鸦胆子油乳联合替莫唑胺治疗恶性胶质瘤研究

杨利辉 闫建敏 王双豹 汪丽针

(邢台市第三医院神经外一科, 河北 邢台 054000)

·脑胶质细胞瘤研究·

鸦胆子油乳联合替莫唑胺治疗恶性胶质瘤研究

杨利辉*闫建敏 王双豹 汪丽针

(邢台市第三医院神经外一科, 河北 邢台 054000)

目的探讨鸦胆子油乳联合替莫唑胺治疗恶性胶质瘤患者的临床疗效。方法选取我院104例胶质瘤患者，依据入院先后顺序分为试验组和对照组，每组52例。试验组应用鸦胆子油乳注射液联合替莫唑胺，对照组单纯应用替莫唑胺。两组均以 28 d为1个化疗周期，均完成6个化疗周期，观察临床疗效、未进展存活率评定、毒副反应和生存质量评分变化。结果两组临床疗效相比试验组总有效率为55.7%，对照组总有效率为22.6%，试验组优于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)；两组未进展存活率评定发现试验组第3、6个化疗周期后均高于对照组(Plt;0.05)。试验组生活质量改善率为75%，对照组为34.6%，试验组明显高于对照组，差异有统计学意义(Plt;0.05)。试验组白细胞计数减少发生率为26.9%，对照组为28.8%，差异无统计学意义(Pgt;0.05)。结论鸦胆子油乳注射液联合替莫唑胺治疗胶质瘤能提高疗效及改善胶质瘤患者的生活质量。

鸦胆子油乳注射液; 替莫唑胺; 恶性胶质瘤; 联合

胶质瘤是神经系统最常见的恶性肿瘤之一[1]。目前单一手术治疗往往效果差，复发率高，术后辅以放疗及化疗能有效缓解胶质瘤的复发时间，延长患者生存时间。虽胶质瘤的化疗已有十多年历史，但能有效抑制胶质瘤且不产生耐药性的化疗药物较少。新型烷化剂替莫唑胺因其副作用小，口服吸收完全，是目前应用较广的化疗药物之一。但随着应用人群增多，不少患者容易对其产生耐药[2]，降低了其疗效。鸦胆子油乳注射液是从中药鸦胆子提取，辅以亚麻酸及亚油酸混合而成，具有扶正固本、增强免疫力等功效。本文通过探讨鸦胆子油乳注射液联合替莫唑胺治疗胶质瘤的临床疗效，拟在为胶质瘤的化疗提供更广阔的空间。

对象与方法

一、一般资料

选取我院2011年至2015年收治的104例胶质瘤患者，其中男性56例，女性48例。年龄为18～76岁。入选标准：①所选患者肿瘤均位于额叶、颞叶及顶叶。肿瘤直径在3～5 cm。②所有患者均经手术治疗，且在显微镜下全切。术后病理确定为多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。③所有受试患者均在半年内未接受过放及化疗，无化疗禁忌证，无肝肾功异常及骨髓抑制。④均能配合治疗，且签署知情同意书。排除标准：①患者术前脑疝。②患者合并高血压、糖尿病、心脏病等其他慢性疾病。本研究已通过医院伦理委员会的批准。

二、试验分组

按照就诊先后顺序随机分为试验组和对照组。试验组52人，其中男性27例，女性25例。年龄为20～76岁，平均48.5岁。位于额叶的24例，位于颞叶15例，位于顶叶13例。术后病理为多形性胶质母细胞瘤28例，间变性星形细胞瘤24例；对照组52人，其中男性29例，女性23例。年龄为18～75岁，平均41.5岁。位于额叶的22例，位于颞叶16例，位于顶叶14例。术后病理为多形性胶质母细胞瘤25例，间变性星形细胞瘤27例。两组病例之间年龄、肿瘤大小及术后病例类型经t检验，性别经χ2检验，肿瘤所在部位经多组方差分析，均无统计学上显著行差异(Pgt;0.05)，具有可比性。

