息。良性组织密度和通透性正常，故曲线呈持续缓慢上升的态势，而恶性组织微血管密度大、通透性异常，所以曲线呈现迅速升高后持续下降的态势。故据此大致将TIC曲线分为三大类（持续上升型-Persistent、平台稳定型-Plateau、流出廓清型-Washout）。

2 乳腺癌分析与临床软件-背景理论

2.1 CAM算法

凸分析混合算法(CAM)[6]，有针对性地减轻Partial VolumeEffect（PVE）部分容积效应影响，最终提高房室模型中药代动力学参数估计的精度。CAM-CM理论证明实际DCE-MRI数据涉及两个功能房室即组织数最小为3，在此基础上比较进行PVE消除（即CAMCM算法）和不进行PVE消除（其他算法）的药代动力学参数估计的准确性。实验结果表明，CAM-CM能够显著提高动力学所估计参数的精度。最后，国外DCEMRI乳腺癌数据在根据此算法开发出来的软件上运行，改进了的药带动力学的估计参数确有较高的准确性。

CAM-CM算法中两个重要的聚类算法：近邻传播(affinitypropagation,AP)聚类算法和K-means聚类算法。在执行聚类算法之前，需对待处理数据集进行正则化和参数初始化处理。

2.2 PVE

PVE是指各医学影像设备成像时由于图像分辨率或者肿瘤组织异质性的限制，使得每个像素所代表的示踪剂等物质信号值描述的是同一扫描层面中两种或以上信号值的混合即平均值，故不能反映其中一种示踪剂等物质的信号值。PVE对直接使用房室模型来进行药代动力学参数计算带来很大影响，故在计算这些参数时需考虑如何消除PVE带来的影响，提高计算的精度。

2.3 房室模型

药动学通常用房室模拟人体，只要体内某些部位接受或消除药物的速率相似，即可归入一个房室。把机体划分为一个或多个独立单元，可对药物在体内吸收、分布、消除的特性做出模式图，以建立数学模型，揭示其动态变化规律。

3 国内数据处理

实验环境为：Intel(R)Pentium(R)CPUG850，主频2.90GHZ，4.00G（2.91G可用）内存，win7操作系统，软件平台是Matlab8.0.0.783(R2012b)。本文的实验数据来源于福建省肿瘤医院。

3.1 图像读取

由于MRI的图片可以看作一个数据矩阵，出于对矩阵操作的便利性，在MATLAB软件中读取DICOM标准的文件需要dicomread命令，读取后存为工作区间的一个M*N矩阵，M和N分别为图像高度和宽度的像素数，矩阵每一个点对应的绝对值为该点的信号强度（信号强度的数据类型为16位整型）。另由于本课题研究的是DCE-MRI数据，需一次性读入不同节点同个片层的多张图像，可使用for循环一次读取完成。

3.2 改进的变分水平集分割

变分水平集分割在图像处理上得到了广泛的应用，而在医学影像图像处理领域，LiC等针对医学影像图像灰度的不均匀性提出了一种新颖的基于区域的图像分割方法[7]，解决了分割中可能出现的灰度不均匀而导致分割失败的情况。这种新颖的分割方法考虑了噪声的影响，提出了图像模型公式，并据此推导出一局部灰度聚类性质，对水平集公式加以调整。而本文在此基础上加入尺度变换的停止函数，加快了演化曲线在分割时的速度，同时亦防止了弱边缘区域可能出现的边界泄露现象。

3.2.1 水平集公式及能量最小化

在水平集方法中，水平集是一个取正负符号的函数，这可以用来表示域Ω被划分成了两个不相交的区域Ω1和Ω2。让φ：Ω→R为水平集函数，所以它对两个不相交区域的定义为：Ω1=｛x：φ（x）>0｝和Ω2=｛x：φ（x）<0｝

先定义区域Ω1和Ω2的成员函数M1（φ）=H（φ）和M2（φ）=1-H（φ），这里H为单位阶跃函数。为方便起见，我们将常数c1，…，cN表示成向量c=（c1，…，cN），因此水平集函数φ，向量c和偏移b都是能量ε的变量，所以也可以将其写成ε（φ,c,b）。因为能量可以表示成以下的水平集公式：

