分析重型β地中海贫血患儿性发育的现状

丁凤

【摘要】 目的：分析重型β地中海贫血患儿的性发育状况。方法：选择笔者所在医院2014年4月-2016年4月收治的重型β地中海贫血患儿43例为研究对象，使用化学发光微粒子免疫法检测其卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）水平；检测患儿的铁蛋白（Fer）和血红蛋白（Hb）水平，对比规则输血与不规则输血、规则祛铁和不规则祛铁重型β地中海贫血患儿的性发育状况。结果：8例男性患儿发育，睾丸大于4 ml者6例，大于6 ml者2例，未发育12例。女孩月经者2例，21例子宫附件彩超均提示未发育，性激素激发试验提示性腺轴未启动。未发育组患儿的Fer高于发育组、Hb水平显著低于发育组，差异均有统计学意义（P<0.05）。规则输血组和规则祛铁组患儿性发育分别为10例（83.3%）、10例（90.9%），性发育率显著高于不规则输血组和不规则祛铁组，差异均有统计学意义（P<0.05）。规则输血组和规则祛铁组患儿的Fer低于不规则输血组和不规则祛铁组，Hb水平高于不规则输血组和不规则祛铁组，差异均有统计学意义（P<0.05）。未发育组患儿的FSH、P、E2、LH、T等性激素指标低于发育组，两组患儿的性激素指标比较差异均有统计学意义（P<0.05）。Fer与各性激素指标呈负相关（P<0.05）；Hb与各性激素指标呈正相关（P<0.05）。结论：重型β地中海贫血患儿存在性发育迟缓问题，血红蛋白维持较高水平和铁蛋白较低者性发育较好。规则输血治疗和祛铁治疗可降低铁过载促进性发育，重型β地中海贫血患儿应重视并接受正规治疗。

【关键词】 重型β地中海贫血； 性发育； 铁过载

中图分类号 R725.6 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）24-0001-03

【Abstract】 Objective：To analyze the sexual development status of children with β-thalassemia major.Method：43 cases of β-thalassemia major patients in our hospital from April 2014 to April 2016 were selected as the research objects.Chemical luminescence microparticle immunoassay was used for the detection of follicle stimulating hormone（FSH），estradiol（E2），progesterone（P），luteinizing hormone （LH） and testosterone（T）.The ferritin（Fer） and hemoglobin（Hb） were detected.The sexual development status of regular blood transfusion group and irregular blood transfusion group，regularly removing iron group and irregularly removing iron group were compared.Result：8 cases of male children development，6 patients testis were bigger than 4 ml，2 patients testis were bigger than 6 ml，12 cases were undeveloped.Two girls were with menstruation，the uterine accessories ultrasound of 21 cases showed undeveloped，the sex hormone stimulation test suggested that gonadal axis was not started.Compared with the developed group，the Fer of the undeveloped group was higher，the Hb level was significantly lower，the differences were statistically significant（P<0.05）.The number of patients with sexual development in the regular blood transfusion group and the regularly removing iron group was 10 cases（83.3%），10 cases （90.9%） respectively，the probability of sexual development was significantly higher than that of the irregular blood transfusion group and the irregularly removing iron group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Compared with the irregular blood transfusion group and the irregularly removing iron group，the Fer was lower and the Hb level was higher in the regular blood transfusion group and the regularly removing iron group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The FSH，P，E2，LH，T in the undeveloped group were lower than those in the developed group， and the differences were statistically significant（P<0.05）.Fer was negatively correlated with the personality index（P<0.05），and Hb was positively correlated with each sex hormone index（P<0.05）.Conclusion：β-thalassemia major children have the problem of sexual developmental delays.The sexual development of patients with hemoglobin maintained in higher level and ferritin in lower level was better.Regular blood transfusion and iron chelation therapy can reduce the iron overload and promote sexual development.β-thalassemia major children shall be paid attention to and receive regular treatment.

