白细胞介素6基因-174G/C多态性与中国人群冠心病发病风险相关性的Meta分析

阮晓岚，李胜，田国祥，翁鸿，黄静宇，张伟

白细胞介素6基因-174G/C多态性与中国人群冠心病发病风险相关性的Meta分析

阮晓岚1,2，李胜2,3，田国祥4，翁鸿2,3，黄静宇2,3，张伟5

目的 系统评价白细胞介素6（IL-6）基因-174G/C多态性与中国人群冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）发病风险的相关性。方法 查计算机检索PubMed、Embase、CBM、VIP、Wanfang Data和CNKI，搜集关于IL-6基因-174G/C多态性与中国人群CHD相关性的病例对照研究，检索时限均为各数据库建库至2016年5月。由两名作者同时进行文献筛选及资料提取，采用Stata 12.0软件进行Meta分析。结果 共纳入文献11篇，包括2460例CHD患者，2758例健康对照。Meta分析结果显示，IL-6基因-174G/C多态性与中国人群CHD之间的相关性在等位基因模型（C vs. G：OR=1.41，95%CI：1.27～1.57）、纯合子模型（CC vs. GG：OR=2.06，95%CI：1.65～2.56）、显性基因模型（CC+GC vs. GG：OR=1.33，95%CI：1.17～1.52）和隐性基因模型（CC vs. GG+GC：OR=1.94，95%CI：1.57～2.40）中有统计学意义。结论 本Meta分析表明，IL-6基因-174G/C多态性可能会增加中国人群CHD的发病风险。

IL-6；基因多态性；冠心病；Meta分析；中国人群

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）是常见的心血管事件之一。近年来其发病率和死亡率持续上升，严重威胁人类健康。由于我国人口基数较大，CHD的疾病负担更为严重。然而CHD的确切发病机制尚未完全阐明。既往研究发现吸烟、高血压、糖尿病、同型半胱氨酸、脂蛋白水平等是CHD的危险因素[1]，近年来越来越多的学者发现基因因素在CHD的发生发展中扮演重要的角色[2-6]。白细胞介素6（IL-6）主要由单核细胞和巨噬细胞产生，是一种致炎因子，在炎症反应和免疫应答过程中具有重要的作用。而炎症贯穿整个动脉粥样硬化的发生及发展，因此，众多学者开展了IL-6基因多态性与CHD发病风险相关性的研究。然而当前关于该证据的研究结论并不一致。因此，本研究聚焦于中国人群，全面搜集了IL-6基因-174G/C基因多态性与中国人群CHD发病风险相关性的病例-对照研究进行Meta分析，旨在为CHD的病因研究提供参考。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 研究对象为经临床确诊为CHD的中国人群患者；暴露因素为IL-6基因-174G/C多态性；结局指标为CHD的发病风险；对照组为无CHD人群；研究类型为病例对照研究；文种限中英文。

1.1.2排除标准 重复发表的研究；无可用数据或无法获取全文的研究。

1.2检索策略 计算机检索PubMed、Embase、CBM、VIP、CNKI和WanFang数据库，收集关于IL-6基因-174G/C多态性与中国人群CHD发病风险相关性的病例-对照研究，检索时限均为建库至2016年5月，同时追溯纳入研究的参考文献。中文检索词包括：白介素6、白细胞介素6、IL-6、多态性、冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠心病；英文检索词包括：interleukin-6、IL-6、polymorphism、coronary heart disease。

1.3文献筛选、数据提取及质量评价 由两位作者按纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和方法学质量评价。如遇分歧由第三位作者协助裁定。提取信息如下：①纳入研究的基本信息，包括第一作者姓名、发表年限、研究地点、样本量、病例组和对照组的基因型频率、对照组Hardy-Weinberg平衡（HWE）情况；②质量评价的关键要素。采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）工具[7-9]对纳入研究进行方法学质量评价。