以上定义的能量ε（φ,c,b）为所提出水平集的能量数据项，现对整个能量定义为：

这里计算了零水平轮廓φ的弧度长度，被用以通过惩罚弧度长度来平滑轮廓。

式（2）项Rp（φ）则为：

其中p为能量密度函数：[0,∞)→R，p（s）=（1/2）（s-1）2，对所有s，有p（s）≥p（1），即s=1是p的最小值点。所以，能量当时取得最小值，这是符号距离函数的特性。这是LiC等提出的，在常规的变分水平集公式中被称作距离正则化水平集演化（distance regularizedlevelsetevolution，DRLSE）公式。

3.3.2 尺度停止函数

在推导得出上述水平集公式的基础上，希望在进行乳腺MRI分割时演化曲线能加快演化速度，同时希望避免弱边缘区域可能出现的边界泄漏现象，现加入尺度变换的停止函数[8]，使得长度惩罚项L（φ）变为：

这里，L（φ）中的停止函数g(z)能够使得水平集分割过程中演化曲线可以停止在梯度值较大的边缘区域，然而它亦必须符合以下两个条件：（1）∀z，均有g（z）>0,即须为一单调递减函数。故最终参考文献[9]采用尺度变化的停止函数为：

其中，a>1,01可以使g（z）比较大，最终加快曲线在同质区域进行演化的速度。0

图1 系数a，b不同时对尺度变换函数的影响

从图1中可以看出，a=3，b=0.5时，停止函数初值较大，故使得分割时能够在图像梯度较小的区域加快演化速度，而在边界梯度较大的区域保证停止函数迅速下降，最后趋于0。

式5中kφ为变分水平集函数中的曲率，w为一常数，用以调节曲率能量的大小。曲率kφ与一样，亦保持了演化曲线的光滑，同时加强了迭代能量，而公式中的常量w使得演化曲线出现了拓扑结构的变化，能够检测出非凸目标的边缘，从而避免演化曲线陷入局部最优，防止对目标区域过度分割。而与演化曲线的法向量同向，加快了演化曲线向边缘的运动速度。

3.3 分割结果

在上述理论证明的基础上，将其运用于医院乳腺DCE-MRI上，进行乳腺DCE-MRI的感兴趣区域提取。为了能得到较好的分割效果，在进行此医学影像图像分割之前，进行减影操作去除注入示踪剂前后增强不够明显的那些正常组织等区域，从而突出增强的乳腺肿瘤部分，增加图像的对比度。实验各参数详见下表1，现对医院乳腺癌DCE-MRI数据进行本文算法和原水平集算法分割，而实验结果对比则以图2的形式给出。

表1 实验各参数设置

图2 分割结果比较

3.4 乳腺癌DCE-MRI数据预处理

在进行医学图像处理时，可能需要对因成像系统、设备等因素引起的噪声污染进行去除噪声的操作，或者需要因具体处理研究的要求对采集的数据进行相应的预处理。一般，去噪是最先进行的预处理步骤。并且，由于实验对象是医学图像，数据以DICOM的格式存储和读取，医院、病人、设备等信息将直接在图像上显示，实验前亦需对此进行处理，去除这些信息。

在去除图像噪声的基础上可以对图像进行增强，以消除图像中的无关信息，恢复有用的相关信息，并增强此信息对研究的可检测性，最大程度地简化此类数据，从而得到却改进所需特征的提取，提高图像分割或是数据聚类的可靠性。其中，本文实验的预处理包括：图像去噪、图像增强、图像插值和最大强度投影图等。

将各种预处理操作利用GUI搭建DCE-MRI复杂肿瘤分析处理原型系统，包括：DCE-MRI图像的打开（各个节点图像的查看和图像调窗处理）、图像分割、良恶性鉴别等。

打开功能主界面后，首先进行图像打开操作，可以自行选择存放在不同位置的DICOM图像，由于本课题研究的是DCE-MRI，故所选图像为同一扫描片层的一序列图像，选好后，系统将提示你所选图像的节点数。

