自制阿昔洛韦地塞米松混合滴眼液治疗61例病毒性角膜基质炎的疗效分析

吴丝雨+廖桂仪+黄心瑜+陈冉冉+毕燕龙

摘 要 目的：观察自制阿昔洛韦地塞米松混合滴眼液治疗难治性病毒性角膜基质炎的临床疗效。方法：回顾性分析2013年6月—2015年12月我院确诊和收治的61例难治性病毒性角膜基质炎患者的临床资料。对这些患者，给予自制阿昔洛韦地塞米松混合滴眼液并采用逐渐减量、长期使用的方式治疗，同时给予长期辅助口服抗病毒药治疗。定期随访患者的视力、角膜水肿及浑浊情况、眼压，并进行角膜内皮细胞镜、角膜荧光素染色和眼前节反应等指标检查。结果：治疗前患者的平均视力为（0.15±0.12），角膜中央直径2 mm范围内的平均角膜厚度为（652±116）μm，平均眼压为（17.8±2.5）mmHg。治疗3个月后，患者的眼部症状和体征均明显好转，平均视力为（0.58±0.35），角膜中央直径2 mm范围内的平均角膜厚度为（557±61）μm，平均眼压为（15.4±3.6）mmHg，平均角膜内皮细胞密度为（2 453±559）个/mm2，临床总有效率为90.2%。结论：自制阿昔洛韦地塞米松混合滴眼液治疗难治性病毒性角膜基质炎的疗效确切。

关键词 病毒性角膜基质炎 地塞米松 阿昔洛韦滴眼液

中图分类号：R988.1； R772.22 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2016）21-0003-03

The clinical effects of the homemade mixed eye drops consisted of aciclovir and dexamethasone for the treatment of herpetic stromal keratitis

WU Siyu*， LIAO Guiyi， HUANG Xinyu， CHEN Ranran， BI Yanlong**（Department of Ophthalmology， Tongji Hospital affiliated to Tongji University， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the curative effect of the homemade mixed eye drops consisted of aciclovir and dexamethasone in the treatment of herpetic stromal keratitis （HSK）. Methods： The data from 61 patients （61 eyes） diagnosed as HSK in our hospital from June， 2013 to December， 2015 were retrospectively analyzed. The patients were treated with homemade mixed eye drops by the way of gradual reduction of dose and long-term use and meanwhile were given anti-virus drugs as adjuvant treatment for a long time. Their observational indexes such as vision， corneal edema， corneal opacity， intraocular pressure， corneal endothelium， corneal fluorescein staining and the reaction of ocular anterior segment were regularly followed up. Results： The average eyesight， the average corneal thickness within 2 mm of the central corneal diameter and the average intraocular pressure were （0.15±0.12）， （652±116） μm and （17.8±2.5） mmHg before treatment and （0.58±0.35）， （557±61） μm and（15.4±3.6） mmHg 3 months after treatment， respectively. The eye symptoms and signs of the patients were significantly improved and the total clinical effective rate reached to 90.2% 3 months after treatment. Conclusion： The homemade mixed eye drops in the treatment of HSK possess exact efficacy.

KEY WORDS herpetic stromal keratitis； dexamethasone； aciclovir eye drops

病毒性角膜基质炎是一种严重的感染性眼病，目前已成为我国主要的致盲眼病之一，其发病率和致盲率均在角膜病中位居首位[1]。病毒性角膜基质炎患者中有相当部分的患者会经传统治疗无效或疾病未有效缓解，他们的角膜病变可反复发作，造成角膜溶解或瘢痕化，最终可能导致失明，严重影响生活质量[2-3]。本研究纳入一组经传统治疗3个月及以上无效的难治性病毒性角膜基质炎患者，采用自制阿昔洛韦地塞米松混合滴眼液治疗，结果显示疗效显著，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院于2013年6月—2015年12月共确诊和收治了61例难治性病毒性角膜基质炎患者，所有患者均为单眼发病，其中男27例、女34例，年龄21 ～ 56岁，平均35岁。首诊时，患者患眼视力为0.02 ～ 0.1的有39眼（63.9%），0.12 ～ 0.3的有15眼（24.6%），>0.3的有7眼（11.5%）；病程>3个月的有39眼（63.9%），>4个月的有12眼（19.7%），>5个月的有7眼（11.5%），>6个月的有3眼（4.9%），其中病程最短的为3月余，最长的为2年；首次发病的有29眼（47.5%），复发的有32眼（52.5%），其中复发者的复发次数为1 ～ 5次，平均3次；未经治疗的有4眼（6.6%），经抗病毒药阿昔洛韦滴眼液（商品名“正大捷普”，规格8 mg/8 ml）治疗3个月及以上无效或疾病未有效缓解的有15眼（24.6%），经阿昔洛韦滴眼液联合妥布霉素地塞米松滴眼液[商品名“典必殊”，规格（妥布霉素15 mg+地塞米松5 mg）/5 ml]治疗3个月及以上无效或疾病未有效缓解的有23眼（37.7%），经阿昔洛韦滴眼液联合氟米龙滴眼液（商品名“氟美童”，规格5 mg/5 ml）治疗3个月及以上无效或疾病未有效缓解的有19眼（31.1%）。

