喹硫平对精神分裂症患者肝功能的影响

胡 琳

上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海200025

喹硫平对精神分裂症患者肝功能的影响

胡 琳

上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海200025

目的探讨喹硫平对精神分裂症患者肝功能的影响。方法选取2014年6月～2016年3月在上海瑞金医院就诊的精神分裂症患者18名，试验开始的7 d逐渐调升剂量至喹硫平300 mg/d，并维持该剂量7 d，随后再联合使用水飞蓟（70 mg/d）7 d。分别于试验第1、15、22天检测血生化，并于试验第15、22天抽血进行喹硫平监测（服药后第0～8小时）。对患者肝功能指标［天冬氨酸转氨酶（AST）及丙氨酸转氨酶（ALT）］数值进行观察，并统计其他包括空腹血糖值（FPG）、空腹胰岛素（fasting insu1in）、饭后30 min胰岛素（PPI）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）相关数值，并对患者的血药浓度进行检测分析。结果患者服用喹硫平14 d后，肝功能指标AST及ALT上升（t=2.0326、2.8286，均P＜0.05）。使用水飞蓟7 d后，AST与ALT数值均有所下降，差异无统计学意义（P＞0.05）。在血药浓度的分析中发现，联用水飞蓟对喹硫平血中浓度皆无显著影响。结论使用喹硫平可能会导致精神分裂症患者的肝功能异常，建议联用水飞蓟减少患者相关异常。

精神分裂症、喹硫平、水飞蓟、肝功能

喹硫平自从2001年进入我国应用以来，较多的研究显示其对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知症状和情感障碍等均有较好的疗效，对老年痴呆、谵妄、强迫症等也有一定疗效［1］。因精神分裂症是慢性疾病，患者必须长期服用抗精神药品，因此对于抗精神药品的副作用更需要关注与管理［2］。有报道［3］显示，在收集到的喹硫平相关的不良反应（ADR）报告中，肝胆系统损害以18.1%的比例位居ADR第二位，表现为肝功能异常、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高［4］。

目前尚无研究报道针对中国大陆地区之精神疾病患者服用喹硫平后，进行肝功能之监测与喹硫平血中浓度的分析报道。因此本研究旨在探讨喹硫平（300 mg/d）对精神分裂症病患肝功能的影响，并分析合用水飞蓟70 mg/d 7 d后对生化代谢指数与喹硫平血中浓度之影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

患者均来自于2014年6月～2016年3月在上海交通大学医学院附属瑞金医院（以下简称“我院”）就诊并使用喹硫平的患者。入组标准：①符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（diagnostic and statistica1 manua1 of menta1 disorders IV；DSM-IV）之准则诊断为精神分裂症；②年龄18～65岁；③目前并未诊断有糖尿病；④目前并未使用非典型抗精神病药物喹硫平。排除标准为：①身体有任何重大疾病者；②以DSM-Ⅳ诊断由物质滥用（包括酒精滥用）或依赖性引起之精神疾病症状者；③怀孕妇女、未避孕而有可能怀孕的妇女或是需哺乳的妇女。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

维持受试者原先之治疗药物，在第1天外加给予受试者每人服用喹硫平（思瑞康，阿斯利康，批号：1406086）100 mg/d，维持每日100 mg喹硫平至第4天，第5天将剂量增为每日200 mg喹硫平并维持至第7天，第8天将剂量增加到每日300 mg喹硫平，维持此剂量一周以上以确认到达稳态（steady state）。第15天起受试者每日合并服用水飞蓟（利加隆，德国MADAUS GmbH，批号：B0140352）70 mg至第21天，第22天服药后抽血监测。

受试者于抽血前日晚上十点起禁食，在第1、15、22天以真空采血管收集静脉血液样品，收集时间为早上服药前及服药后固定时间点（0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8 h）。生化检查内容包括糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（Fasting insu1in）、胆固醇（TC）、胰岛素敏感指数（QUICKI）、高密度脂蛋白（HDL）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、胰岛素抵抗指数（HOMA）、低密度脂蛋白（LDL）等数值。并于每次抽血当天记录受试者的体重、腰围、臀围等数值。

