阻塞性呼吸暂停低通气综合征患者RNFL厚度改变的Meta分析

俞 茜，顾永昊，季青山，孙思勤

阻塞性呼吸暂停低通气综合征患者RNFL厚度改变的Meta分析

俞 茜，顾永昊，季青山，孙思勤

目的 系统评价阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）患者视网膜神经纤维层（RNFL）厚度是否变薄。方法 电子检索辅以手工检索PubMed、Web of Sciences和万方数据库收录的病例对照和队列研究。对于连续性变量结果，计算合并加权均数差（WMD）和95%可信区间（CI）。应用RevMan 5.3软件统计分析。结果 7个符合要求文献纳入Meta分析。总体效应OSAHS组RNFL厚度比健康对照组薄；按OSAHS病情程度亚组分析：轻中度的OSAHS和对照组之间RNFL厚度差异无统计学意义；重度OSAHS患者和对照组RNFL厚度差异有统计学意义（P＜0.05）。结论OSAHS患者RNFL厚度变薄。而且RNFL厚度变薄程度和OSAHS病情程度成正相关。

阻塞性呼吸暂停低通气综合征；视网膜神经纤维层

青光眼是一组以特征性视神经萎缩和视野缺损为共同特征的疾病，其病理学特征表现为神经节细胞凋亡和神经纤维的不断丢失。因此，定量检测神经纤维层厚度对青光眼诊断具有重要意义。光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）是一种新的高分辨率、无创和非接触性的横断面断层扫描技术，能快速准确的定量分析视网膜神经纤维层（retinalnerve fiber layer，RNFL）厚度，为青光眼的诊断提供了客观指标。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是一种反复性出现部分或完全性上气道阻塞的睡眠障碍。已证实OSAHS是正常眼压性青光眼（normal tension glaucoma，NTG）和原性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG）的高危因素之一［1-2］。POAG和NTG人群中OSAHS患病率为7%～27%［3-4］，高于正常人群2%的患病率。近来有研究［5-8］表明OSAHS患者RNFL厚度较正常人群变薄，另有研究［9-11］则显示OSAHS患者RNFL厚度与正常人群一致，无明显变薄。为了更全面更准确的评价两者的关系，该研究采用Meta分析的方法，比较OSAHS患者与正常人群RNFL厚度的差异。

1 材料与方法

1.1 资料

1.1.1 搜索策略 2名研究者各自独立地电子搜索PubMed、Web of Science、万方数据库相关文献，检索年限：成立至2015年7月。检索策略为搜索关键词（sleep apnea syndrom AND Retinal nerve fiber）、（sleep apnea syndrome AND RNFL）、（obstructive sleep apnea AND Retinal nerve fiber）、（obstructive sleep apnea AND RNFL）、（OSAHS AND视网膜神经纤维层）、（OSAHS AND RNFL）。此外，手工检索所有文献的参考文献及相似文献作为补充。

1.1.2 纳入标准 病例对照设计或者队列研究；OSAHS组和健康对照组之间的RNFL厚度差异；两组被观察者均排除IOP＞2.793 kPa，中枢性呼吸暂停，青光眼，视神经病变，慢性葡萄膜炎，眼外伤或者手术史等；OCT测量视盘周围平均 RNFL厚度（360°）提供足够的数据来计算OR和95%CI。

1.1.3 排除标准 摘要、病案报告、述评性质、综述；重复发表的文献；没有提供有效数据的文献。

1.2 文献资料筛选和提取 两名研究者对可能纳入标准的文献仔细阅读和质量评估。如两人对检索的文献内容有不同意见，则由第3位研究者来判断是否符合纳入标准。队列研究提取病例和对照组最后随诊的结果为本研究数据。根据NOS量表对纳入研究病例对照研究质量评估。该标准采用星级系统针对3方面评价：病例组和对照组的选择（4*）、可比性（2*）、接触暴露（4*）。评价后星数越多质量越高，最高星数为10*。一般星数5*以上纳入Meta分析。用EXCEL表格记录每个研究的第1作者姓名、出版年份、研究人群年龄，OSAHS组和对照组对比情况以及例数、质量评分。

1.3 统计

1.3.1 应用RevMan 5.3软件进行异质性检验 根据Q-检验和异质指数（I2）值判断异质性，若P＜0.10 或I2＞50%说明纳入研究存在异质性。若研究之间存在异质性，使用随机效应模式进行Meta分析校正；反之，说明纳入研究一致性好，应选择固定效应模式进行Meta分析。

1.3.2 绘制森林图 OSAHS组和健康对照组RNFL厚度比较效应指标用加权均数差（weighted mean difference，WMD）和95%可信区间（confidenceinterval，CI）。总体效应统计学处理用Z检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

1.3.3 敏感性分析 通过依次剔除相关研究，观察各个研究对总体效应影响来判断Meta分析结果是否稳定可靠。

1.3.4 发表偏倚 通过漏斗图检验发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 经数据库检索，共检出相关文献82篇，符合纳入标准的文献7篇［5-11］（图1）。研究报告发表时间在2010～2014年。每个研究详细资料和具体特征见表1。

2.2 纳入研究质量评价 按照评分标准，7篇文献评分均在8～10分，文献质量尚可，可纳入Meta分析。

2.3 亚组合并 根据陈林江 等［12］的研究，各自独立的亚组数据可合并为一个大组。根据每个轻、中、重OSAHS样本RNFL厚度的平均数（¯x）、标准差（s）、样本数（N）、组数（n）可以算出总体OSAHS参数平均数和标准差。患者按病情轻、中、重分级后，4篇文献描述轻度OSAHS患者与健康对照组RNFL厚度对比情况；3篇文献描述中度OSAHS患者与健康对照组RNFL厚度对比情况；6篇文献描述重度OSAHS患者与健康对照组RNFL厚度对比情况。

