拉米夫定联合阿德福韦酯对比恩替卡韦单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效与安全性的Meta分析

蔡　敏，周　慧，刘　娜，赵　红（南京市第二医院国家药物临床试验机构，南京　210003）

拉米夫定联合阿德福韦酯对比恩替卡韦单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效与安全性的Meta分析

蔡敏＊，周慧，刘娜，赵红#（南京市第二医院国家药物临床试验机构，南京210003）

目的：系统评价拉米夫定（LAM）联合阿德福韦酯（ADV）对比恩替卡韦（ETV）单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效和安全性，为临床提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库，纳入LAM联合ADV（联合组）对比ETV（对照组）单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的随机对照试验（RCT），提取资料并进行质量评价后，采用Stata 11.0统计软件进行Meta分析。结果：共纳入13项RCT，合计972例患者。Meta分析结果显示，两组患者血清丙氨酸转氨酶（ALT）[SMD＝0.079，95%CI（－0.086，0.244），P＝0.348]、总胆红素（TBIL）[SMD＝0.056，95%CI（－0.118，0.230），P＝0.529]、白蛋白（ALB）[SMD＝－0.020，95%CI（－0.494，0.454），P＝0.935]、HBV-DNA阴转率[RR＝1.012，95%CI（0.950，1.079），P＝0.710]、乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清转换率[RR＝1.181，95%CI（0.969，1.439），P＝0.099]、HBeAg阴转率[RR＝1.011，95%CI（0.860，1.189），P＝0.893]、随访96周肝功能Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分[SMD＝－0.063，95%CI（－0.299，0.173），P＝0.601]、病毒学突破率[RR＝1.562，95%CI（0.471，5.178），P＝0.466]、死亡率[RR＝1.198，95%CI（0.624，2.300），P＝0.587]、不良反应发生率[RR＝1.552，95%CI（0.618，3.900），P＝0.349]比较差异均无统计学意义；联合组随访48周肝功能CTP评分显著高于对照组，差异有统计学意义[SMD＝0.352，95%CI（0.031，0.672），P＝0.031]。结论：LAM联合ADV与ETV单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的疗效和安全性相似，但ETV在短期内（48周）更容易抑制失代偿期乙型肝炎患者肝纤维化发展，甚至逆转肝纤维化和肝硬化。

拉米夫定；阿德福韦酯；恩替卡韦；慢性乙型肝炎；失代偿期；肝硬化；Meta分析

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝硬化、原发性肝癌发生的重要原因。我国肝硬化和肝癌患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。而HBV确诊后，肝脏发生失代偿期肝硬化的5年累积发生率约为20%，一旦进展为失代偿期肝硬化，患者常会出现门静脉高压导致的食管胃静脉曲张出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，预后较差，5年生存率仅为14～35%[1]。对失代偿期肝硬化患者积极开展抗病毒治疗，最大限度地抑制和清除病毒，阻止病情发展维持稳定状态是目前临床治疗达成的共识[2]。

临床上应用的核苷（酸）类似物抗病毒药包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定和富马酸替诺福韦酯。而我国约有六、七成乙型肝炎患者仍在使用LAM、ADV或替比夫定等高耐药率的抗病毒药物，尤其是二、三线城市及农村地区的乙型肝炎患者。从长期抗病毒、迅速控制病情发展及防止耐药角度考虑，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应选择ETV、替诺福韦或联合抗病毒治疗[3-4]。研究表明，慢性乙型肝炎患者主要为社会、经济地位比较低的群体，ETV或替诺福韦价格比较昂贵，部分患者负担不起治疗费用[5]。因此，一些研究采用治疗费用略低的LAM和ADV联合治疗方案来防止耐药的发生，但其疗效和安全性与ETV单药治疗相比是否更有优势尚未确定。因此，本研究采用Meta分析的方法系统评价LAM联合ADV对比ETV单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效和安全性，以期为临床应用提供更可靠的循证证据。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 （1）研究类型：国内外公开发表的随机对照试验（RCT），每组样本量＞20；语种限定为中文和英文。（2）研究对象：HBV-DNA阳性的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，年龄与性别不限。两组患者在年龄、性别、病情等方面均具有可比性。（3）干预措施：联合组患者给予LAM 100 mg，qd+ADV 10 mg，qd；对照组患者给予ETV 0.5 mg，qd。两组疗程至少48周。（4）结局指标：疗效指标为①实验室指标，包括血清丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）和白蛋白（ALB）水平；②血清HBV-DNA阴转率；③血清HBeAg转换率；④血清HBeAg阴转率；⑤Child-Turcotte-Pugh评分（CTP评分）；⑥病毒学突破率；⑦死亡率。安全性指标为⑧不良反应发生率。其中，②⑤为主要指标，其余为次要指标。