1.2.1 血液处理以真空采血管所收集到之血液，30 min内以9000 r/min进行10 min离心，将上层液体转移至试管内，-20℃保存以待分析。

1.2.2 仪器与设备日本岛津LC-20A高效液相色谱仪，包括SPD-20A紫外分光检测器、LC-20AT泵、7725i六通进样器和LC So1ution系统工作站。XS105电子分析天平，S20 pH计（梅特勒-托利多仪器公司），离心机，旋涡混合器，超声脱气机，氮吹仪，水浴箱等。

1.2.3 喹硫平浓度测定色谱条件：Inertsi1 ODS-C18色谱柱（4.6 mm×150 mm，5 μm，日本岛津公司），通用型保护柱，流动相为0.05 mo1/L醋酸铵-甲醇（22∶78），乙酸调pH值至6.5，用前经微孔滤膜过滤并超声波脱气，流速0.8 mL/min，柱温40℃，检测波长254 nm，进样量20 μL。

标准曲线的制备：精密称取喹硫平标准品适量，用甲醇溶解配制浓度为1 g/L的标准品储备液，以此储备液为母液配制系列浓度的标准品溶液。取试管8个，分别加入20 μL不同浓度的喹硫平标准品溶液，氮气吹干后再加空白血浆1.0 mL，振荡数秒，使血浆喹硫平的浓度分别为20、40、80、100、200、400、800、1600μg/L，准确加入5 mg/L内标液20 μL，旋涡混匀，加甲醇0.5 mL，旋涡混匀，离心3 min，将上清液移入另一10 mL带盖锥形离心试管中，加2mo1/LNaOH0.3 mL，旋涡混匀，再加萃取剂乙酸乙酯-二氯甲烷（体积比77∶23）3.0 mL，密塞，旋涡混匀3 min，离心5 min。吸取上清液置试管中，于40℃水浴箱内氮气吹干。进样前加60 μL流动相，快速振荡数秒溶解残渣，20 μL进样分析。

血浆标本处理：吸取含喹硫平的血浆标本1.0 mL置试管内，加内标等操作步骤同上。

1.2.4 分析方法确证实验HPLC测定法依FDA规定执行确效试验，确保分析之再现性及准确性。检量线分析结果必须介于可接受范围时（r2≥0.95），该检量线才可持续使用；评估回收率时，其回收率不用为100%；而评估其准确性（accuracy）时，其测定值与理论值之百分比应介于85%～120%；评估精确性（precision）时，必须分别进行同日内（intraday）及异日间（interday）分析，除了最小分析浓度其变异系数（CV，%）可在±20%以内之外，其余浓度之变异系数应在±15%以内。

1.3 统计学方法

应用SPSS 17.0进行统计学分析。组间连续变量的比较采用方差分析，组间比率的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

所有患者的基线情况见表1。

表1 所有患者的基线情况（）

表1 所有患者的基线情况（）

注：HbA1c：糖化血红蛋白；FPG：空腹血糖；Fasting insu1in：空腹胰岛素；TC：胆固醇；QUICKI：胰岛素敏感指数；HDL：高密度脂蛋白；AST：天冬氨酸转氨酶；ALT：丙氨酸转氨酶；HOMA：胰岛素抵抗指数；LDL：低密度脂蛋白

项目患者情况（n=18）年龄（岁）男女47.2±11.2 46.5±12.3 47.4±9.5性别［n（%）］男女体重（kg）BMI（kg/m2）腰臀比主要指标HbA1c（%）FPG（mg/dL）Fasting insu1in（μU/mL）PPI（μU/mL）TC（mg/dL）LDL（mg/dL）HDL（mg/dL）AST（U/L）ALT（U/L）HOMA QUICKI 10（55.5）8（44.5）66.7±9.7 24.6±3.7 0.9±0.2 6.1±1.4 114.1±46.7 7.5±4.5 57.5±32.3 175.3±35.7 111.5±34.0 41.2±7.6 30.1±13.6 29.0±11.0 2.0±1.3 0.4±0.0