对患者，根据其病史、症状、体征和辅助检查结果确定诊断。疾病复发患者既往都有病毒性角膜基质炎患病史，复发前有诱发因素，如发热、感冒、过度劳累等，症状和体征都符合病毒性角膜基质炎的临床表现。

1.2 治疗方法

首诊时，将地塞米松粉剂5 mg倒入并混匀于阿昔洛韦滴眼液（商品名“正大捷普”，规格8 mg/8 ml）中，阿昔洛韦的浓度为0.1%、地塞米松的浓度为0.062 5%，嘱患者用其滴患眼治疗，4 ～ 6次/d。待患者疾病症状减轻（平均1周后），滴眼次数降至3次/d，之后逐渐减少到隔日滴眼1次。维持治疗数周后，降低皮质激素浓度，即以地塞米松粉剂2.5 mg和阿昔洛韦滴眼液配制滴眼液（阿昔洛韦浓度为0.1%、地塞米松浓度为0.031 25%），用其隔日滴眼1次治疗，依疾病情况持续数周。滴眼对症治疗时间至少持续1个月，同时给予口服抗病毒药阿昔洛韦片（200 mg/片，3次/d、2片/次）治疗半年。

首诊时对患者做泪液分泌试验。泪液分泌不足者，加用人工泪液润眼液（商品名“眼舒康”，规格5 mg/5 ml）治疗。

1.3 随访

首诊后3 d复诊，然后每周复诊1次至1个月，1个月后每月复诊1次至半年左右。

每次复诊时检查患者的视力、结膜充血情况、角膜水肿情况、眼压、角膜瘢痕情况，进行角膜荧光素染色检查，并通过光学相干断层扫描成像仪（德国Carl Zeiss Meditec公司，Visante OCT）测量角膜中央直径2 mm范围内的角膜厚度。随访3个月后还对患者进行角膜内皮细胞镜（日本KONAN公司，NONCON ROBO）检查，以观察其角膜内皮细胞密度。

1.4 疗效判定标准[4]

治愈：治疗后，患者的病毒性角膜基质炎各症状（畏光、流泪、疼痛、异物感）消失，角膜水肿消失，角膜浑浊消失，角膜中央直径2 mm范围内的角膜厚度在正常值范围内，视力恢复至病前。显效：治疗后，患者的疾病症状基本消失，稍有刺激症状；角膜中央直径2 mm范围内的角膜厚度、角膜内皮细胞密度趋于正常；视力显著提高，虽未恢复至病前，但对日常工作和生活已无影响。有效：治疗后，疾病症状改善，角膜中央直径2 mm范围内的角膜厚度、角膜内皮细胞密度有一定程度的改善；视力有所提高，但未恢复至病前，且对日常工作和生活有一定影响。无效：治疗后，疾病症状没有明显改善、甚至加重。临床治疗总有效率（%）=（有效例+显效例+治愈例）/总例数×100%。

2 结果

2.1 疗效

患者接受自制阿昔洛韦地塞米松混合滴眼液治疗后，眼刺激症状明显减轻，角膜水肿、角膜混浊、角膜瘢痕消退或好转，视力有不同程度的提高，具体疗效如下：

视力：治疗前平均为（0.15±0.12），治疗2周后平均为（0.25±0.15），治疗1个月后平均为（0.4±0.25），治疗3个月后平均为（0.58±0.35）。

角膜中央直径2 mm范围内的角膜厚度：治疗前平均为（652±116）μm，治疗2周后平均为（621±102）μm，治疗1个月后平均为（589±87）μm，治疗3个月后平均为（557±61）μm。

眼压：治疗前平均为（17.8±2.5）mmHg，治疗2周后平均为（16.9±2.9）mmHg，治疗1个月后平均为（16.1±3.2）mmHg，治疗3个月后平均为（15.4±3.6）mmHg。

