阿尔茨海默病神经元中内质网应激功能的研究进展

刘馨君 商迎辉 黄汉昌 劳凤学

(北京市生物活性物质和功能食品重点实验室 北京联合大学应用文理学院，北京 100191)



阿尔茨海默病神经元中内质网应激功能的研究进展

刘馨君 商迎辉 黄汉昌 劳凤学

(北京市生物活性物质和功能食品重点实验室 北京联合大学应用文理学院，北京 100191)

阿尔茨海默病；内质网应激；未折叠蛋白反应；凋亡

阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的中枢神经系统退行性疾病。AD发病时间晚，发病隐匿，没有特异性的指标可以检测，很容易错过最佳的治疗时期〔1〕。AD已经与脑卒中、肿瘤、心脑血管病相匹敌，成为老年人的第四大杀手〔2〕。患有AD的病人日常行为能力受限，认知功能发生障碍，记忆力损失，执行能力下降；其病理特征为大脑皮层和海马区β淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑、Tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结以及大脑皮层和海马区的神经元缺失〔3〕。引起AD的原因到目前为止还不是很明确，仍在探索中〔4〕。受基因、环境、年龄等因素的影响，AD神经元中内质网错误折叠蛋白质增多，内质网内稳态失衡，这种平衡的改变会引起内质网应激(ERS)〔5〕。在AD中的病理形成及神经细胞的凋亡中具有重要作用。AD神经元ERS激活后，会引起神经细胞一系列形态生理功能的变化，如Ca2+稳态改变，过氧化物增多；还能激活未折叠蛋白反应(UPR)引起下游一系列凋亡信号分子的表达。这些反应的最终结果促进神经细胞的凋亡，致使大脑神经元缺失，出现认知障碍，加重AD。此外，ERS还参与Aβ的形成及tau蛋白的异常磷酸化，促进AD病理的形成。研究神经元中内质网应激的功能对于了解AD发病机制以及治疗AD具有重要意义。

1 ERS与UPR

内质网(ER)是参与蛋白质修饰、折叠及质量控制的重要场所，也是Ca2+储存、类固醇、胆固醇和脂质的合成场所〔6〕。分泌蛋白与跨膜蛋白必须在ER中合成，ER中的蛋白质只有在正确折叠后才能运出至高尔基体，进行下一步的修饰。在ER腔内还存在许多分子伴侣及与蛋白质折叠有关的酶，它们的相互作用能够保证蛋白质的正确折叠及运输，维持蛋白质合成与分泌的动态平衡。但当ER受到某些因素的影响将这种平衡打破，导致ER功能紊乱，错误折叠或未折叠蛋白质增多，就会引起ERS〔7〕。出于防卫，细胞会激活一种适应性应答反应——UPR，使ER重建稳态〔8〕，恢复细胞的正常功能。

参与UPR的主要有3种受体：PKR样ER调节激酶(PERK)、抑制物阻抗性酯酶(IRE)1α、活化转录因子(ATF)6。每个跨膜受体都能够调控其下游的一系列转录因子参与细胞的生存或死亡〔8〕。正常情况下，ER的分子伴侣葡萄糖调节蛋白(GRP78/BIP)分别与ER中的跨膜蛋白IRE1α、PERK及转录因子ATF6结合在一起，阻止信号传导。当ER中未折叠、错误折叠的蛋白质增多聚集时，GRP78与IRE1、PERK、ATF6分离，转而与未折叠或错误折叠的蛋白质结合〔9〕；解离的IRE1α、PERK发生二聚化及自身磷酸化，从而被激活。激活的PERK能使真核生物起始因子(eIF2)上α亚基的第51位丝氨酸发生磷酸化，进而抑制蛋白质的翻译水平，使ER中蛋白质合成量减少，减缓ERS。激活的IRE1α蛋白具有核酸内切酶活性，能够剪切X盒结合蛋白(XBP)1的mRNA合成转录因子XBP1蛋白，XBP1蛋白可编码表达GRP78、GRP94等蛋白，反式激活UPR，减弱ERS。ATF6则从ER运送到高尔基体被S1P、S2P(site-1 and site-2 proteases)剪切产生碱性亮氨酸拉链(bZIP)。bZIP进入核内，反式激活一系列UPR相关基因如GRP78、GRP94等，有助于ER功能的恢复。此外，在UPR通路下，内质网还能启动蛋白酶体自噬途径(ERAD)，降解错误折叠或未折叠的蛋白质，使ER恢复稳态〔10〕。如果这些机制还是不能够减少错误折叠或未折叠的蛋白质数量，使ER恢复稳态，ER将启动UPR的凋亡通路，诱导细胞凋亡，以保护机体组织不受伤害〔11〕。

