他汀对预防冠状动脉旁路移植术后心房纤颤的Meta分析

郑雅芬，余志敏，张丽娟，王智泉

他汀对预防冠状动脉旁路移植术后心房纤颤的Meta分析

郑雅芬1，余志敏1，张丽娟1，王智泉1

目的 系统评价他汀（statin）对冠状动脉旁路移植术（CABG）后心房颤动（房颤）发生及术后重症监护室（ICU）监护时间、房颤开始及持续时间的影响。方法 计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆、中国知网、万方数据库、维普数据库，查找所有关于他汀对CABG术后房颤发生情况的随机对照试验（RCT），按排除标准及纳入标准独立筛选文献、提取资料、评价纳入研究的质量后，用Revman5.3及Stata12.0软件进行Meta分析。结果 纳入11篇RCT，共1062例患者，Meta分析显示：①他汀组较对照组其CABG后房颤发病率低（OR=0.36，95%CI： 0.27～0.50，P＜0.001）；②他汀组术后ICU住院日较对照组短（SMD=-0.36，95%CI：-0.70～ -0.02，P=0.04）；③他汀组发生CABG后房颤患者其房颤持续时间短于对照组（SMD= -2.17，95%CI：-2.52 ～ 1.81，P＜0.001）；他汀组及对照组发生CABG后房颤患者其房颤开始时间无差异（SMD=-0.0009，95%CI：-0.14 ～ 0.15，P=0.96）。结论CABG术前服用他汀对术后房颤有预防作用，也可缩短患者术后ICU监护时间及房颤持续时间。

心房颤动；冠状动脉旁路移植术；他汀；Meta分析

冠状动脉旁路移植术（CABG）作为治疗冠状动脉多支病变、复杂病变的主要手段运用的越来越广泛，已有文献报道术后心房纤颤（房颤）是心胸外科手术后常见并发症[1]，仅就CABG术后患者而言，其POAF的发病率约为30%[2]。术后房颤的发病机制仍未明确，有研究指出其可能与围手术期炎症反应及氧化应激有关[3]，术后房颤与CABG术后患者长期预后、短期预后、死亡率及再入院率均相关[4,5]。他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，主要药理作用为降低血清胆固醇及低密度脂蛋白，其也可改善炎症反应[6]。已有研究证明在CABG术前服用他汀类或可预防术后房颤[7-17]。此前有相关系统评价对CABG术前使用他汀类药物预防房颤的效果及高敏C反应蛋白（hs-CRP）变化情况进行分析[18]，然而其发表时间偏早，此后又有随机对照研究出现，且该Meta分析未对他汀组及安慰剂组术后重症监护室（ICU）治疗时间、发生术后房颤的特点进行分析。本文旨在针对他汀类药物对CABG术后房颤的发生及其特点，ICU治疗时间等进行分析，以明确他汀类药物对CABG患者短期预后及治疗花费的影响，以进一步指导临床决策。

1　资料和方法

1.1检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆、中国知网、万方数据库、维普数据库。以“atrial fibrillation”、“coronary artery bypass grafting”、“statin”、“CABG”为英文检索词，以“房颤”、“心房颤动”、“他汀”、“冠状动脉旁路移植术”为中文检索词，检索中、英文文献，并手工检索纳入文献的参考文献，检索日期截止至2016年3月1日。

1.2纳入标准 纳入所有关于术前服用他汀类药物对CABG术后房颤发生率的随机对照试验（RCT），语种限于中英文，人群不限。研究对象为CABG术后患者，包括体外循环及非体外循环患者。纳入标准如下：①术后房颤的诊断基于十二导联心电图或持续心电监护及24 h动态心电图，满足房颤的诊断标准；②所有RCT其受试者应均为单纯行CABG术；③入选患者均应满足未长期服用他汀类药物；④治疗组为术前予以常规治疗及他汀类药物，对照组为常规治疗加用安慰剂；⑤RCT中数据均完整可得。

1.3排除标准 ①中英文重复研究；②研究设计方案不合理；③RCT试验组或对照组例数＜15例。

1.4文献质量评价 采用Cochrane风险偏倚评估工具对所纳入研究进行质量评价。其内容包括：①随机分配方法；②分配隐藏方法；③盲法（实施偏倚、检出偏倚）；④结果数据完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。对每个项目进行评价，分为“low risk of bias”（偏倚危险性低）、“unclear risk of bias”（偏倚危险性不清）、“high risk of bias”（高偏倚危险性）。依次对每个RCT进行分析，若均为偏倚危险性低则质量等级为A，若均为偏倚危险性不清或便宜危险性高则为C，介于两者之间则为B。