三、治疗方法

根据患者身高、体重测得体表面积。对照组口服替莫唑胺胶囊(江苏天士力药业有限公司)开始以150 mg(m2·d)，口服5 d，空腹服用。28 d为一周期。根据血常规结果制定下一周期剂量。第22天及下一次化疗第1天，若中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，则下一疗程可将替莫唑胺的剂量增至200 mg(m2·d)；每星期测一次血常规，任意时期测得中性粒细胞lt;1.5×109/L，血小板lt;100×109/L则在下一疗程将替莫唑胺的剂量减少50 mg(m2·d)，但不得低于最低推荐剂量100 mg(m2·d)。试验组在对照组基础上，口服替莫唑胺(temozolomide, TMZ)后给予鸦胆子油乳注射液30 ml/d静脉点滴。血常规检测时间同对照组。全部患者均完成6个疗程用药。研究期间无脱落。

四、疗效评价

治疗结束后均进行颅脑核磁平扫+增强检查，采用世界卫生组织制定的实体肿瘤对化疗药物敏感性的标准对患者近期疗效进行评价，即完全缓解(complete remission, CR)：检查可见病灶完全消失或直径小于10 mm。部分缓解(partial remission, PR)：肿瘤较前缩小gt;50%。基本稳定(stable disease, SD)：肿瘤组织增大或减小在10%以内。疾病进展(progress disease, PD)：肿瘤较前增大gt;25%，或出现新的病灶。总有效率=完全缓解+部分缓解/总人数×100%。

五、未进展存活率评定

未进展存活(progressioning free survival, PFS)即为从开始用药后，患者肿瘤大小无明显变化且能存活。分别对第3、6两个周期化疗后患者未进展存活率进行评价。

六、生活质量评定

依据卡式(Karnofsky, KPS)评分标准[3]进行评价：治疗后各项评分相加较治疗前大于10分以上的为疗效提高；治疗后各项评分相加较治疗前小于10分以上的为疗效降低；治疗前后无明显变化或增减在10分以内的为相对稳定。生活治疗改善率=生活治疗提高人数/改组总人数×100%。

七、毒副反应

根据抗癌药物毒性评价标准[3]，根据白细胞减少情况分为分为0～ IV度，即Ⅰ度：白细胞数为(3.0～3.9)×109/L；Ⅱ度：白细胞数为(2.0～2.9)×109/L；Ⅲ度：白细胞数为(1.0～1.9)×109/L ；Ⅳ度：白细胞数lt;1.0×109/L。

八、统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行统计学分析，计数资料行χ2检验，以Plt;0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组的疗效评价

试验组的总有效率为55.7%，对照组总有效率为22.6%。两组相比χ2=1.636，Plt;0.05，差异有统计学意识，结果说明试验组更能有效抑制肿瘤生长(表1)。

表1 两组疗效比较(例数, %)

Tab 1 Comparison of the effect between two groups (n, %)

GroupnCRPRSDPDCR+PR Controlgroup522(3．4%)10(19．2%)21(40．3%)19(36．5%)12(22．6%) Experimentalgroup529(17．3%)20(38．4%)12(23．0%)11(21．1%)29(55．7%)a

aPlt;0.05,vsControl group.

二、未进展存活率评定

由表2发现，第3、第6个化疗周期后试验组未进展存活率均高于对照组，第三个化疗周期后及第六个化疗周期后χ2分别为 12.940和13.435，Plt;0.05，差异有统计学意义。尤其是第6个化疗周期后试验组未进展存活率为53.8%，高于对照组19.2%约2.5倍。

三、生活质量评定

由表3发现，试验组生活改善率优于对照组，两组相比χ2=17.119，Plt;0.05，差异有统计学意识。

四、毒副反应

由表4发现，试验组与对照组对白细胞抑制率的情况无明显差别，χ2=0.247，Pgt;0.05。说明试验组随增加了药物，但对人体细胞毒性并未加大，与以往研究鸦胆子油乳无明显毒副作用相吻合。

表2 两组未进展存活率比较(例数, %)

Tab 2 Comparison of the progression free survival between two groups (n, %)

GroupnAfterthreecyclesAftersixcycles Controlgroup5222(42．3%)10(19．2%) Experimentalgroup5240(76．9%)a28(53．8%)b

aPlt;0.05,vsControl group;bPlt;0.05,vsControl group.

