FibroTouch无创诊断慢性HBV感染者肝纤维化程度的临床价值

戴 雯，代 倩，李晶晶，郜玉峰，叶 珺，邹桂舟

FibroTouch无创诊断慢性HBV感染者肝纤维化程度的临床价值

戴 雯，代 倩，李晶晶，郜玉峰，叶 珺，邹桂舟

目的 探讨FibroTouch瞬时弹性检测仪无创诊断慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者肝纤维化程度的临床应用价值。方法 选择接受肝穿刺检查的慢性HBV感染者187例，所有患者经FibroTouch检测肝脏硬度值（LSM），同时检测肝功能和血常规等血清学指标，以肝穿病理结果作为金标准，绘制肝脏硬度值受试者工作特征曲线（ROC），计算曲线下面积（AUC）。结果 LSM随着肝纤维化程度的加重而增加，与肝纤维化分期呈正相关（rs=0.678，P＜0.01）。LSM与白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、血浆凝血酶原时间（PT）、血小板（PLT）和乙肝表面抗原（HBsAg）水平均有一定的相关性（P＜0.05）。在不排除ALT≥2×正常值上限（ULN）的病例组中，FibroTouch诊断慢性HBV感染者显著肝纤维化期、严重肝纤维化期和肝硬化期的受试者工作曲线下面积（AUROC）分别为0.815、0.884、0.920；对应的最佳截断值分别为7.55、10.15、15.25 kPa；灵敏度分别是79.2%、83.3%、90.5%；特异度分别为74.7%、87.2%、89.2%；符合率分别为77.0%、86.1%、89.3%。在ALT＜2×ULN的病例组中，FibroTouch诊断慢性HBV感染者显著肝纤维化期、严重肝纤维化期和肝硬化期的灵敏度和特异度与全部患者组相比无显著差异。结论 FibroTouch瞬时弹性成像无创诊断肝纤维化程度具有很好的临床应用价值，值得临床进一步推广。

乙型肝炎病毒；肝纤维化；瞬时弹性成像；无创诊断

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染在我国发病率高，但起病隐匿，不易早期发现。早期诊断及无创性、定量化诊断肝纤维化对及时干预和逆转慢性HBV感染者的病情发展具有重要临床意义［1］。瞬时弹性成像技术作为无创诊断肝纤维化的一项革命性进展，对肝纤维化评估有较高的灵敏度及特异度，有助于定量评价肝脏疾病进展情况［2］。法国Echosens公司研发的FibroScan瞬时弹性成像仪采用剪切波技术，通过测量肝脏硬度值对肝纤维化进行无创定量诊断，在国内已应用于临床。中国海斯凯尔公司研发的新一代瞬时弹性检测仪FibroTouch是在二维影像技术定位的基础上进行肝脏硬度值测定，目前也开始投入临床，其临床价值仍需进一步评估。FibroTouch评估肝纤维化的阈值主要是参考FibroScan的标准，且国内外报道结果不一致。该研究通过对接受肝穿刺检查的患者同时进行FibroTouch瞬时弹性成像检查，以评估其无创诊断肝纤维化的临床价值。

1 材料与方法

1.1 病例资料 选取2014年2月～2015年9月在肝病科住院接受肝穿刺检查的慢性HBV感染者187例，其中男138例，女49例，年龄13～67（39.79 ±11.66）岁。所有入组患者符合2000年《病毒性肝炎防治方案》诊断标准［3］。受试者入选标准：① 未进行抗病毒治疗；②在进行血生物化学检测前1个月内未服用各种降酶药；③谷丙转氨酶小于250 U/ L。受试者排除标准：①合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病和遗传代谢性肝病、酒精性肝病患者；②肝硬化失代偿期的患者；③右上腹近期有创口未愈合者；④右肝有各种占位性肿瘤、巨大囊肿者。

1.2 血清学指标及影像学检查 所有患者在肝穿当天早晨空腹采血送检相关生化指标。采用美国Beckman LH750血球分析仪进行血常规检测；美国Beckman全自动生化仪及其试剂检测肝功能。采用实时荧光定量PCR法检测HBV-DNA（上海复兴生物高科技有限公司试剂），最低下限为500 copies/ ml；采用罗氏化学发光法检测乙肝五项定量（罗氏诊断有限公司试剂）；患者均接受肝胆胰B型超声或CT检查。