图3 所选图像节点数的确认

图4 功能主界面

打开图像后，可以通过左下角的下拉菜单选择所要查看的任意节点图像，图4中打开的即为第3个节点图像，调窗处理的范围为0～1，图中为0.5。

接下来可以自行选择分割或者良恶性鉴别操作，若选择的是分割操作，则将跳出另一分割界面。本系统的分割分有最早增强率分割和改进的水平集分割：若选择的是水平集分割则可以看到整个曲线演化过程，而最终显示的为分割结果的二值图；若选择最早增强率分割则需要自行定义分割阈值和低信号阈值，可根据不同图像来设定这两个参数以便提高分割结果的准确性。

图5 水平集分割结果

图6 最早增强率分割结果

4 乳腺癌DCE-MRI辅助诊断分析软件

4.1 软件介绍

该软件为合作单位美国virginiatechresearch centercomputationalbioinformaticsandbioimaginglaboratory开发的开源软件，功能是基于AP聚类的凸分析，开发之初是为了解决图像的盲源分离问题。解决乳腺癌的良恶性区分问题主要利用了软件中的CAM-CM的功能。

图7 软件界面

如图7所示：软件界面的分为三个操作和显示区域，左上角为参数选择区，包括输入数据的导入和功能参数的设置，右上角为程序执行完成的结果——18个节点的聚类中心的TIC曲线浓度值的显示，下方则为软件运行过程的日志和报错区域。

图8 算法设置部分

图8中所展示的为软件界面的功能参数设置区域：在Algorithm Settings中可以选择软件执行的算法，包括CAM-CM、nICA、nWCA等；K为聚类中心的个数，默认为3；denoise为运用多元聚类进行去噪处理；vis为分析过程的可视化显示即绘制可显示的图像（包括聚类结果和TIC曲线）；del_t为两相邻节点的时间间隔；draw CC为以表格的形式显示示踪剂浓度值的情况，共有三列十八行，对应于三个聚类结果及十八个序列图像节点。

4.2 国内数据演示

将进行去噪、插值和病灶感兴趣区域提取处理后的图像运行于此软件上，估算出医生所需要的动力学参数，辅助医生进行DCE-MRI定量分析。软件的输出结果包括：（1）示踪剂浓度值（对应于十八个节点的三个聚类中心）；（2）估算出来的三个聚类中心的示踪剂浓度曲线（其中flow1代表的是fast flow，flow2代表的是slow flow）；（3）三个聚类中心的聚类结果。

图9 聚类出的三类TIC曲线形状（国内数据）

可以看到，图中三条曲线的走势较之国外数据不那么清晰、明了，然而还是可观察到它们各自的上升下降趋势：

表2 三个聚类中心TIC曲线分析表

5 实验结果与分析

现对肿瘤医院采集的十个乳腺癌病人DCE-MRI数据进行定量参数估算，结果如下：

表3 CAM软件与福建省肿瘤医院Ktrans和kep估算值的比较

从表中可以看出，CAM软件估算的Ktrans某省肿瘤医院估算出来的参数存在的一定的误差，但kep较为接近。一般地，Ktrans的值合理范围应是0～1，肿瘤医院的个别数据存在大大超过的情况。由某省肿瘤医院设备测出来的Ktrans和kep依赖于医生手工划定的感兴趣区域（ROI），给出的是整个划定的ROI的均值，并且还存在可能对于同一个手工划定的ROI还可能出现数值前后估算结果不同，所测出的值较为不稳定。而本软件在对ROI精确分割的基础上对数据进行了预处理，然后根据理论确定出来的组织数J=3进行聚类，最终应用于传统房室模型的动力学参数估计上，估算出来的参数较为稳定。虽然此软件的参数估算也有赖于分割的结果，但是本文乳腺ROI变分水平集的分割在一定程度上保证了分割的精确度。

这两个参数的测定意义在于可供医生作为初诊的依据，总体来说在恶性肿瘤中Ktrans和kep的值高于良性肿瘤。然而定量研究在某省肿瘤医院中还不能作为独立的一项诊断指标，根据医生介绍，目前诊断方法还是形态学特征配合TIC曲线等半定量参数进行初步的肿瘤良恶性鉴别，又或者直接进行活检。定量参数在肿瘤良恶性诊断上，医院医生现依然将其作为课题来研究，还没真正广泛应用于实际诊断中。这也从另一个侧面说明，本文研究的CAM软件在国内医学领域具有相当的应用前景。