ERS是神经细胞的一种保护性机制，它通过减少ER内错误折叠或未折叠的蛋白质数量调控细胞内蛋白质的质量，以维持细胞内蛋白质的稳态，使细胞恢复正常的生理功能。但慢性持续的ERS将促使UPR启动凋亡信号通路，引发细胞内的级联反应，使细胞凋亡〔12〕。

2 ERS介导的神经元凋亡

与正常人脑相比，发现AD患者大脑中外观正常的神经元GRP78水平出现上升，p-PERK、p-IRE1以及p-eIF2α也增多〔13〕。这说明，ERS发生于AD的早期阶段。起初，神经元中的ER通过上调分子伴侣数量 、减少蛋白质的合成来减弱ERS。虽然在神经细胞中，ERS是一种保护性机制，但受基因、环境、年龄等因素的影响，AD中ER错误折叠的蛋白质增多〔5〕，超过了ER的重折叠能力，使ER恢复稳态的能力丧失。此时，ER启动UPR的凋亡信号通路，引发神经细胞内的级联反应，促使神经元凋亡，加重AD。见图1。

图1 ERS启动的凋亡通路

2.1 PERK-eIF2α通路 ER引起应激后，PERK激活，使eIF2α发生磷酸化(p-eIF2α)。在AD病人的大脑组织中发现，p-eIF2α数量增多〔14〕。p-eIF2α能够抑制蛋白质的翻译水平，减少转入ER中的蛋白质数量。虽说蛋白质合成量的减少能够降低ER负荷，有助于ER稳态的恢复，但在持续的ERS下，eIF2α的过度磷酸化也很有可能会抑制突触蛋白的合成，导致突触蛋白表达异常、突触无法合成，从而致使神经元退化〔15〕。在朊病毒小鼠模型中，过表达GADD34(p-eIF2α磷酸酶)降低p-eIF2α水平，或用慢病毒干扰RNA减少朊病毒蛋白合成的方式降低p-eIF2α水平，两者都能使蛋白质的翻译水平恢复，突触重塑，神经元存活〔16〕。相反，如果用Salubrinal(p-eIF2α去磷酸化抑制剂)增加p-eIF2α水平，神经毒性加重，神经元死亡〔16〕。表明过度磷酸化的eIF2α导致的蛋白质翻译水平的降低与突触缺失、神经元凋亡相关联。对翻译水平进行调控可能是阻止突触丢失、神经元死亡的新途径〔17〕。

p-eIF2α也能激活ATF4，进而表达CHOP。用衣霉素处理PC12细胞，发现APP的过表达能使CHOP上调〔4〕。CHOP是一种重要的促凋亡因子，它能抑制抗凋亡因子Bcl-2的转录，消耗谷胱甘肽(GSH)，使活性氧积增，促使细胞发生氧化损害而引起凋亡；CHOP还能与PUMA启动子结合诱导细胞凋亡〔18〕。DR5很有可能是CHOP下游的促凋亡分子，当用衣霉素诱导SH-SY5Y细胞，发现DR5明显增加，与CHOP表达上调相一致。大量磷酸化的eIF2α还能使ApoE4增多，ApoE4是散发性AD的风险遗传因子，随着年龄增长而导致AD〔19〕。除PERK外，调节eIF2α磷酸化的酶还有PKR、GCN2、HRI。在AD中，这些酶发生异常调节，能够导致eIF2α的过度磷酸化〔15〕。不过最近的研究表明，PERK调节的eIF2α磷酸化在大脑组织中占主导作用〔17〕。在APP-PS1小鼠中，分别单独移除PERK、GCN2、PKR后，只有PERK的缺失能够降低eIF2α磷酸化的基线水平〔17〕。在朊病毒感染小鼠中注射PERK激酶的特异性抑制剂GSK2606414，能够阻止eIF2α的异常磷酸化及蛋白质合成的减少，使突触重塑〔15〕。

综上所述，在ER引起应激后，PERK-eIF2α的异常调节对于AD中神经细胞的凋亡扮演着很重要的角色。但在APP/PS1或朊病毒小鼠中，UPR的ATF6、IRE1α并没有激活。所以，在AD动物模型中PERK的激活是否是UPR信号的一部分还有待进一步研究〔15〕。