1.3 FibroTouch检测及结果判定 FibroTouch购自无锡海斯凯尔医学技术有限公司。患者取仰卧位，右手置于脑后，充分暴露肋间隙，选择右腋中线与右腋前线间的7～9肋间隙进行检测，检测时探头需要保持与患者皮肤表面垂直，每位患者进行10次有效测量，系统自动取中位数作为最终肝脏硬度测量（liver stiffness measurement，LSM）值，单位为kPa。操作成功率＜60%或偏差大于中位数1/3的检测视为检查无效。

1.4 病理结果判读 肝穿组织标本由两名高年资的病理学医师独立读片，按照2000年全国病毒性肝炎防治方案中的肝纤维化分期方法进行纤维化分级（S分级），标准0～4级；S0：无纤维化，S1：门脉周围纤维化但无纤维分隔，S2：门脉周围纤维化但少量纤维分隔，S3：大量纤维分隔但无肝硬化，S4：肝硬化。

1.5 统计学处理 应用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料正态分布以表示，非正态资料采用中位数表示。相关性检验采用Spearman等级相关分析。以肝组织病理检查结果作为金标准，绘制Fibro-Touch无创诊断肝纤维化的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，并计算其特异度（specificity，Sp）、灵敏度（sensitivity，Se）、截断值（cut-off值）、阳性预测值（positive predictive value，PPV）、阴性预测值（negative predictive value，NPV）和符合率，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝脏硬度值与血清学指标相关性分析 将187例慢性HBV感染患者分别根据年龄、性别、E抗原状态、乙肝病毒脱氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV DNA）、乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）定量、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平、血小板（platelet，PLT）水平分组进行肝脏硬度值的比较，结果显示ALT、AST、PLT和HBsAg定量不同水平分组的组间差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 LSM与肝纤维化分期的相关性分析Spearman等级相关分析显示，肝脏LSM值与肝纤维化分期呈显著正相关（rs=0.678，P＜0.01）。

2.3 FibroTouch诊断各期肝纤维化的ROC曲线所有患者根据肝纤维化程度高低被分为3组，即显著肝纤维化组（≥S2）96例（51.3%），严重肝纤维化组（≥S3）54例（28.9%），肝硬化组（S4）21例（11.2%）。以肝穿病理结果作为金标准，绘制各组ROC曲线（图1）。利用ROC曲线对FT检测的肝脏硬度值进行评价，并计算出各组对应的截断值。以7.55 kPa为截断值，诊断显著肝纤维化的 Se为79.2%，Sp为 74.7%，符合率为 77.0%；以 10.15 kPa为 cut-off值，诊断严重肝纤维化的 Se为83.3%，Sp为 87.2%，符合率为 86.1%；以 15.25 kPa为cut-off值，诊断肝硬化的Se为90.5%，Sp为90.1%，符合率为89.3%，见表2。

表1 慢性HBV感染者肝脏硬度值与血清学指标相关性分析

2.4 FibroTouch诊断 ALT＜2倍正常值上限（ULN）慢性HBV感染者肝纤维化的ROC曲线在上述病例中选取ALT＜2倍ULN的慢性HBV感染者145例。再根据肝脏纤维化程度轻重将慢性HBV感染者分成4组，即S0-S1级组86例，≥S2级组59例，≥S3级组32例，S4级组11例。以肝穿病理结果作为金标准，绘制各组ROC曲线（图2）。利用ROC曲线对FibroTouch检测的肝脏硬度值进行评价，并计算出各组对应的截断值。以7.55 kPa为截断值，诊断显著肝纤维化的Se为79.4%，SP为77.8%，符合率为78.5%；以10.10 kPa为截断值，诊断严重肝纤维化的Se为83.5%，SP为89.6%，符合率为86.0%；以15.25 kPa为cut-off值，诊断肝硬化的Se为93.3%，SP为91.6%，符合率为91.9%，见表3。