角膜内皮细胞密度：治疗3个月后，所有患者的角膜水肿均消退，但仅54例患者的角膜内皮细胞密度可测，平均为（2 453±559）个/mm2，余下7例患者的角膜内皮细胞密度无法测出。

治疗3个月后的分析显示，共治愈37眼（60.7%）、显效11眼（18.0%）、有效7眼（11.5%）、无效6眼（9.8%），临床治疗总有效率为90.2%。

对伴有干眼症症状者，使用润眼液治疗后干眼症症状有效缓解。润眼液的活性成分为几丁糖和透明质酸钠，不含防腐剂，刺激性较小。

2.2 复发率

随访1 ～ 1.5年，发现复发3眼，复发率为5.5%。

2.3 不良反应

治疗过程中未见患者发生明显的不良反应。随访期间，患者的眼压均在正常范围内，无继发性细菌感染例，也无继发性青光眼例。

3 讨论

单纯疱疹病毒对神经组织和来源于外胚叶的上皮细胞有较强的亲和性，感染角膜后能潜伏于三叉神经和角膜内[5]，当机体免疫力下降时易致角膜感染复发，因此病毒性角膜基质炎的病程长，并可严重损害患者的视力[6]。

对病毒性角膜基质炎，局部及全身使用抗病毒药治疗是基础[7-8]，能选择性地作用于单纯疱疹病毒感染的细胞，竞争性地抑制病毒DNA的合成，阻止病毒的生长、繁殖。临床上常用的是鸟苷类抗病毒药，它们进入感染的细胞后会经病毒激酶诱导生成三磷酸化物，由此竞争性地抑制病毒DNA聚合酶与病毒DNA的结合，终止病毒DNA链的延长，抑制病毒的合成[9]。阿昔洛韦是现使用最广的鸟苷类抗病毒药，也是目前治疗病毒性角膜基质炎的首选用药。对于反复发作的病毒性角膜基质炎患者，建议予以预防性治疗，即长期口服阿昔洛韦片以减少疾病复发[10]。

目前公认病毒性角膜基质炎是一种由单纯疱疹病毒及其病毒抗原引起的CD4+ T细胞介导的免疫病理性疾病[11-12]。皮质激素除有抗炎、抗毒素作用外，还具有抗免疫作用，能抑制宿主的抗原-抗体反应，抑制炎性细胞因子的产生，稳定溶酶体膜，减轻炎症反应及组织损伤，减少角膜瘢痕及新生血管形成，为恢复透明角膜创造条件。对长期的顽固性炎症，可使用地塞米松治疗，其能通过抑制毛细血管和成纤维细胞的增生、抑制胶原蛋白黏多糖的合成及肉芽组织的增生而防止组织粘连及瘢痕形成，减轻后遗症[13]。

Knickelbein等[14]的研究指出，使用皮质激素治疗病毒性角膜基质炎利大于弊，若再联合抗病毒药治疗可明显缩短疾病病程，大大缩短基质炎症的持续时间[15]。不过，该研究显示，抗病毒药治疗仅在病毒复制期有效[14]，而皮质激素使用不当会有严重的副作用，如延缓角膜上皮或基质愈合、促使胶原酶溶解、刺激病毒复制、有继发青光眼和并发白内障的危险性，甚至可造成角膜穿孔，故不提倡长期使用。换言之，药物治疗时机的选择十分关键。

对病毒性角膜基质炎，传统疗法采用阿昔洛韦滴眼液和地塞米松滴眼液分别滴眼治疗，滴眼频率高达8 ～ 12次/d，影响患者的治疗依从性。这两种滴眼液理论上要求间隔5 ～ 10 min使用，单滴地塞米松易刺激病毒复制和增殖，增加疾病复发或感染的危险。

本研究使用自制阿昔洛韦地塞米松滴眼液治疗病毒性角膜基质炎，可有效减少患者的滴眼次数，提高治疗依从性。同时，由于此自制滴眼液的地塞米松浓度可调（自0.062 5%降至0.031 25%），便于根据治疗进展作相应调整，与浓度固定的传统疗法相比，可大大降低继发青光眼的危险性。

总之，使用自制阿昔洛韦地塞米松混合滴眼液能有效治疗难治性病毒性角膜基质炎。若患者伴有干眼症症状，还可选用不含防腐剂的人工泪液润眼液治疗，能有效缓解干眼症症状。

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