2.2应用喹硫平后指标的变化

喹硫平使用14 d后患者的肝功能指标AST与ALT均有上升，差异有统计学意义（t=2.0326、2.8286，均P＜0.05），而患者其他指标比较差异无统计学意义。见表2。从肝功能结果上可以看到，患者应用喹硫平后，确实出现肝功能异常的表现，显示喹硫平对精神分裂症患者的肝功能确有影响。

2.3 联用水飞蓟后的指标变化

患者在服用喹硫平14 d联用水飞蓟，7 d后发现相关患者的肝功能指标AST与ALT均有所下降，AST共有12例数值下降（12/15），ALT有10例数值下降（10/12），患者肝功能趋势向好，可以看出应用喹硫平后出现肝功能异常的患者在联用水飞蓟后，其肝功能指标开始下降。

表2 所有患者治疗后的相关指标变化（n=18）（）

表2 所有患者治疗后的相关指标变化（n=18）（）

注：HbA1c：糖化血红蛋白；FPG：空腹血糖；Fasting insu1in：空腹胰岛素；TC：胆固醇；QUICKI：胰岛素敏感指数；HDL：高密度脂蛋白；AST：天冬氨酸转氨酶；ALT：丙氨酸转氨酶；HOMA：胰岛素抵抗指数；LDL：低密度脂蛋白；与治疗前比较t*=2.0326，*P＜0.05；t#=2.8286，#P＜0.05

时间体重（kg）（kg/m2）腰臀比HbA1c（%）BMI FPG（mg/dL）Fasting insu1in（μU/mL）PPI（μU/ mL）TC（mg/dL）LDL（mg/dL）HDL（mg/ dL）AST（U/L）ALT（U/L）HOMA QUICKI治疗前服用喹硫平后联合水飞蓟治疗后66.7±9.7 67.5±9.6 67.5±9.4 24.6±3.7 24.8±3.5 24.8±3.4 0.9±0.2 0.9±0.2 0.9±0.2 6.1±1.4 6.0±1.4 6.0±1.5 114.1±6.7 111.7±46.9 118.8±59.9 7.5±4.5 10.5±8.1 7.5±5.2 57.5±32.3 47.1±40.8 44.2±40.1 175.3±35.7 176.4±35.8 171.5±34.2 111.5±34.0 108.9±30.2 105.4±27.2 41.2±7.6 41.5±9.7 40.7±7.1 30.1±13.6 41.1±18.5*35.5±11.3*29.0±11.0 39.8±14.4#33.2±12.5#2.0±1.3 2.8±2.3 2.2±1.4 0.4±0.0 0.3±0.0 0.4±0.1

2.4 血药浓度分析

经分析各患者服用药物后各时间点所绘制成的血中浓度与时间关系曲线见图1。结合各项数值分析，可以看到单用喹硫平的血药浓度与联用水飞蓟组中的喹硫平血药浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），显示联用水飞蓟对喹硫平血中浓度皆无显著影响。见表3。

图1 相关患者服用喹硫平渊300 mg/d冤7 d后及联用水飞蓟渊70 mg/d冤7 d后时间与平均血药浓度曲线比较图

3 讨论

喹硫平是一种神经递质受体拮抗剂类抗精神病药物［5-7］。目前的研究支持其对精神分裂症、情感障碍、脑器质性疾病伴发的精神障碍等疾病均有较好的治疗效果，尤其对控制伴精神症状以及激惹、攻击行为有效［8-11］，且较少引起锥体外系反应，副反应较少［12-14］。几乎所有抗精神病药物均有导致肝功能损害的文献报道，一般出现在药物治疗的前2个月，常表现为一过性的无症状性转氨酶升高，少数患者会有轻度恶心、厌食等自觉症状，实验室检查发现主要表现为ALT和AST的显著升高［15-20］。