1.1.2排除标准 （1）重复报道的文献；（2）合并其他肝炎病毒，如甲型、丙型、丁型或戊型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染；（3）合并其他慢性肝脏疾病，如酒精性肝病、自身免疫性肝病等；（4）有肝细胞癌；（5）自身对照试验以及无法获得充分统计数据的研究。

1.2检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CJFD）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库，并追查所有纳入文献的参考文献，检索时限均为各数据库建库起至2015年10月。英文检索词包括“Chronic hepatitis B”“Lamivudine”“Adefovir”“Entecavir”“Cirrhosis”；中文检索词包括“慢性乙型肝炎”“拉米夫定”“阿德福韦酯”“恩替卡韦”“肝硬化”。以CJFD为例，具体检索策略：#1乙型肝炎OR慢性乙型肝炎；#2拉米夫定OR阿德福韦酯OR恩替卡韦OR肝硬化；#3#1AND#2。

1.3质量评价和资料提取

由两位研究者独立检索并纳入文献，进行质量评价和资料提取，交叉核对后，如果有分歧则通过讨论解决。按改良的Jadad质量评分法进行质量评价，主要包括是否采用随机分组、分配隐藏、实施盲法、退出和失访4个方面；总分为7分，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。资料提取内容包括研究的基本情况（文献标题、第一作者、文献发表时间）、样本量、治疗措施、疗程、疗效判断标准、不良反应等。

1.4统计学方法

采用Stata 11.0统计软件进行数据分析。计量资料采用标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CI）表示；二分类变量采用相对危险度（RR）及其95%CI表示。研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准设为α＝0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。如果各研究结果间无统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α＝0.05。同时，采用倒漏斗图定性或者采用Begg检验及Egger检验定量分析潜在的发表偏倚。

2　结果

2.1文献检索结果

初检出文献3 014篇（PubMed 476篇、Cochrane图书馆97篇、CJFD 865篇、CBM 794篇、VIP 397篇、WanFang 385篇），剔除重复文献后剩余1 747篇，阅读文题和摘要初筛后剩余192篇，阅读全文复筛后剩余50篇，进一步按照纳入与排除标准筛选后，剔除综述、同一研究重复发表等文献，最终纳入13篇（项）研究（12篇为中文，1篇为英文），共计972例患者（联合组489例，对照组483例）[6-18]。纳入研究均来自中国，例数为42～135例，年龄约为40～70岁，疗程为48周或者96周，HBV-DNA检测限为500copies/ml或者1000copies/ml。

2.2方法学质量评价结果

纳入的13项研究均为RCT，所有研究都提到采用随机分组，但除了2项研究报道了具体的随机分组方法外[8，11]，其余研究均未详细描述随机方法；所有研究均未说明是否采用分配隐藏和盲法；5项研究报道了失访或退出[6，10，15，17-18]。所有研究得分均为1～2分，属低质量研究。

2.3Meta分析结果

2.3.1血清HBV-DNA阴转率13项研究报道了血清HBVDNA阴转率[6-18]，各研究间有统计学异质性（P＝0.024，I2＝48.9%），采用随机效应模型分析，详见图1。Meta分析结果显示，两组患者HBV-DNA阴转率比较差异无统计学意义[RR＝1.012，95%CI（0.950，1.079），P＝0.710]。

图1　两组患者血清HBV-DNA阴转率的Meta分析森林图Fig 1　Meta-analysis results of serum HBV-DNA negative conversion rate in 2groups

2.3.2CTP评分8项研究报道了随访48周的CTP评分[6-7，9-13，17]，各研究间有统计学异质性（P＝0.001，I2＝72.5%），采用随机效应模型分析，详见图2。Meta分析结果显示，联合组患者48周CTP评分显著高于对照组，差异有统计学意义[SMD＝0.352，95%CI（0.031，0.672），P＝0.031]。4项研究报道了随访96周的CTP评分[8，14-16]，各研究间无统计学异质性[P＝0.904，I2＝0]，采用固定效应模型分析，详见图3。Meta分析结果显示，两组患者96周CTP评分比较差异无统计学意义[SMD＝－0.063，95%CI（－0.299，0.173），P＝0.601]。