2.2 IRE1α通路 ER引起应激后，磷酸化的IRE1α(p-IRE1α)蛋白能结合肿瘤坏死因子TRAF2蛋白，形成IRE1-TRAF2复合物，凋亡信号调节激酶1(ASK1)能与该复合物结合，激活JNK、p38 。短暂的JNK对细胞的生存是有益的，长期的JNK则能激活促凋亡蛋白Bim，同时还能抑制抗凋亡蛋白Bcl-2〔7〕，诱导胞内Aβ产生，促使tau磷酸化及神经纤维缠结，引发神经元凋亡〔20〕。用毒胡萝卜素或衣霉素处理PC12细胞，发现可以活化ASK1、JNK，而且ASK1与IREα只有在TRAF2和毒胡萝卜素都存在的情况下才表现出相关性〔19〕。表明ERS可以激活IRE1-TRAF2-ASK1通路，进而激活ASK1-JNK通路，促进神经细胞的凋亡。

磷酸化的IRE1α还能够编码XBP1，XBP1能够通过改变编码阅读框表达稳定的活性蛋白XBP1s。在核内，XBP1s能够调节蛋白质的折叠，启动ERAD使错误折叠、未折叠的蛋白质发生降解〔21〕。已经发现在一些疾病模型中，H6、APY29、抗癌药物伊马替尼和舒尼替尼能够诱导XBP1表达XBP1s，减少ERS，但这种分子机制并未在神经退行性疾病中进行验证〔7〕。但也有研究发现，XBP1启动子的多态性可以增加AD的患病风险〔7〕。XBP1基因核苷-116共同基序从ACGT 转变为 AGGT，这种C→G的转变使XBP1转录活性发生改变。通过比较276名AD患者和相匹配的254名健康个体的XBP1-116C/G基因型分布和等位基因频率，发现XBP1-116C/G频率多对AD敏感〔22〕。此外，XBP1-116C/G对于AD的发生还与性别和APOE ε4的适应状态有关〔23〕。所以，XBP1到底是有益的还是有害的，是应该抑制还是激活UPR中的XBP1途径，还有待进一步研究〔7〕。如果长时间的ERS还没有使内质网恢复稳态，则停止XBP1的编码，启动选择性降解mRNA编码蛋白通路，即RIDD(Regulated IRE1-dependent Decay)。RIDD是细胞减弱蛋白质过载从而保护细胞的一种适应性机制，最近的研究表明，RIDD能够降解编码ER分子伴侣如GRP78/BIP的mRNA，促使细胞凋亡〔23〕。

由此可见，在AD中ERS的IRE1α通路下，JNK的表达及RIDD的启动能够共同促进神经元的凋亡，加重AD。

2.3 ATF6通路 与IRE1一样，ATF6同样有两种亚基：ATF6α、ATF6β〔13〕。当ER引起应激时，ATF6家族对于应激信号有高度的专一性，在不同组织中其基因表达模式不同，如在肝脏中为CREBH，在星形胶质细胞中为OASIS，在神经元中为BBF2H7〔20〕。BBF2H7对细胞具有保护作用。在神经母瘤细胞中，BBF2H7过表达后抑制ERS诱导的细胞凋亡，用小干扰RNA技术敲除BBF2H7时则促进ERS诱导的凋亡〔24〕。但ATF6通路的大部分功能还未知，目前认为其是一种促生存机制〔25〕。ATF6激活后，能够反式激活一系列UPR相关基因如GRP78、GRP94等，有助于ER功能的恢复。当ATF6缺乏时，细胞对于ERS的敏感性增加〔13〕。