为了进一步了解服用喹硫平患者的肝脏功能情况，以及联合服用水飞蓟对喹硫平生化指数或血中药物浓度的影响，本研究经临床试验与统计分析所有受试者之数据后，得到如下结果：①服用喹硫平14 d即可见到体重及BMI增加，AST及ALT可观察到上升情形，FPG下降。②服用喹硫平300 mg/d之相关药物动态学参数计算结果符合国外文献参考［11］。③使用水飞蓟后，观察到肝功能异常情形改善，FPG值上升。并用水飞蓟70 mg/d对喹硫平之血中浓度无显著影响，短期两药物联用应无调整喹硫平剂量之需要。

表3 血药浓度相关分析（n=18）（）

表3 血药浓度相关分析（n=18）（）

指标消除速率常数（/h）半衰期（h）Tmax Cmax（h）（ng/mL）AUC 0→8（h·ng/mL）AUC 0→∞（h·ng/mL）AUC% ExtrapVd（L）清除率（L/h）喹硫平喹硫平+水飞蓟P值0.2±0.1 0.2±0.1 0.317 6.1±5.1 4.2±2.4 0.23 2.3±0.9 2.0±0.8 0.106 1189.7±608.1 1227.3±707.7 0.634 4898.6±4115.2 4455.5±3903.2 0.144 10289.0±12386.2 7231.0±8461.9 0.171 34.7±22.7 25.4±14.9 0.162 375.9±201.3 452.6±352.9 0.21 68.4±57.0 90.1±68.6 0.155

综上所述，可以考虑在临床上对应用喹硫平的患者联用水飞蓟来减少其肝功能异常的情况，本研究观察的患者数受到限制，未来可考虑入组更多的患者数来进行研究。

［1］冯志颖，王中刚.喹硫平在国内的临床应用情况［J］.精神医学杂志，2010，23（6）：475-477.

［2］吕成荣，余亚文，陶旭东，等.抗精神病药物对精神分裂症患者肝肾功能的影响［J］.中国药物与临床，2011，11（1）：31-33.

［3］黄成兵，谢世平，陈桂兵.抗精神病药致肝功能损害的相关因素分析［J］.临床精神医学杂志，2011，21（2）：108-110.

［4］刘云蓝.常用抗精神病药所致肝功能异常的调查分析［J］.西南军医，2010，12（3）：488-489.

［5］Kasper S，Montagnani G，Trespi G，et a1.Treatment of de pressive symptoms in patients with schizophrenia：a randomized，open-1abe1，para11e1-group，f1exib1e-dose subgroup ana1ysis of patients treated with extended-re1ease quetiapine fumarate or risperidone［J］.Int C1in Psychopharmaco1，2015，30（1）：14-22.

［6］李家磊.文拉法辛合并喹硫平治疗难治性抑郁症临床观察［J］.中国医院药学杂志，2013，33（3）：225-227.

［7］颜晓章，何美群，陈文英.喹硫平治疗酒精致焦虑、抑郁的临床效果观察［J］.中国当代医药，2015，22（33）：78-80.

［8］严峰，姚培芬，陆峥，等.喹硫平与丙戊酸钠治疗双相情感障碍躁狂急性发作的对照研究［J］.世界临床药物，2013，34（10）：579-600.

［9］Sajatovic M，Brescan DW，Perez DE，et a1.Quetiapine a1one and added to a mood stabi1izer for serions mood disorders［J］.J C1in Psychiatry，2001，62（9）：728-732.

［10］A1tamura AC，Mundo E，De11'Osso B，et a1.Quetiapine and c1assica1 mood stabi1izers in the 1ong-term treatment of bipo1ar disorder：a 4-year fo11ow-up natura1istic study［J］. J Affect Disord，2008，10（1-2）：135-141.