图2　两组患者随访48周的CTP评分的Meta分析森林图Fig 2　Meta-analysis results of follow-up 48 week CTP scores in 2groups

图3　两组患者随访96周的CTP评分的Meta分析森林图Fig 3　Meta-analysis results of follow-up 96 week CTP scores in 2groups

2.3.3次要指标。次要指标的Meta分析结果见表1。

2.4发表偏倚分析

选择血清HBV-DNA阴转率、CTP评分为指标进行倒漏斗图分析，详见图4、图5。由图4、图5可知，倒漏斗图基本对称，仅有少数点在倒漏斗图中稍有偏离（血清HBV-DNA阴转率有2个点，CTP评分有1个点），提示本研究所得结果存在发表偏倚的可能性较小。此外，分别采用Begg法和Egger法对各指标的发表偏倚进行定量分析，结果详见表2。

表1　次要指标的Meta分析结果Tab 1　Meta-analysis results of secondary indicators

图4　血清HBV-DNA阴转率的倒漏斗图Fig 4　Inverted funnel plot of the serum HBV-DNA negative conversion rate

图5　CTP评分的倒漏斗图Fig 5　Inverted funnel plot of the bias of risk of CTPscores

表2　各指标发表偏倚的定量分析结果Tab 2　Quantitative analysis results of the publication bias of various indicators

3　讨论

失代偿期肝硬化作为慢性乙型肝炎终末期表现，预后情况较差，并发症较多，病情严重，临床治疗效果不明显。目前，对于失代偿期肝硬化患者，《慢性乙型肝炎防治指南》[19]中建议：对于持续HBV-DNA阳性的患者，无论ALT和HBeAg情况，均应积极抗病毒治疗。目前公认的抗HBV药物主要有两类：干扰素和核苷（酸）类似物，干扰素对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者可能导致致命的肝炎活动及感染等并发症，当属禁忌，因此核苷（酸）类似物成了抗病毒治疗的唯一选择。LAM是第一个被批准用于慢性乙型肝炎（CHB）治疗的核苷（酸）类似物，能快速抑制病毒的复制且耐受性较好，但是长期应用耐药率比较高，5年病毒耐药发生率高达70%[20]；ADV的耐药率虽然低于LAM，但起效较慢，抗病毒能力相对较弱。因此，两药均不是治疗失代偿期肝硬化的最佳治疗方案。ETV是临床推荐的一线单药抗病毒药物，能强效抑制病毒的复制，且有着高耐药基因屏障，用于初治的CHB患者5年耐药的发生率仅为1.2%[21]。ADV对野生型和LAM突变型HBV都有明显的抑制作用，与LAM无交叉耐药位点，两药联用可相互弥补不足，其优点已在HBV的治疗中得到证实[22]。《慢性乙型肝炎防治指南》[19]中提出首选高基因耐药屏障的药物；如果应用低基因耐药屏障的药物，应该进行优化治疗或联合治疗。因此，LAM和ADV单药已不推荐作为失代偿期肝硬化治疗的一线药物。

LAM联合ADV是比较可行的失代偿期肝硬化联合治疗方案，且联合应用的治疗费用也低于ETV单药治疗，在我国具有重要的现实意义。因此，本研究采用Meta分析的方法，对二者的疗效和安全性进行了比较。结果发现，联合组与对照组在血清ALT、TBIL、ALB、血清HBV-DNA阴转率、HBeAg血清转换率和HBeAg阴转率方面，均无显著性差异，同时在病毒学突破率、死亡率和不良反应发生率方面比较差异亦无统计学意义。

1项研究报道联合组患者出现肾功能损害（血肌酐升高）[8]，1项研究报道联合组患者肌酸激酶升高[6]，但其发生率与对照组比较差异均无统计学意义。所有纳入Meta分析的文献均未报道患者出现乳酸酸中毒、横纹肌溶解和周围神经损害等严重不良事件。