2.4 caspase12 caspase12是特异性介导ERS诱导神经元凋亡的关键分子，其介导的细胞凋亡仅与ERS有关，而与其他因素无关。正常情况下，caspase12以酶原的形式位于内质网上，当ERS激活后，活性IRE1α能够激活TRAF2切割活化caspase12〔26〕。ER引起应激后，神经元内Ca2+水平的持续升高引起钙蛋白酶(calpain)的活化也可以激活caspase12〔19〕。但最近的一项研究认为caspase12的激活可能独立于ERS〔27〕。在培养的神经-胶质皮层细胞中给予氧糖剥夺(OGD)处理，在6 h后酶原procaspase12显著减少，但不能关闭酶原剪切及酶活性。当用calpain抑制剂与OGD一起处理时则完全关闭酶原剪切及酶活性。当用NMDA不可逆拮抗剂与OGD一起处理时也能够完全关闭酶原剪切及酶活性。再加入NMDA时，procaspase12剪切增加。这说明NMDA的激活对于calpain介导的procaspase12剪切是必要的〔13〕。calpain是Ca2+依赖蛋白酶，NMDA是重要的Ca2+入口，OGD后NMDA的激活能够使Ca2+流入，激活calpain。但由于NMDA介导的兴奋毒性神经元凋亡是不依赖于ERS的，所以认为procaspase12的剪切是NMDA calpain介导的，并且可能独立于ERS〔14〕。caspase12激活后，继而可以激活caspase9、caspase3，促使细胞凋亡〔25〕。caspase12的激活也能够促进Aβ在突触中产生毒性〔28〕，致使突触损害，突触丢失。用理阿诺碱( 使ER Ca2+释放 )处理3个月龄3xTg-AD小鼠皮质和海马突触体，caspase12增加，肌动蛋白减少；当加入caspase12抑制剂Z-ATAD-FMK时，肌动蛋白的减少受到抑制,表明caspase12也可能是致使早期AD突触丢失的一个上游事件。

但到目前为止，caspases12是如何介导细胞凋亡的，其分子机制还不清楚。然而在人类发展进化过程中，人的caspases12基因被一个终止密码子中断而使其不被活化。不过研究发现caspases12 cDNA有57%与caspases4同源。人类caspase4是引发炎症反应、通过ERS致使细胞调亡的又一重要途径。同caspase12相似，caspase4的裂解激活也可以活化caspase3、caspase9，引起细胞凋亡〔29〕。用毒胡萝卜素诱导人类神经母瘤细胞产生ERS，利用小干扰RNA技术使caspases4下调，能够减少细胞凋亡〔7〕。但随后的研究发现，当敲除caspases4基因后，细胞对ERS诱导的凋亡同样敏感。因而，还需对caspases12、caspases4进行更为深入的研究，了解其介导神经细胞凋亡的具体机制，这对于AD的治疗及病理抑制具有一定的意义。

2.5 MAM 神经细胞中还存在脂阀样结构“内质网结合线粒体”(MAM)，其结构功能的变化同样可以促使细胞的凋亡。通过MAM，ER与线粒体联系起来，使线粒体和ER可以直接发生信息交流〔11〕，共同调节细胞的一些生理进程，如脂质平衡、Ca2+传导等〔30〕。而在AD患者中，这些生理进程都发生了改变〔31〕，MAM结构也显著增多〔32〕。持续的ERS会使内质网腔中的Ca2+通过MAM两条Ca2+通道理阿诺碱受体(RyR)和三磷酸肌醇受体(IP3R)流入线粒体，使线粒体内环境发生改变，引起线粒体一系列形态、动力学的变化，释放细胞色素C及过氧化物(ROS)；同时Ca2+的流入还能激活钙依赖蛋白激酶(CaMKII)，诱导氮氧化物(NOX)的形成。释放的细胞色素C可以激活caspase9、caspase3级联反应，最终促使神经细胞的死亡〔11〕。ROS则可以损害细胞的抗氧化机制，使细胞失去抗氧化保护〔33〕；ER的驻留分子伴侣 GRP78/BIP 、蛋白二硫化物异构酶(PDI)和钙网织蛋白(calreticulin)也由于ROS的氧化受到损伤，导致ER处理错误折叠与未折叠蛋白质的能力减弱，使细胞趋于死亡。NOX的增多〔11〕则可以激活PKR(Protein kinase R)，使PKR持续介导CHOP表达，从而放大ERS引起的CHOP介导的凋亡。MAM中还存在大量的PERK〔34〕。不同于PERK-eIF2α通路，PERK是作为MAM中的一种结构用来维持MAM的稳态，它能与线粒体融合蛋白2(MFN2)相互作用〔35〕，是调节线粒体形态功能的关键因子。PERK删除后，线粒体与ER的连接位点减少〔36〕。