表2 FibroTouch无创诊断慢性HBV感染者肝纤维化

3 讨论

在慢性乙型病毒性肝炎患者中肝脏硬度和肝纤维化程度具有显著的相关性，通过瞬时弹性成像无创评估肝纤维化程度是近年来的研究热点，也是目前认可度较高的无创诊断肝纤维化设备。研究［4］显示采用瞬时弹性成像无创检测肝纤维化可以使50%～60%的慢性乙型病毒性肝炎患者避免肝脏穿刺活检。FibroScan自进入临床以来，在多个国家得到广泛应用，对各种病因引起的肝纤维化都具有较好的诊断价值［5］。中国作为肝病高发地区，推广瞬时弹性成像无创检测肝纤维化具有重要的临床意义。国产的肝纤维化诊断仪FibroTouch刚开始投入临床使用，临床价值需要进一步评估。在本研究中，FibroTouch对187例慢性HBV感染患者的肝纤维化无创诊断显示了良好的结果，与肝穿组织病理检测相比较，肝纤维化程度≥S2、≥S3和≥S4期的ROC曲线下面积分别为0.815、0.884、0.920，对严重肝纤维化和肝硬化的敏感度和特异度较好，其诊断符合率均在85%以上，这与以往报道FibroScan设备无创诊断慢性HBV感染者肝纤维化的准确性是一致的［6-7］。另外，针对ALT进行分层研究表明，ALT水平对Fibrotouch无创诊断肝纤维化程度准确性的影响较小，当然，这跟入组的患者多为低转氨酶水平有关，高转氨酶水平的患者是否会受到明显影响，则需要扩大样本量进行确认。因此初步推测FibroTouch无创检测肝纤维化具有较好的临床价值，可一定程度避免肝脏活组织病理学检查。而且，FibroTouch进行检测前均由影像探头选择组织相对均匀、厚度合适、无大血管的肝脏区域进行弹性测定有助于结果的稳定性。由于本研究样本量尚不大，可能对结果会有一定影响。本研究中，根据肝穿刺结果得到的每一级纤维化的组织硬度临界值同其它文献相比有一定差异，尤其是≥S4的分界值，这可能是由于样本统计量少所致，有待于扩大样本量研究。本研究表明FibroTuch的影响因素与FibroScan有相似之处，可能受炎症及腹水等的影响［8］。

图1 FibroTouch诊断慢性HBV感染者不同纤维化程度ROC曲线

图2 FibroTouch诊断ALT＜2倍ULN的慢性HBV感染患者肝纤维化的ROC曲线

表3 FibroTouch诊断ALT小于2倍ULN慢性HBV感染者肝纤维化

FibroTouch具有较高的检测成功率和准确性，与目前已经上市的FibroScan相比相关性和一致性较好，且操作简便，定位能力和重复性好，具有较低的变异系数，安全方便，因此该技术适合于普及使用。使用具有完全自主知识产权和高性价比的国产肝纤维化诊断仪，将有助于为医院节省成本，降低患者医疗费用，符合卫生经济学要求。

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Clinical application value of FibroTouch noninvasive dignosis liver fibrosis in chronic HBV infection

Dai Wen，Dai Qian，Li Jingjing，et al
（Dept of Hepatopathy，The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei230601）

Objective To explore the clinical application value of FibroTouch instantaneous elasticity detector in noninvasively diagnosing the degree of liver fibrosis of patients with chronic HBV.Methods 187 patients with chronic HBV accepting liver biopsy were selected.The liver hardness value（LSM）was detected by FibroTouch，and liver function and blood routine examination were also detected；the liver-biopsy pathological result was the golden standard.Drew the curve of receiver operating characteristic（ROC）of subject，and calculated the area under the curve（AUC）.Results LSM increased with the exacerbation of the degree of liver fibrosis，positively related to the liver fibrosis stage（rs=0.678，P＜0.01）.LSM had certain correlation with ALB，GLB，ALT，AST，GGT，PT，PLT and HBsAg level（P＜0.05）.In the case group not excluding ALT≥2×upper limits of normal （ULN），AUROC of treating the significant liver fibrosis，serious liver fibrosis and liver cirrhosis of chronic HBV infection using FibroTouch was 0.815，0.884，0.920；the corresponding best cutoff value was 7.55 kPa，10.15 kPa，15.25 kPa；the sensitivity was 79.2%，83.3%，90.5%，respectively；the specificity was 74.7%，87.2%，89.2%；the coincidence rates was 77.0%，86.1%，89.3%，respectively.In the case group of ALT＜2×ULN，the sensitivity and specificity of treating the significant liver fibrosis，serious liver fibrosis and liver cirrhosisof chronic HBV infection using FibroTouch had no significant difference compared to the patient group.Conclusion FibroTouch instantaneous elasticity imaging has high clinical application value in noninvasively diagnosing the degree of liver fibrosis，worth further clinical promotion.

hepatitis B virus；liver fibrosis；FibroTouch；noninvasive diagnosis worth further clinical promotion

A

1000-1492（2016）09-1338-05

时间：2016-8-1 14：07

http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160801.1407.046.html

2016-04-14接收

安徽省教育厅自然科学基金（编号：KJ2014A107）

安徽医科大学第二附属医院肝病科，合肥 230601

戴 雯，女，硕士研究生； 邹桂舟，男，主任医师，硕士生导师，责任作者，E-mail：ayzouguizhou@sina.com

R 512.6