1.4统计分析 采用Stata 12.0软件行Meta分析[10]。首先对纳入研究的对照组基因型进行HWE检验，若P≤0.05，则对照组基因型不符合HWE。然后分别计算五种遗传模型[11-14]：等位基因模型（C vs. G）、纯合子模型（CC vs. GG）、杂合子模型（GC vs. GG）、显性模型（CC+GC vs. GG）、隐性模型（CC vs. GC+GG）。采用Cochrane Q值检验各纳入研究间的异质性，对无统计学异质性（P＞0.10）的各研究结果采用固定效应模型进行Meta分析，对存在明显统计学异质性（P≤0.10）的各研究采用随机效应模型进行合并分析。异质性的大小采用I2来定量检测。排除对照组不符合HWE的研究进行敏感性分析，以验证结果的稳定性。采用OR值及95%CI为合并分析效应量，以α=0.05为Meta分析的检验水准。

2　结果

2.1文献检索结果 初检出相关文献137篇，经逐层筛选后，最终纳入11篇文献[15-25]，共计11个病例-对照研究，共包括2460例中国人群CHD患者和2758例健康对照。文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入研究基本特征 纳入研究基本特征及质量评价结果见表1。

2.3Meta分析结果

2.3.1等位基因模型（C vs. G） 纳入研究间无明显异质性（I2=0.0%，P=0.56），故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，与G等位基因相比，C等位基因可能会增加CHD的发病风险（C vs. G：OR=1.41，95%CI：1.27～1.57）。排除对照组基因型不符合HWE的研究后，结果显示也具有统计学意义（OR=1.37，95%CI：1.19～1.58）（图2）。

图1　文献筛选流程图

表1　纳入研究的基本特征及质量评价

图2　等位基因模型（C vs. G）结果的森林图

2.3.2纯合子模型（CC vs. GG） 纳入研究间无明显异质性（I2=0.0%，P=0.80），故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，与GG基因型相比，CC基因型可能会增加CHD的发病风险（CC vs. GG：OR=2.06，95%CI：1.65～2.56）。排除对照组基因型不符合HWE的研究后，结果显示也具有统计学意义（OR=2.11，95%CI：1.54～2.89）（图3）。

图3　纯合子模型（CC vs. GG）结果的森林图

2.3.3杂合子模型（GC vs. GG） 纳入研究间无明显异质性（I2=0.0%，P=0.91），故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，结果无统计学意义（GC vs. GG：OR=1.14，95%CI：0.98～1.32）。排除对照组基因型不符合HWE的研究后，结果显示也无统计学意义（OR=1.15，95%CI：0.94～1.39）（图4）。

2.3.4显性模型（CC+GC vs. GG） 纳入研究间无明显异质性（I2=0.0%，P=0.73），故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，与GG基因型相比，CC+GC基因型可能会增加CHD的发病风险（CC+GC vs. GG：OR=1.33，95%CI：1.17～1.52）。排除对照组基因型不符合HWE的研究后，结果显示也具有统计学意义（OR=1.31，95%CI：1.09～1.57）（图5）。

图4　杂合子模型（GC vs. GG）结果的森林图

2.3.5隐性模型（CC vs. GG+GC） 纳入研究间无明显异质性（I2=0.0%，P=0.81），故采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，与GG+GC基因型相比，CC基因型可能会增加CHD的发病风险（CC vs. GG+GC：OR=1.94，95%CI：1.47～2.40）。排除对照组基因型不符合HWE的研究后，结果显示也具有统计学意义（OR=1.93，95%CI：1.43～2.61）（图6）。

3　讨论

图5　显性基因模型（CC+GC vs. GG）结果的森林图

图6　隐性基因模型（CC vs. GG+GC）结果的森林图

人类IL-6基因定位于染色体7p15-21，长约5kb，共包含5个外显子和4个内含子。有研究表明IL-6基因-174G/C等位基因C携带人群的血浆中IL-6浓度显著低于G等位基因携带者，通过转染观察基因结构表达，发现等位基因G的表达明显高于等位基因C[26]。此外，IL-6基因-174G/C基因型分布和等位基因频率在不同人种中相差较大，如在高加索正常人群中C等位基因频率在0.4～0.55之间，黑人中C等位基因频率在0.05～0.09[27]。因此，本研究仅聚焦于我国人群，探讨我国人群CHD患者与-174G/C多态性的相关性。