图1 Meta文献筛选流程图

2.4 Meta分析

2.4.1 异质性检验 总体异质性分析，OSAHS组和健康对照组RNFL厚度研究结果存在异质性（P ＜0.05，I2＞50%），进一步的亚组分析显示，重度OSAHS的RNFL和健康对照组RNFL厚度研究结果存在明显异质性（P＜0.001，I2＞50%）。

表1 纳入的研究特征和质量

图2 森林图显示Meta分析OSAHS组与健康对照组RNFL厚度差异

2.4.2 森林图 如图2所示，总体效应显示OSAHS组较健康对照组RNFL厚度变薄（WMD=-3.42，CI =-5.51～-1.33，P＜0.001）；进一步的亚组分析显示：轻中度OSAHS组和健康对照组之间RNFL厚度差异无统计学意义（P＞0.05），而重度OSAHS患者的RNFL厚度较健康对照组明显变薄（WMD=-5.03，CI=-8.99～-1.06，P＜0.01）。

2.4.3 敏感性分析 通过依次剔除相关研究，观察各个研究对总体效应影响来判断Meta分析结果是否稳定可靠，结果发现单个研究未影响总体效应分析，说明本Meta分析结果稳定可靠。

2.4.4 发表偏倚 如图3漏斗图所示，以竖线为中心，均匀散在漏斗两侧，基本对称，说明无明显发表偏倚。

图3 发表偏倚漏斗图

3 讨论

青光眼是一组以特征性视神经萎缩和视野缺损为共同特征的疾病，是一种严重的不可逆的致盲性眼病，其病理损害表现为视网膜神经节细胞进行性丢失继而导致视神经萎缩。OCT检测表现为RNFL厚度变薄。目前，对青光眼确切的发病机制仍不十分明确，现主要有两种学说：机械学说和缺血学说。缺血学说认为视乳头缺血是视神经萎缩重要的因素，当视神经供血不足，则使必需物质供应减少，引起视乳头及周边组织营养不足，从而引起视神经萎缩。OASHS是一种常见的睡眠障碍之一，重要因素为上气道易塌陷的解剖异常。清醒时，咽肌活性明显增高保护性开放上气道；然而在睡眠中，咽肌活性反应能力下降，随之上气道狭窄或堵塞，随之产生低氧血症和高碳酸血症。研究［13］显示30～60岁普通人群中，男性和女性OSAHS患病率分别为4%和2%，主要症状为打鼾，睡眠中觉醒和白天嗜睡，严重影响患者生活质量。OSAHS发生的高危因素包括肥胖、男性、粗脖、上呼吸道异常、遗传家族史、吸烟、饮酒等。

OSAHS的反复性呼吸暂停可导致视神经乳头血液灌注量减少［14］。Kargi et al［15］比较34例 OSAHS组和20例健康对照组RNFL差异，结果表明OSAHS组RNFL厚度变薄，而且变薄程度和OSAHS病情程度成正相关。Sagiv et al［8］比较中、重度OSAHS（108例）和对照组（108例）之间的RNFL厚度差异，同样得出OSAHS组RNFL厚度变薄，但是RNFL厚度变化和OSAHS病情不成正比。相反，Adam et al［7］发现OSAHS组和正常组RNFL厚度无任何差异。然而根据纳入的7篇文献的数据，本文荟萃分析显示OSAHS患者比健康对照组的RNFL厚度薄。轻、中度OSAHS患者和健康对照组的RNFL厚度差异无统计学意义；重度OSAHS组和对照组差异均有统计学意义；重度OSAHS组最终均数标准差（-5.03）大于总组最终均数标准差（-3.42）。进一步证实RNFL厚度变薄和OSAHS病情程度成正相关。可能的解释是OSAHS患者RNFL厚度变化既有呼吸暂停低通气指数（AHI）依赖又有时间依赖。OSAHS患者需要长时间的低氧饱和度损害视神经结构，而且随着AHI增加，RNFL厚度变化越快。

OSAHS的RNFL厚度变薄，发病机制可能为：OSAHS导致体内低氧血症，组织缺血增加血管阻力，影响视乳头血液灌注量。或者呼吸暂停引起血管自动调节紊乱［16］。健康人视神经血管根据正常眼压波动通过增加或者减少自身张力以维持恒定血液供应。如眼压升高时血管自动调节能力减退，视神经血液供应减少造成病理性损害。

综上所述，OSAHS低氧血症会影响视乳头血液灌注，导致视神经缺血，RNFL厚度变薄；而且随着病情的增加，RNFL厚度变化越大。OSAHS是青光眼的高危人群，临床上建议至眼科做青光眼排除检查，如OCT、视野、眼压等，尤其中、重度OSAHS患者。

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R 774.6；R 766

A

1000-1492（2016）09-1360-05

时间：2016-8-1 14：07

http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160801.1407.058.html

2016-05-04接收

安徽省自然科学基金（编号：1508085SQH221）

安徽医科大学附属省立医院眼科，合肥 230001

俞 茜，女，硕士研究生； 孙思勤，女，教授，主任医师，硕士生导师，责任作者，E-mail：drsunsiqin@163.com