1.5资料提取 阅读原文后进行资料分析，分析内容包括文献标题、第一作者、发表年份，患者性别、年龄、性别组成、试验组与对照组样本大小、结局变量及相关指标、计量资料均数和标准差、计数资料百分比等。

1.6统计学分析 采用RevMan5.3软件及Stata12.0软件进行Meta分析。通过χ2检验和I2检验对同类研究间的异质性进行评价，若I2≤50%，P≥ 0.10，说明研究间存在异质性可能性小，使用固定效应模型；若I2＞50%，P＜0.10说明研究间具有异质性，采用随机效应模型。计量资料采用标准化均数差（SMD）、计数资料采用比值比（OR）、相对危险度（RR）表示分析统计量，均计算其95%可信区间（95%CI）；采用漏斗图及Egger曲线评价发表偏倚；根据系统评价结果绘制森林图。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1文献检索结果 初步检索得到英文文献83篇，中文文献16篇。经过剔除重复文献、阅读题目及摘要剔除明显不合格纳入标准文献88篇后，最终纳入11个RCT（8篇英文，3篇中文），共1062个病例进行评价。筛选过程见图1，基本资料见表1。2.2 纳入研究的质量评价 按前文所述，使用Cochrane风险偏倚评估工具进行质量评价，纳入的11篇RCT中，4篇明确说明其随机方法，5篇明确说明其盲法实施方案，8篇结果完整，10篇无选择性报告结果及其他偏倚（图2）。总结纳入的RCT，2篇为A级，其余均为B级，即本研究可信度尚可，其偏倚风险总体评价见图3。

图1　文献检索流程图

表1　纳入研究基本特征

图2　纳入研究的偏倚风险总结图

图3　纳入研究的偏倚风险百分比图

2.3试验组和对照组术后房颤发病率的效果 11篇RCT均对试验组和对照组CABG术后房颤的发病率予以报道。试验组术后房颤发病率为13.7%，对照组术后房颤发病率为30.1%，异质性检验可见其I2=0%，P=0.99，组间无异质性，使用OR为合并统计量，予以固定效应模型合并分析。Meta分析表明，试验组术后房颤发病率低于对照组（OR=0.36，95%CI：0.27 ～ 0.50，P＜0.001），敏感性分析显示依次剔除11项研究时，合并统计量OR仍有统计学意义，森林图的方向均未发生改变（图4）。

2.4试验组和对照组术后ICU治疗天数 8篇RCT对CABG术后ICU住院天数进行了报道，使用SMD作为合并统计量，各研究间异质性明显（I2=82%，P＜0.001），遂采用随机效应模型合并分析。Meta分析表明试验组术后ICU住院天数少于对照组（SMD=-0.36，95%CI：0.70～-0.02，P＜0.001）（图5）。

图4　他汀类药物预防CABG后房颤发生的森林图

2.5房颤特点的分析 试验组和对照组术后房颤持续时间 5篇RCT对CABG术后房颤持续时间进行报道，使用SMD作为合并统计量，各研究间异质性明显（I2=83%，P＜0.001），遂采用随机效应模型合并分析。Meta分析表明试验组发生术后房颤的人群其房颤持续时间短于对照组（SMD= -2.17，95%CI：-2.52～-1.81，P=0.001）；试验组和对照组术后房颤开始时间 5篇RCT对CABG术后房颤开始时间进行报道，使用SMD作为合并统计量，各研究间无异质性（I2=0%，P=0.52），遂采用固定效应模型合并分析。Meta分析表明试验组发生术后房颤的人群其房颤开始时间与对照组无明显差异（SMD= -0.0009，95%CI：-0.14～0.15，P=0.96）（表2）。

图5　术前服用他汀类药物对CABG术后ICU住院天数影响的森林图

表2　术前服用他汀类药物对CABG后房颤特点的Meta分析

2.6发表偏倚 服用他汀类药物对CABG后房颤发生绘制漏斗图可见各点基本符合倒置状对称分布，进一步采用Egger法评价其发表偏倚，可见P=0.064，95%CI：21.5954～0.7493724，提示本研究不存在明显的发表偏倚（图6）。服用他汀类药物对CABG术后ICU住院日的漏斗图可见左右基本对称，行egger法定量评价其发表偏倚，可见P=0.126，95%CI：-8.951146～1.422681（图7）。

3　讨论

冠状动脉旁路移植术是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）多支病变的有效手段。而不论是体外循环下CABG或非体外循环下CABG，均会引发炎症反应，造成缺血性损伤，影响心肌电生理，进而造成多种术后并发症[19]。房颤是最常见的心律失常，其发病率会随年龄增长[20]。POAF在CABG术后1周内的发病率高达20%～45%[21]。POAF对CABG术后患者的住院时间、卒中发生、住院费用及早期或远期死亡率均有不良影响[22]。