【Key words】 β-thalassemia major； Sexual development； Iron overload

First-authors address：The First Peoples Hospital of Huizhou City，Huizhou 516000，China

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.24.001

重型β地中海贫血（β-thalassemia major，β-TM）属于临床常见遗传性慢性溶血性贫血疾病，发病机制为调控合成β珠蛋白基因发生突变或缺失，导致机体只能合成部分β珠蛋白或完全不能合成β珠蛋白。该病多发于热带及亚热带地区，两广地区的β地中海贫血基因缺陷发生率高于其他省份，两广地区的β地中海贫血病例数占全国总数40%以上[1]。虽然干细胞移植可治愈β地中海贫血，但存在供体来源不足、配型困难以及费用昂贵问题，干细胞移植术难以大范围推广普及。目前多数患者接受输血治疗，并且随着输血治疗理念不断改善，越来越多β地中海贫血患者采用足高量输血治疗。但是高量输血治疗需要配合规范祛铁，否则患者发生铁过载概率极高，并出现各类严重并发症，降低患者的生存质量[2]，如生长发育迟缓、青春期延迟、肝脾肿大等。虽然我国建立多个地中海贫血治疗中心，但是地区经济不发达，高量输血治疗同时未接受规范的祛铁治疗，重型β地中海贫血患儿的并发生较多。本文以43例重型β地中海贫血患儿为研究对象，对重型β地中海贫血患儿的性发育情况进行分析，为临床治疗重型β地中海贫血患儿提供指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择笔者所在医院2014年4月-2016年4月收治的重型β地中海贫血患儿43例，患儿均符合张之南的《血液病诊断及疗效标准》（第三版）[3]，且采用高量输血治疗。43例患儿中，男20例，女23例；年龄9～18岁，平均（13.7±2.2）岁。规则输血治疗12例，不规则输血治疗31例。规则祛铁治疗11例，不规则祛铁治疗32例。

1.2 方法

收集两组患儿的病历资料，包括年龄、性别、地域、体重、肝脾大小、并发症、治疗情况、体格检查结果、β地中海贫血检查及其相关辅助检查结果等。SF检查：患儿行SF检查，检查仪器：德国BECKMAM COULTER BNPRO血浆蛋白仪，试剂为设备配套试剂盒。部分患者行心脏T2、肝脏T2检查，设备：德国Simens Sonata 1.5T磁共振扫描机，心肌T2采用门控单次屏气八回波序列评估心脏，肝脏T2评估有屏气20个回波序列进行检查。性激素5项检查：使用化学发光微粒子免疫法测定卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）水平；设备为ARCHITECT i2 000SR型（美国雅培制药有限公司生产）。青春期性发育评价：11岁及以上男性患儿和9岁及以上女性患儿接受性发育评价，男性患儿接受睾丸容积检查（睾丸计测量）、胡须生长状况、声音变化情况（是否有低沉音）、喉结突出时间、肌肉及骨骼发育情况。9岁及以上女性患儿每3个月接受1次体检，观察乳房是否发育、乳房发育时间、乳头乳晕增大情况、阴毛及腋毛出现时间、颜色及密度情况；记录月经初潮时间及月经规律。女性以乳房发育和月经初潮作为判定性发育指标，男性以睾丸发育作为判定指标。

1.3 统计学处理

所有数据均使用SPSS 21.0软件进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料用率（%）表示，比较使用字2检验，性激素水平的相关性采用Pearson相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 重型β地中海贫血患儿性发育状态

8例男性患儿发育，睾丸大于4 ml者6例，大于6 ml者2例，未发育12例。女孩月经者2例，21例子宫附件彩超均提示未发育，性激素激发试验提示性腺轴未启动。

2.2 不同发育情况患儿铁蛋白（Fer）和血红蛋白（Hb）水平

未发育组患儿的Fer高于发育组、Hb水平显著低于发育组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 规则输血治疗与铁蛋白和血红蛋白水平关系

规则输血组性发育10例（83.3%），不规则输血组无性发育患者，两组性发育率比较差异有统计学意义（P<0.05）。规则输血组的Fer低于不规则输血组，Hb高于不规则输血组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 祛铁治疗与Fer、Hb的关系

规则祛铁组性发育10例（90.9%），不规则祛铁组无性发育患者，两组性发育率比较差异有统计学意义（P<0.05）。规则祛铁组的Fer低于不规则祛铁组，Hb高于不规则祛铁组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.5 Fer、Hb与性激素水平的关系