本Meta分析共纳入11项病例-对照研究[15-25]，包括2460例中国人群CHD患者和2758例健康对照。纳入研究的质量较为一般，有三项研究[19,22,24]的对照组基因型分布不符合HWE，有一项研究[16]未进行校正分析及与其他位点的交互作用分析。基于随机效应模型的Meta分析结果显示，对于中国人群，IL-6基因-174G/C多态性C等位基因人群患CHD的风险高于G等位基因1.41倍，CC基因型人群患CHD的风险高于GG基因型人群2.06倍、高于GG+GC基因型人群1.94倍，CC+GC基因型人群患CHD的风险高于GG基因型人群1.33倍，仅在杂合子模型（GC vs. GG）下差异无统计学意义。敏感性分析采用排除对照组基因型不符合HWE的研究进行分析，结果显示与总的合并结果相似，表明该Meta分析结果的稳健性较为强健，结果的可信度较好。本Meta分析的异质性检验结果发现，纳入研究间均无明显的异质性存在，从另一方面增强了本Meta分析结果的可信度。

本Meta分析也存在一定的局限性。首先，Meta分析本身有自己的局限性[28-31]，是基于一次研究的一种二次分析，其质量依赖于纳入研究的质量，而本Meta分析纳入的研究质量普遍不高，且有三项研究对照组基因型不符合HWE。而不符合HWE平衡可能是由基因型分型错误等原因引起，是基因多态性研究的重要保证。其次，CHD是一种复杂的多因素疾病，与环境、生活方式及遗传等因素密切相关。而纳入研究未能对多个因素的交互作用进行分析，如对基因-基因、基因-环境的交互作用进行分析。最后，本Meta分析仅聚焦于中国人群，因此，本研究结论的外推性可能会受到一定的限制[31]。

综上所述，本Meta分析结果表明IL-6基因-174G/C多态性可能会增加中国人群CHD的发病风险。该结论尚需进一步开展大样本、高质量的研究加以验证。

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本文编辑：姚雪莉

Meta-analysis of the association between interleukin-6 gene-174G/C polymorphism and coronary heart disease risk in Chinese population

RUAN Xiao-lan*,LI Sheng,TIAN Guo-xiang,WENG Hong,HUANG Jingyu,ZHANG Wei.
*Department of Hematology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China.

WENG Hong, E-mail: wengh92@126.com

Objective To investigate association between interleukin-6 (IL-6) gene -174G/C polymorphism and coronary heart disease (CHD) risk in Chinese population. Methods We searched PubMed, Embase, CBM, VIP, Wanfang Data and CNKI to collect the case-control studies on the relationship between the IL-6 gene-174G / C polymorphism and CHD in Chinese population. The retrieval time was set form the time of establishing database to May 2016. Two reviewers independently screened the title, abstract and keywords of each publication retrieved. Stata 12.0 software was used to perform the meta-analysis. Results A total of 11 case-control studies with 2460 patients and 2758 healthy controls were enrolled. IL-6 gene -174 G/C polymorphism is significantly associated with CHD in Chinese populations in allele model (C vs. G： OR=1.41, 95%CI： 1.27～1.57), homozygote model (CC vs. GG： OR=2.06, 95%CI： 1.65～2.56), dominant genetic model (CC+GC vs. GG： OR=1.33, 95%CI： 1.17～1.52), and recessive gene model (CC vs. GG+GC： OR=1.94, 95%CI： 1.57～2.40). Conclusion Results of our meta-analysis showed that IL-6 gene -174 G/C polymorphism might increase the risk of CHD in Chinese population.

IL-6; Polymorphism; Coronary heart disease; Meta-analysis; Chinese population

R541.4

A

1674-4055(2016)10-1177-03

1430071 武汉,武汉大学人民医院血液内科;2430071武汉,武汉大学循证与转化医学中心;3430071 武汉,武汉大学中南医院循证与转化医学中心;4100700 北京,陆军总医院干四科;5430071 武汉,武汉大学中南医院心血管内科

翁鸿,E-mail：wengh92@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.10.07