6 结语

本文首先主要研究了乳腺癌DCE-MRI辅助诊断分析软件的背景理论与算法，其结合房室模型测定药代动力学参数，应用聚类和概率统计模型等对基于DCE-MRI乳腺癌良恶性诊断进行定量分析研究。然后对乳腺DCE-MRI实验数据进行了预处理，其中包括图像读取、去噪、增强和最大强度投影。在进行预处理的基础上对乳腺MRI图像进行ROI分割，这使得国内数据得以在乳腺癌DCE-MRI辅助诊断分析软件-CAM软件上应用。最后进行应用软件的实验处理与分析，包括了国外和国内数据。将CAM软件估算出来的国内数据的动力学参数与福建省肿瘤医院里所使用的设备估算出来的参数进行比较，发现参数在一定程度上比较接近，由于国内的数据为医院设备直接从实际病人身上采集得到，故不能知道其真实的值为多少，但较之医院得到的参数，CAM软件估算出来的数据更为稳定，这也为以后医院里医生进行此方面动力学参数课题研究提供另一种可能，且对之后的研究具有一定的前景和价值。

感谢美国弗吉尼亚理工及州立大学电与计算机工程系的王跃教授及其研究团队，是他们为本课题提供了软件支持并帮忙解决在应用国内数据时遇到的部分问题。感谢上海交大生物医学工程的张素老师和马文军等同学，他们不论在课题的医学背景上还是在课题研究和应用上，包括实验研究、软件开发等方面都给予很大帮助。感谢福建省肿瘤医院的陈韵彬主任和她的学生郑德春及蔡林峰医生，他们给我提供了很大的帮助和数据支持。

[1]Taheri S,Sood R．Partial volume effect compensation for improved reliability of quantitative blood-brain barrier permeability[J]．Magn.Reson.Imag.，2007(25):613–25．

[2]Karcher J C,Schmid V J．Two tissue compartment model in DCE-MRI:A Bayesian approach[J]．IEEE International Symp. Biomed.Imag．,2010(2):1627-1636．

[3]Roberta,Salvatore,Vincenza,et al．Can semi-quantitative evaluation of uncertain(type II)time-intensity curves impove diagnosis in breast[J]．J.Biomedical Science and Engineering, 2013(6):418-425．

[4]李珂.基于DCE-MRI的乳腺病灶良恶性计算机辅助诊断研究[D].大连:大连理工大学,2011.

[5]马文军．DCE-MRI乳腺数据处理及分析[D]．上海：上海交通大学，2013.

[6]Chen L,Choyke P L,Chan T H,et al.Tissue-specific compartmental analysis for dynamic contrast-enhanced mr imaging of complex tumors[J].Medical Imaging,IEEE Transactions on,2011,30(12):2044-2058.

[7]Li Chunming,Huang Rui,Ding Zhaohua,et al．A Level set method for image segmentation in the presence of intensity inhomogeneities with application to MRI[J]．IEEE transactions on image processing,2011,20(7):25-29．

[8]尤伟峰．微分方程在乳腺癌DCE-MRI分析中的应用研究[D]．福州：福州大学，2012．

[9]田巧玉．基于偏微分方程的图像分割[D]．重庆：重庆大学，2008．

（责任编辑：夏婷婷）

The Application of DCE-MRI Analysis and Assistance for Detection of Breast Cancer

HONG Rongrong
（Department of Investigation，Fujian Police College,Fuzhou,Fujian 350007）

The incidence of breast cancer was getting younger and younger.If it can be early discovered and detected clinically,and be diagnosed accurately,the lives of women will be saved and their health will be restored.In this paper,on the basis of summarizing the current means of diagnosis of breast cancer,the application soft ware combine with a compartmental model to determine the pharmacokinetic parameters,and apply the clustering and probabilisticmodels,to conduct a quantitative analysis of benign and malignant breast cancer based on the DCE-MRI diagnosis.Now,learn the theory and algorithm of the software，process the domestic data which can’t directly apply to the software，compared to the measured parameters from the doctors in the current cancer hospital.The analysis result will play a certain role in assisting the diagnosis.

DCE-MRI；PVE；clustering method；convex analysis

TP391.41

A

1674－2109(2016)09－0050－07

2016-03-16

洪容容（1988-），女，汉族，助教，主要从事计算机图像处理研究、信息化侦查研究。