表3 两组生活质量评定比较(例数, %)

Tab 3 Comparison of the quality of life score between two groups (n, %)

GroupnIncreaseStableDecreaseImprovement Controlgroup5218(34．6%)25(48%)9(17．3%)18(34．6%) Experimentalgroup5239(75%)11(21．2%)2(3．8%)39(75%)a

aPlt;0.05,vsControl group.

表4 两组毒作用比较(例数, %)

Tab 4 Comparison of the toxicity between two groups (n, %)

GroupnⅠⅡⅢⅣIncidence Controlgroup5211(21．2%)3(5．8%)1(1．9%)0(0%)15(28．8%) Experimentalgroup529(17．3%)5(9．6%)0(0%)0(0%)14(26．9%)a

aPlt;0.05,vsControl group.

讨 论

胶质瘤是颅内最常见的原发性肿瘤之一，占颅内肿瘤的40%～50%左右[4]。对于胶质瘤的治疗目前国内外公认的仍是以手术后进行放疗及化疗治疗为主，由于它呈浸润性生长，在脑白质及灰质中能沿血管周围的空隙、神经束、神经纤维生长，手术难以全切，术后易残留，易复发。尤其是恶性度较高的肿瘤，恶性脑胶质瘤世界范围内40岁以下病死率居第2位，多数患者在患病 6个月内即出现严重症状[5]。术后进行化疗是延缓胶质瘤复发及提高患者生活质量最有效的方法之一。

替莫唑胺是目前应用较广的烷化剂类抗肿瘤药物，它具有易透过血脑屏障，口服吸收充分的特点。它可以作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，为细胞周期非特异性药物，具有广谱抗肿瘤活性。但替莫唑胺水溶性差，随着化疗次数增多，越来越多的患者出现耐药性，尤其是病理类型提示O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶阳性者[6]。如何降低其耐药性及提高其疗效是目前胶质瘤化疗的重点。鸦胆子油乳注射液是目前应用较广的新型中药抗肿瘤药物[7]。它是从草本植物鸦胆子中提取的水包油剂。因其脂溶性大、分子量小，可完全通过血脑屏障在颅内达到较高的治疗浓度[8]。鸦胆子油乳能不仅够增强机体对肿瘤细胞的免疫性、破坏肿瘤细胞的基底膜及抑制DNA、RNA的合称，而且在正常治疗浓度下对人体无明显毒副作用[9,10]。有研究表明，联合用药可增强药物疗效，是目前治疗耐药肿瘤的有效方法之一[11]。

本研究应用鸦胆子油乳注射液联合替莫唑胺治疗颅内胶质瘤六个化疗周期后行颅脑核磁平扫+增强所见试验组胶质瘤完全缓解、部分缓解、基本稳定、疾病进展、分别为9例、20例、12例、11例，对照组2例、10例、21例、19例。总有效率试验组高于对照组，有统计学意义，说明替莫唑胺联合鸦胆子油后能有效缓解或抑制胶质瘤细胞生长。胶质瘤化疗效果差往往与化疗的不连续性有关，能达到完全缓解的患者大多数都完成三个化疗周期以上，但很多患者因病情加重或不能耐受化疗副作用而放弃治疗。未进展成活率不仅能够统计药物对患者的疗效，而且能够统计患者本身对药物耐受性。在第三个化疗周期后，试验组未进展生存率为76.9%，对照组为42.3%。完成六个化疗周期后未进展生活率试验组为53.8%，远高于单纯应用替莫唑胺组19.2%的未进展生活率，说明联合用药能提高肿瘤大小无变化且能生存的患者例数。从患者生活质量上来看，试验组达到提高的人数为39例，高于对照组18例。生活质量改善率试验组75%远高于对照组。有研究表明替莫唑胺最常见的副作用为抑制白细胞及胃肠道反应，胃肠道反应往往为一过性，经药物治疗后能改善，而白细胞降低后应用药物治疗后提升不明显，需降低下一周期的药物浓度，可能影响患者化疗疗效。本研究表明，试验组白细胞抑制率与对照组相比无明显差别，说明替莫唑胺联合应用鸦胆子油乳后对白细胞抑制作用不增加，进一步说明鸦胆子油乳无明显毒副作用。

综上所述，鸦胆子油乳联合替莫唑胺治疗胶质瘤患者效果显著，并且能提高患者的生活质量，不增加患者副作用，可临床推广。由于本研究样本量及随访时间有限，其远期效果仍有待进一步研究。

1Maes W, Van Gool SW. Experimental immunotherapy for malignant glioma: lessons from two decades of research in the GL261 model [J]. Cancer Immunol Immunother, 2013, 60(2): 153-160.