由此可见，由于MAM的连接，ER与线粒体间的联系更为紧密，ERS引起的反应能够导致ER与线粒体共同发生生理功能的变化，介导神经细胞的凋亡，加重AD。

3 ERS与认知记忆

AD患者神经元中的ERS还与认知记忆有关。

分析AD患者的脑组织发现，神经细胞在退化过程中存在着Ca2+的代谢紊乱。而Ca2+的动态平衡与认知记忆相关的神经功能密切相关，它可以影响神经节律与突出可塑性〔37〕。ERS可以影响Ca2+的动态平衡。ERS激活后，ER中的Ca2+会持续流入胞质，致使胞质中的Ca2+持续升高影响睡眠，而失眠可以阻碍记忆巩固，造成记忆损失〔38〕。Ca2+失调还能导致神经产生兴奋性毒性，致使突触丢失、记忆损害。在AD转基因小鼠中也发现，胞质中的Ca2+上调后，其学习记忆机制受到损害，长期记忆也受到影响而下降〔36〕。但造成ER中Ca2+信号改变的具体机制还并不完全了解，现在对于ER中造成Ca2+信号改变的研究主要集中于PS突变和Aβ沉积〔39〕。

此外，ATF4也与AD的认知记忆有关。ER引起应激后，磷酸化的IRE1α蛋白使ATF4上调〔40〕。ATF4的上调能抑制反应元件结合蛋白(CREB)，阻止记忆形成〔14〕。ATF4特别基因的转录可能是导致海马体长期记忆(L-LTP)不能形成的关键因素。调节eIF2α磷酸化的酶还有GCN2、PKR。在GCN2缺陷小鼠中，eIF2α磷酸化水平下降，ATF4表达减少，L-LTP上升。当用Sa1003抑制eIF2α的去磷酸化作用时，eIF2α磷酸化上升，ATF4上升，L-LTP下降。用诱导剂诱导转基因小鼠PKR表达增多，eIF2α磷酸化上升，ATF4上升，L-LTP下降〔15〕。表明ATF4的表达能抑制L-LTP。当用Sa1003诱导eIF2α发生磷酸化，在ATF4缺陷时又可阻止L-LTP的抑制作用〔15〕。这说明ATF4特别基因的转录可能是导致L-LTP不能形成的关键因素。因此，展开ATF4基因水平及其分子机制的研究，对于治疗AD、改善患者的长期记忆具有重要意义。

4 ERS与Aβ、Tau

在家族性AD患者中，在AD临床症状出现许多年之前就发现神经元中已有Aβ的出现〔41〕。Aβ是由淀粉样前体蛋白(APP)通过β分泌酶和γ分泌酶剪切而成。APP是一种跨膜蛋白，由核糖体合成后，首先转入ER中进行折叠与加工，之后再运到高尔基体进行下一步的修饰，最后运出胞外，由溶酶体吞噬。Aβ具体是在哪个细胞器中产生的，直到现在依然未知〔21〕。在很长的一段时间内，认为AD是由于大量胞外Aβ聚积导致神经元凋亡的，治疗AD的药物研究也主要集中在减轻胞外因Aβ沉积而形成的老年斑。而最近的研究发现，神经元胞内Aβ可能是导致AD病理的原因〔13〕。在转基因过表达Aβ的小鼠中发现Aβ斑块沉积前突触功能发生障碍，当把可溶性Aβ从它的大脑中提取出来转到正常大鼠脑中后，大鼠突触的结构和功能遭到损害〔28〕。

AD神经元内Aβ的产生与ERS密切相关。ERS下，磷酸化的eIF2α能上调β位点APP剪切酶(BACE)，促使Aβ产生。ASK1介导的JNK的表达激活能够调节APP剪切诱导胞内Aβ聚集、Tau蛋白磷酸化并引发神经纤维缠结〔21〕。MAM中存在大量早老素蛋白(PS)，它是γ分泌酶的一个组成成分，因而，ERS引起MAM功能的改变也可能导致Aβ的产生〔42〕。Aβ的分泌也可能与ERS下ATF6通路的损坏有关。ERS能够通过UPR ATF6通路的激活上调表达ERdj3。ERdj3一方面可以分泌至胞外，结合胞外错叠蛋白，使其降解并阻止其沉积；另一方面也可以发挥其分子伴侣的作用，结合ER中的错叠蛋白并分泌至胞外，使错叠蛋白恢复正常或降解。Genereux等〔5〕研究了ERdj3对Aβ1～40沉积的抑制作用。他们将ERdj3融合到大肠杆菌(RERdj3)，用不同浓度的RERdj3与Aβ1～40(10 μmol/L，37℃，pH 7.2)混合培养，用硫磺素T荧光检测Aβ1～40的沉积效应(硫磺素T荧光结合到Aβ1～40纤维时荧光增多)。他们发现，当RERdj3浓度为370 nM时(ERdj3∶Aβ1～40=1∶27)能够完全抑制Aβ1～40的沉积；而在相同浓度下的牛血清蛋白(能适度抑制Aβ沉积)却对Aβ1～40沉积的抑制影响较小。所以在AD中，ERS下的ATF6通路可能由于PS突变遭到损害，使ERdj3分泌下降，从而使胞内错误折叠的可溶性Aβ分泌到胞外，聚集形成具有蛋白毒性的可溶性低聚物和淀粉样纤维，并沉积于神经元表面，破坏神经元功能甚至导致其凋亡〔5〕。