CTP评分是目前临床上用于评估肝硬化患者肝功能储备功能及预后判断最常用的评估系统。在CTP评分比较中，将随访48周的8项研究进行Meta分析，发现对照组在CTP评分方面优于联合组（P＝0.031）；而将随访96周的4项研究进行Meta分析，两组之间无显著性差异（P＞0.05）。可见，ETV在短期内更容易抑制慢性乙型肝炎患者肝纤维化发展，甚至逆转肝纤维化和肝硬化，而其长期效果则与联合组相似。本研究结果提示，LAM联合ADV与ETV单药治疗失代偿期肝硬化的疗效及安全性相似，在临床上都可以作为备选的治疗方案。

本文纳入的研究均来自中国，因此研究结果同样适用于亚洲人群。本研究的局限性是纳入的研究质量较低，仅个别研究描述了随机化的方法[6，9]，所有研究均未描述分配是否隐藏、均为非双盲试验，部分研究描述了退出与失访，存在发表偏倚的可能。

综上所述，LAM联合ADV与ETV单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的疗效和安全性相似，但ETV在短期内（48周）更容易抑制慢性乙型肝炎患者肝纤维化发展，甚至逆转肝纤维化和肝硬化。受纳入研究质量和数量的限制，此结论有待设计严谨、大样本的多中心RCT进一步验证。

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（编辑：申琳琳）

Efficacy and Safety of Lamivudine Combined with Adefovir Dipivoxil versus Entecavir Alone in the Treatment of Decompensated HBV-associated Cirrhosis：AMeta-analysis

CAI Min，ZHOU Hui，LIU Na，ZHAO Hong（Clinical Trial Institution for National Medicine，the Second Hospital of Nanjing，Nanjing 210003，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of lamivudine（LAM）combined with adefovir dipivoxil（ADV）versus entecavir（ETV）alone in the treatment of decompensated HBV-associated cirrhosis.METHODS：Retrieved from PubMed，Cochrane Library，CBM，CNKI，VIP and WangFang Database，randomized controlled trails（RCT）about LAM combined with ADV（combination group）versus ETV（control group）in the treatment of decompensated HBV-associated cirrhosis were collected.Meta-analysis was performed by using Stata 11.0 software after data extraction and quality evaluation.RESULTS：Totally 13 RCTs were included，involving 972 patients.Results of Meta-analysis showed，there were no significant differences in the serum alanine transaminase（ALT）[SMD＝0.079，95%CI（－0.086，0.244），P＝0.348]，total bilirubin（TBIL）[SMD＝0.056，95%CI（－0.118，0.230），P＝0.529]，ALB[SMD＝－0.020，95%CI（－0.494，0.454），P＝0.935]，HBV-DNA negative conversion rate [RR＝1.012，95%CI（0.950，1.079），P＝0.710]，HBV e antigen（HBeAg）seroconversion rate[RR＝1.181，95%CI（0.969，1.439），P＝0.099]，HBeAg negative conversion rate[RR＝1.011，95%CI（0.860，1.189），P＝0.893]，follow-up 96 week liver function Child-Turcotte-Pugh score[SMD＝－0.063，95%CI（－0.299，0.173），P＝0.601]，virological breakthrough rate[RR＝1.562，95%CI（0.471，5.178），P＝0.466]，mortality rate[RR＝1.198，95%CI（0.624，2.300），P＝0.587]and the incidence of adverse reactions [RR＝1.552，95%CI（0.618，3.900），P＝0.349]in 2 groups；follow-up 48 week liver function CTP score in combination group was significantly higher than control group，the difference was statistically significant[SMD＝0.352，95%CI（0.031，0.672），P＝0.031]. CONCLUSIONS：LAM combined with ADV shows similar efficacy and safety to ETV in the treatment of decompensated HBV-associated cirrhosis，but within short term（48 weeks），ETV is more likely to inhibit the development of liver fibrosis of the chronic HBV patients，and even can reverse liver fibrosis and cirrhosis.

Lamivudine；Adefovir dipivoxil；Entecavir；Chronic hepatitis B；Decompensated；Cirrhosis；Meta-analysis

R978.7

A

1001-0408（2016）27-3814-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.24

＊医师。研究方向：肝病专业药物临床试验。电话：025-83626226。E-mail：yutu1987@126.com

主任医师。研究方向：肝病专业药物临床试验、肝病及传染病的临床及管理。E-mail：zhaohong6401@sina.com

（2016-01-25

2016-07-15）