2罗飞. WHO Ⅲ级胶质瘤患者放疗或联合化疗治疗的预后因素分析 [J]. 重庆医科大学学报, 2012, 37(11): 976-979.

3周际昌, 主编. 实用肿瘤内科学 [M]. 第2版. 北京: 人民卫生出版社, 2005: 45-47.

4Kgel D, Fulda S, Mittelbronn M. Therapeutic exploration of apoptosis and autophagy for glioblastoma [J]. Anticancer Agents Med Chem, 2010, 10(6): 438-449.

5Lee EQ, Puduvalli VK, Reid JM, et al. Phase istudy of vorinostat in patients with temozolomide in patients with high-grade gliomas: North American brain tumor consortium study 04-03 [J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(21): 6032-6039.

6王建文, 陈治标, 吴津成. 替莫唑胺对人脑胶质瘤细胞生物活性的影响 [J]. 中国实用神经疾病杂志, 2015, 18(11): 35-37.

7刘凤勤, 李丹, 刘芳. 鸦胆子油乳注射液对老年宫颈癌术后放疗患者细胞免疫功能的影响 [J]. 中国老年学杂志, 2015, 35(9): 2429-2431.

8杨丽型, 马晨辰, 张建新, 等. 鸦胆子油乳注射液联合伽玛刀治疗脑胶质瘤疗效观察 [J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2012, 26(8): 796-798.

9贺萧. 鸦胆子油乳注射液治疗晚期恶性肿瘤48例 [J]. 四川中医, 2003, 21(3): 47.

10杨利辉. 鸦胆子油乳联合尼莫地平对胶质瘤SKMG-4细胞抑制作用研究 [J]. 中华神经外科疾病研究杂志, 2015, 14(3): 262-263.

11张烨, 朴浩哲, 姚冰. 替莫唑胺辅助治疗恶性胶质瘤 43 例临床疗效评价 [J]. 中国药业, 2014, 23(12): 42-43.

Bruceaoilemulsioncombinedwithtemozolomideforthetreatmentofmalignantgliomas

YANGLihui,YANJianmin,WANGShuangbao,WANGLizhen

FirstDepartmentofNeurosurgery,ThirdHospitalofXingtai,Xingtai054000, China

ObjectiveThe clinical efficacy of Brucea oil emulsion combined with temozolomide in treatment the patients with malignant glioma was studied.MethodsA total of 104 cases of glioma patients were divided into experimental and control groups according to the time of admission. All the cases in experimental group were performed Brucea oil emulsion injection and temozolomide, while the cases in control group applied only temozolomide. In both two groups, 28 days were set as a chemotherapy cycle and all the cases completed six chemotherapy cycles. The changes of clinical efficacy, progressioning free survival, toxicity and quality of life score were observed.ResultsThe total effective rate was 55.7% in the experimental group and 22.6% in the control group with significant difference (Plt;0.05). The progressiong free survival in experimental group was higher than that of control group after 3 and 6 cycles of chemotherapy (Plt;0.05). The quality of life was 75% in the experimental group and 34.6% in the control group, and the difference between these two groups was statistically significant (Plt;0.05). The white blood cell count decrease was 26.9% in the experiment group and 28.8% in control group. The difference was not statistically significant (Pgt;0.05).ConclusionJavanica oil emulsion injection combined with temozolomide therapy can improve the efficacy of glioma and the quality of life in patients with glioma.

Javanica oil emulsion injection; Temozolomide; Malignant gliomas; Joint

1671-2897(2016)15-397-04

R 739

A

杨利辉，主治医师， E-mail: y15227625056@163.com

*通讯作者：杨利辉，主治医师， E-mail: y15227625056@163.com

2015-11-06；

2016-04-05)