未发育组患儿的FSH、P、E2、LH、T等性激素指标低于发育组，两组患儿的性激素指标比较差异有统计学意义（P<0.05），见表4。Fer与FSH、P、E2、LH、T水平呈负相关（r=-0.586，P=0.0025；r=-0.594，P=0.0033；r=-0.552，P=0.0041；r=-0.735，P=0.0017；r=-0.925，P=0.0001），Hb与FSH、P、E2、LH、T水平呈正相关（r=0.527，P=0.0036；r=0.835，P=0.0026；r=0.586，P=0.0025；r=0.954，P=0.0001；r=0.639，P=0.0019）。

3 讨论

β地中海贫血儿童主要分布于我国的常见及疑难地区，广东和广西两省为我国疾病高发省份，40%以上β地中海贫血病例来源于广东和广西两个省份，且偏远地区发病率更高[4]。由于偏远地区经济水平低、文化水平落后，多数β地中海贫血患儿未接受规范的治疗，治疗后并发症发生率高，患儿存活时间短。本研究显示，不规则输血治疗和高量输血治疗时不规则祛铁治疗比例分别为72.1%（31/43）、74.4%（32/43），也表明多数β地中海贫血患儿的治疗不规范。

近年来，虽然输血治疗及祛铁治疗方法逐渐普及，β地中海贫血患儿的生存时间显著增加，但是治疗后并发症发生率未明显降低，身材矮小、发育不正常、内分泌异常等并发症发生率较高，患儿的生存质量未得到明显改善[5]。国外某研究显示[6]，16岁以上β地中海贫血患者身材矮小率为30%～35%，无性发育发生率为40.5%，并且患者还多合并原发性甲减、糖耐量受损、甲状旁腺功能低下等并发症。本研究中，10例患儿发育。8例男性患儿发育，睾丸大于4 ml者6例，大于6 ml者2例，未发育12例。女孩月经者2例，21例子宫附件彩超均提示未发育，性激素激发试验提示性腺轴未启动。也表明重型β地中海贫血患儿存在较为严重的性发育迟缓问题，治疗时应重视重型β地中海贫血患儿的性发育问题。导致重型β地中海贫血患儿性发育迟缓原因众多，本研究主要从长期规范足量输血治疗以及铁过载两个方面分析重型β地中海贫血患儿性发育迟缓。

目前多数研究认为长期规范足量输血对重型β地中海贫血患儿的性发育具有重要意义。虽然造血干细胞移植术治疗β地中海贫血的疗效显著优于输血治疗，但是干细胞移植术的价格及操作难度对临床应用带来巨大挑战，多数重型β地中海贫血患儿无法采用干细胞移植术治疗，因而规范输血联合祛铁治疗成为多数重型β地中海贫血患儿及其家长的首选[7]。诸多研究报道Hb维持在90～150 g/L，患者性发育正常，中华医学会儿科学分会血液组推荐患儿每2～4周接受一次输血治疗，将Hb维持在90 g/L以上。本研究中发育患儿的Hb为（94.7±26.5）g/L，显著高于未发育组。表明，Hb越高，患儿性发育越好。本研究中规则输血治疗12例，平均Hb（92.5±27.7）g/L，10例患儿发育。不规则输血治疗组患儿31例，患儿均未发育，平均Hb为（82.5±36.9）g/L。规则输血患儿平均Hb显著高于不规则输血治疗患儿，提示规则输血患儿Hb水平更高，性发育状况更好。