Tau蛋白的异常磷酸化是AD的又一病理特征，其形成的神经纤维缠结能够使神经细胞对Aβ毒性更为敏感〔43〕。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，它能稳定神经元中的微管，保证神经元中膜结合细胞器(MBOs)、囊泡、蛋白质复合体在轴突间的正常转运。而AD中Tau的异常磷酸化，使轴突间的这种转运遭到破坏，从而致使突触功能障碍，出现AD病人认知水平的下降，但也有研究说Tau蛋白的高表达或者敲除并不影响轴突间的转运速率。Tau 蛋白的异常磷酸化也与ERS有关。在AD大脑神经元中发现p-PERK与GSK-3β在一起〔44〕，而p-PERK能够使GSK-3β活性增加。GSK-3β是一种蛋白激酶，它能够促进Tau蛋白发生磷酸化。在SH-SY5Y细胞中，毒胡萝卜素能够刺激Tau蛋白发生磷酸化〔45〕；在基础培养的神经细胞中发现，ERS下，Tau蛋白降解速率降低，内源性Tau蛋白增多〔46〕。这都表明，ERS对Tau的异常磷酸化具有一定的作用。

5 结论与展望

AD是一种中枢神经系统退行性疾病，已经与脑卒中、肿瘤、心脑血管病相匹敌，成为老年人的第四大杀手。但对于AD具体的致病机制还不是很明确。ERS引起神经元细胞死亡途径已经成为近几年的研究热点。神经元内ERS的激活旨在减少细胞内错误折叠和未折叠蛋白质的数量，使ER重建稳态，恢复细胞的正常功能。但受基因、环境、年龄等因素的影响，随着疾病进程的发展，神经元中ER错误折叠蛋白质增多，ER内稳态失衡，激活UPR的凋亡信号通路；同时由于MAM结构显著增多，导致线粒体功能发生变化，最终引起神经细胞形态生理功能的改变，致使细胞凋亡，突触丢失，出现AD认知功能障碍及病理形成。此外，ERS还参与Aβ的形成及tau蛋白的异常磷酸化，促进AD病理的形成。可见，神经元中ERS的激活对于AD的病理形成及神经细胞的凋亡具有重要的影响。

近年来，基于对AD神经元中ERS功能的广泛研究，一些调解ERS的可能途径也被提出，用来保护神经细胞以减缓AD。如在体外实验中发现，静脉麻醉制剂异丙酚可以抑制ER中Ca2+的流出，从而抑制ERS引起的细胞凋亡〔47〕。用衣霉素、毒胡萝卜素诱导细胞产生的ERS，加入化学伴侣PBA能够减缓ERS〔48〕，在Tg2576小鼠中也发现，PBA能够在AD病理形成前阻止Aβ形成，减少突触丢失及认知障碍〔49〕。在兔子海马体中沉默CHOP基因的表达可以成功抵御27-羟胆固醇诱导的AD病理的形成〔50〕。这些发现，对于延缓或治疗AD的发生提供了依据。虽然对于AD神经元中内质网的研究已经取得了一定的进展，但对其研究的道路仍然任重而道远，一些未知的问题也亟待解决。如XBP1启动子的多态性可以增加AD的患病风险，那XBP1到底是有益的还是有害的？PERK是否是UPR信号的一部分？ATF6通路下的ERdj3是否有治疗前景？深入开展AD神经元中内质网应激功能的研究，了解内质网应激机制及功能，不仅对于了解完善神经细胞的损伤凋亡理论具有重要作用，而且ERS作为AD的一个早期事件，对于AD的早期治疗及病理抑制，也具有重要意义。

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〔2016-05-20修回〕

(编辑 曲 莉)

国家自然科学基金面上资助项目 (31471587)

劳凤学(1968-)，男，博士，教授，硕士生导师，主要从事衰老发生机制及老年痴呆发病机制的研究。

刘馨君(1993-)，女，硕士，主要从事老年痴呆发病机制的研究。

R749

A

1005-9202(2016)19-4917-06；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.117