图6　术前服用他汀类药物对CABG术后房颤发生的漏斗图（Egger曲线示P=0.064）

图7　服用他汀类药物对CABG术后ICU住院日的漏斗图（Egger曲线示P=0.126）

本Meta分析显示，术前开始短期服用他汀类药物较对照组即可明显降低POAF的发生率。除调脂作用外，他汀表现出多方面的作用，如抗炎、抗氧化、改善内皮细胞功能、提高内皮细胞生物活性、稳定动脉粥样硬化斑块、调整自主神经系统活性等[23]。Chello等[24]的研究显示术前服用阿托伐他汀后，术后白细胞介素-6、白细胞介素-8等峰值均较对照组低。辛伐他汀也被证明能显著增加中性粒细胞凋亡，减少中性粒细胞活性，有活性的中性粒细胞被证明是炎症反应中的主要细胞因子，凋亡后的中性粒细胞失去了表面黏附因子，其对周围组织的损害大大降低，进而减轻炎症反应。这可能是术前服用他汀类药物可预防POAF的主要机制。

已有的11篇RCT中有8篇对CABG术后新发房颤的患者术后ICU治疗时间进行了报道，其中7篇显示POAF患者术后ICU治疗时间他汀组和对照组无明显统计学差异，仅有1篇两组间术后ICU治疗时间存在差异。本文中经过合并数据，进一步行Meta分析，可见他汀组术后ICU治疗时间短于对照组，该差异有统计学意义。POAF对血流动力学影响较大，对CABG后患者机械通气时间、再插管率均有影响[25]。血流动力学不稳定也会增加术后死亡率、术后监护时间、卒中发生率等，对患者近期及远期预后均有不良影响[26]。进一步对11篇RCT中提到POAF特点的5篇文章进行Meta分析，发现他汀组房颤开始时间与对照组无差异，而房颤持续时间则短于对照组，进而可减少因POAF导致的血流动力学不稳定，减少患者卒中风险。本文仍存在局限性：①纳入的RCT均为单中心研究，样本量偏少。②纳入的RCT术前服用的他汀类型、剂量、时间不尽相同，可能影响试验结果。③仅检索了中英文文献及已发表文献。④部分RCT对盲法、随机分组方法未做说明，可能导致选择偏倚。

本文通过对11篇RCT的系统评价，发现CABG术前服用他汀类药物可降低POAF发生率，缩短术后ICU治疗时间及房颤持续时间，可降低CABG患者术后并发症、短期预后及住院费用。

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本文编辑：张超，姚雪莉

Statins in prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting (CABG): a Meta-analysis

ZHENG Ya-fen*, YU Zhi-min, ZHANG Li-juan, WANG Zhi-quan.
*Department of Cardiology, Zhongnan Hospital, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

WANG Zhi-quan, E-mail: 2455098577@qq.com

Objective To systematically review the influence of statins on occurrence, duration in ICU, and start time and duration time of atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting (CABG). Methods The databases of PubMed, EMbase, Cochrane Library, CNKI, WanFang Database and VIP Database were retrieved for searching the randomized controlled trials (RCT) on statins’ effect on occurrence of atrial fibrillation after CABG. The data was selected, extracted and given quality reviews according to inclusion and exclusion criteria, and a Meta-analysis was conducted by using Revman 5.3 software and Stata12.0 software. Results There were totally 11 RCT included involving 1062 cases. The Meta-analysis showed as follows： ①the incidence of atrial fibrillation after CABG was lower in statins group than that in control group (OR=0.36, 95%CI： 0.27～0.50, P<0.001); ②the duration in ICU was shorter in statins group than that in control group (SMD=-0.36, 95%CI： -0.70～ -0.02, P=0.04); ③the duration time of atrial fibrillation after CABG was shorter in statins group than that in control group (SMD=-2.17, 95%CI： -2.52～1.81, P<0.001), and the starting time of atrial fibrillation after CABG had no difference between 2 groups (SMD=-0.0009, 95%CI： -0.14～0.15, P=0.96). Conclusion Statins taken before CABG has preventive effect on postoperative atrial fibrillation, and can shorten the duration in ICU and duration time of atrial fibrillation after CABG.

Atrial fibrillation; Coronary artery bypass grafting; Statins; Meta-analysis

R654.2

A

1674-4055(2016)10-1167-04

1430071 武汉,武汉大学中南医院心内科

王智泉,E-mail：2455098577@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.10.05