［11］Vieta E，MuUen J，Breeher M，et a1.Quetiapine monotherapy for mania associated with bipo1ar disorder：combined ana1ysis of two internationa1，doub1e-b1ind，randomised， p1acebocontro11ed studies［J］.Curt Med Res opin，2005，21（6）：923-934.

［12］刘永桥，宓为峰，王晓志，等.阿立哌唑与喹硫平治疗精神分裂症的疗效与安全性［J］.中国临床药理学杂志，2014，30（6）：505-507.

［13］Buck1ey PF.Efficacy of quetiapine for the treatment of schizophrenia：a combined ana1ysis of three p1acebo contro11ed tria1s［J］.Curr Med Res Opin，2004，20：1357-1363.

［14］Potkin SG，Gharabawi GM，Greenspan AJ，et a1.A doub1e-b1indcomparisonofrisperidone，quetiapineand p1acebo in patients with schizophrenia experiencing an acute exacerbation requiring hospita1ization［J］.Schizophr Res，2006，85：254-265.

［15］Chang A，Krygier DS，Chatur N，et a1.C1ozapine induced fata1 fu1minant hepatic fai1ure：A case report［J］.Can J Gastroentero1，2009，23（5）：376-378.

［16］Pau1zen M，Orfanos S，Gründer G.Remission of drug-inducedhepatitisafterswitchingfromrisperidoneto pa1iperidone［J］.Am J Psychiatry，2010，167（3）：351-352.

［17］Atasoy N，Erdogan A，Ya1ug I，et a1.A review of 1iver function tests during treatment with atypica1 antipsychotic drugs：a chart review study［J］.Prog Neuropsychopharmaco1 Bio1 Psychiatry，2007，31（6）：1255-1260.

［18］Liu SY，Tso S，Lam M，et a1.Possib1e o1anzapine-induced hepatotoxicity in a young chinese patient［J］.Hong Kong Med J，2009，15（5）：394-396.

［19］Naharci MI，Karadurmus N，Demir O，et a1.Fata1 hepatotoxicity in an e1der1y patient receiving 1ow-dose quetiapine［J］.Am J Psychiatry，2011，168（2）：212-213.

［20］孙付根，董瑞兰，赵峥，等.齐拉西酮治疗女性精神分裂症30例的疗效及不良反应［J］.中国新药与临床杂志，2009，28（5）：360-363.

［21］Mauri MC，Vo1onteri LS，Co1asanti A，et a1.C1inica1 pharmacokinetics of atypica1 antipsychotics：a critica1 review of the re1ationship between p1asma concentrations and c1inica1 response［J］.C1in Pharmacokinet，2007，46：359-388.

Effect of QuetiaPine on liver function and monitoring of blood concentration

HU Lin
Department of Pharmacy，Ruijin Hospita1 of Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200025，China

Objective To exp1ore the inf1uence of 1iver function in patients with schizophrenia treated of quetiapine. Methods 18 patients were se1ected with schizophrenia in Ruijin Hospita1 of Shanghai Jiaotong University from June 2014 to March 2016.In the first phase of the experiment，the patients were used QTP increased to 300 mg/day for 7 days，and then combined with si1ybum marianum（SB）（70 mg/day）for 7 days.The b1ood biochemica1 examinations were studied on 1st，15th and 22nd day，and QTP drug monitoring were studied on 15th and 22nd day（after 0 to 8 hours）. The re1ative factors such as ALT，AST and the b1ood drug concentration were ana1ysed.Results After using QTP for two weeks，the re1ative factors AST and ALT increased significant1y（P＜0.05）.After using SB 7 days 1ater，the data of fasting b1ood-g1ucose and QUICKI did not change more than those without using SB.Conclusion QTP has effect on 1iver function of patients with schizophrenia，which suggests that combined SB can reduce abnorma1 of 1iver function.

Schizophrenia；Quetiapine；Si1ymarin；Liver function

R97.1

A

1673-7210渊2016冤07渊c冤-0173-04

2016-04-08本文编辑：赵鲁枫）