除规则输血治疗外，铁过载也是重型β地中海贫血患儿性发育不良的因素之一。性发育与性腺、垂体、甲状腺等器官分泌功能关系密切，铁过载可引起性腺、垂体和甲状腺器官分泌功能紊乱，导致性发育延迟。输血治疗是重型β地中海贫血患儿铁过载的主要原因，1 U血液相当于200 ml红细胞，铁含量100 mg，患儿输入的20～40 U血液可引发铁过载。铁过载可引起患者身体发育障碍，如影响心、肝功能，引发内分泌紊乱和骨髓衰竭等[8]。虽然铁过载与机体内分泌紊乱的机制不明确，但是多数研究均显示铁过载与内分泌紊乱关系密切。国外研究人员对33例β地中海贫血青少年下丘脑-垂体-性腺轴激素分泌情况进行分析，并对患者使用100 ?g GnRH类制剂4 h后下丘脑-垂体-性腺轴激素分泌水平进行测定，结果显示发育延迟和发育正常β地中海贫血青少年的LH、TSH、FSH水平差异显著，发育延迟患者的LH、TSH、FSH水平更低[9]。患者服用GnRH类制剂后，发育延迟患儿的TSH水平也更低。另有研究对158例10～20岁患儿青春发育情况进行分析，结果显示69%患儿伴性腺功能低下，14岁以上患者的血清Gn值较低，并伴有青春发育障碍，性腺功能减退可能导致成年后不孕不育。国内某综述研究发现铁沉积与垂体可引发GH分泌异常，进而影响患儿性发育情况。此外，该研究还显示β地中海贫血患儿生长激素释放实验显示HGH释放减少，高峰值时间延长，可能与铁沉积于下丘脑神经元有关，铁沉积于下丘脑神经元可对生长激素产生影响[10]。另有研究报道祛铁治疗有利于β地中海贫血患儿发育[11]，作用机制可能为铁沉积于下丘脑垂体可引起HGH分泌紊乱，早期可逆阶段及时采取有效治疗可以减轻副作用。本研究显示，规则祛铁组患儿性发育率显著高于不规则祛铁组，患儿的Fer更低，Hb更高，本研究结果符合国内外其他相似研究结果，表明祛铁治疗与重型β地中海贫血患儿性发育关系密切，规则祛铁治疗有利于患儿性发育。本文对Fer、Hb水平与患儿的性激素水平相关性进行分析，发育组患儿的性激素水平显著高于未发育组患儿，各个性激素指标与Fer呈负相关，与Hb呈正相关。也表明Fer与Hb水平与重型β地中海贫血患儿的性发育关系密切。Hb较低提示患儿存在营养不良问题，患儿长期处于中重度贫血状态，患儿性发育的营养供应不足。该问题与患儿家庭经济条件有关，患儿家庭多为贫困家庭，无法接受规则输血治疗。患儿普遍存在不规则祛铁治疗，导致铁沉积于下丘脑和腺体等内分泌腺体，导致下丘脑-垂体-性腺轴未启动，致患儿未发育。本研究中21例子宫附件彩超均提示未发育，性激素激发试验提示性腺轴未启动也证实该点。

综上所述，重型β地中海患儿存在的性发育迟缓问题，血红蛋白维持较高水平和铁蛋白较低者性发育较好。规则输血治疗和祛铁治疗可降低铁过载促进性发育，重型β地中海贫血患儿应重视并接受正规治疗。

参考文献

[1]梁华铭，黎金美.全自动毛细管蛋白电泳系统在地中海贫血筛查中的应用[J].中国医学创新，2010，7（14）：41-42.

[2]周敏芳，刘坚鹏，罗应超.长期小剂量铁螯合剂治疗对高量输血重型β地贫患儿铁负荷的影响研究[J].中国医学创新，2016，13（11）：55-58.

[3]禹兰梅.血常规在缺铁性贫血和地中海贫血中的鉴别诊断价值[J].中外医学研究，2014，12（3）：76-77.

[4]王铭初.血红蛋白电泳对妊娠妇女地中海贫血筛查的研究[J].中外医学研究，2014，12（33）：55-56.

[5]黄莲芬.地中海贫血实验诊断的研究进展[J].中外医学研究，2011，9（18）：158-160.

[6]杨兴鸽，马国瑞，鲁学良.地中海贫血患儿群体反应性抗体对脐血CD34+细胞集落形成的影响[J].中外医学研究，2011，9（36）：3-6.

[7]李银清，黄美琼，麦爱平，等.血常规红细胞参数对β-地中海贫血诊断、筛查价值研究[J].中外医学研究，2014，12（35）：5-7.

[8]敖东，李梅桂.地中海贫血合并G6PD缺乏症G6PD活性的实验探究[J].中外医学研究，2015，13（3）：9-10.

[9]伍晓容.地中海贫血筛查在产前检查中的临床应用[J].中国医学创新，2010，7（17）：52-53.

[10]向杏群，胡建玲，肖淑君.清远市重点人群地中海贫血筛查及产前诊断情况分析[J].中国医学创新，2010，7（24）：177-178.

[11]马如青，覃红仙，卢珍.36例重型β地中海贫血患儿生长发育的临床分析[J].吉林医学，2013，34（23）：4670-4671.

（收稿日期：2016-04-09）