益气汤辅助乳腺癌化疗减毒作用的临床研究*

肖 奕，王红磊，张 炜，马大昌，陈 英，武 力

兰州大学第一医院乳腺科，甘肃 兰州 730000

益气汤辅助乳腺癌化疗减毒作用的临床研究*

肖 奕，王红磊，张 炜，马大昌，陈 英，武 力

兰州大学第一医院乳腺科，甘肃 兰州 730000

目的：从分子水平探讨中药益气汤对乳腺癌患者免疫功能损害的修复作用及机制。方法：将病理诊断为乳腺癌且白细胞＜4.0×109/L的患者30例随机分为3组，气虚组：CA T化疗方案；气虚治疗组：CA T化疗方案+益气汤（益气方）治疗；阳性对照组：CA T化疗方案+重组人粒细胞刺激因子（瑞白）组。用全自动生化仪及流式细胞仪检测3组患者外周血白细胞水平，CD 3+、CD 4+、CD 8+含量及肿瘤组织CD 83、CD 80、CD 86水平。结果：化疗后气虚治疗组患者白细胞水平明显升高，与阳性对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），外周血中CD 3+、CD 4+、CD 8+含量明显下降，肿瘤组织中CD 83、CD 80、CD 86水平明显升高，与阳性对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：益气汤可明显改善化疗患者免疫功能，帮助修复机体的免疫损伤。

乳腺癌；中药益气汤；免疫功能

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势。目前，化疗已成为乳腺癌的常规治疗手段之一。化疗作为杀伤性治疗手段，虽然对恶性肿瘤细胞有杀伤作用，但对高度敏感的淋巴细胞也有杀伤作用，对内环境的免疫平衡有致虚作用，一定程度上降低了化疗疗效，因此通过改善内环境的免疫平衡，从而提高化疗疗效具有极其重要的意义［1-2］。中医理论认为，人体的免疫应答与气机平衡协调具有紧密联系，而且大量临床和实验研究证明，虚证，特别是气虚患者的免疫功能多明显低下。其中部分患者出现明显的单核吞噬细胞和中性粒细胞吞噬能力等天然防御功能下降现象。近年来我院采用自拟中药益气汤辅助治疗乳腺癌化疗患者，取得一定的临床疗效。而本研究从细胞及分子水平方面探讨该中药组方修复乳腺癌化疗患者机体免疫功能的机制［3-5］。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择兰州大学第一医院乳腺科2013年12月至2014年12月住院的女性患者，年龄36～55岁，另选正常人10例作为阴性对照组。受试者或进行粗针穿刺活检或局部肿物切取活检后，将组织物石蜡包埋后病理检查，病理结果证实为乳腺癌。本研究的所有入选者均签署书面知情同意书，且将给予新辅助化疗，化疗次日检测外周血白细胞、红细胞、血小板及CD3+、CD4+、CD8+，将白细胞＜4.0×109/L，免疫学指标低于正常者30例随机分成气虚组、气虚治疗组、阳性对照组3小组，每组10例。

1.2 纳入标准 纳入：1)女性患者；2)病理确诊为乳腺癌；3)选择CAT方案化疗；4)KPS评分＞60分；5)符合中医诊断及辨证标准；6)符合临床乳腺癌诊断标准患者。

1.3 排除标准 排除：1)孕妇、哺乳期妇女；2)有严重全身性疾病或精神疾病患者；3)存在原发性贫血或其他血液系统疾病病史；4)存在第二恶性肿瘤；5)对中药、瑞白及化疗药物过敏者；6)研究期间服用除研究所用药物以外对白细胞计数有影响的药物或食物。

1.4 治疗方法 气虚组实施CAT化疗方案；气虚治疗组实施CAT化疗方案+益气汤(益气方)治疗；阳性对照组实施CAT化疗方案+重组人粒细胞刺激因子(瑞白)。

1.4.1 化疗前常规用药 所有受试者化疗前均常规给予抗过敏、护肝、护胃等对症治疗，于化疗当日给予化疗药物前静脉滴注辅助药物包括：地塞米松、还原性谷胱甘肽、昂丹司琼，所有药物均由兰州大学第一医院中心药房提供。

1.4.2 CA T3周化疗方案 每21天重复1次，总化疗次数不超过6次。所有药物于化疗当日一次性静脉滴注。具体用药原则如下：注射用盐酸多柔比星ADM(阿霉素)(深圳万乐药业有限公司生产，国药准字H 44024359)50 m g/m2；注射用环磷酰胺CTX(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准H 32020857)0.51 g/m2；多西他赛注射液T(艾素) (江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H 20020543)75m g/m2。

1.4.3 中医治疗方案 中药益气汤为我院自制中药，药物组成：生黄芪25 g，太子参30 g，鸡血藤20g，生地黄20g，赤芍15g，沙参15g，当归15g，麦冬10 g，炒白术15 g，陈皮10 g，法半夏12 g，炙甘草9g，按原方组成及比例混合，水煎2次，30min/次，将各组药物饮片浸泡30分钟，煎煮2次，30min/次，纱布粗滤去渣，两煎混匀，药液浓缩为含生药0.5 g/m L，置于冰箱保存备用。同时，以上中药煎服，分2次服用，1剂/d，从化疗后24小时服用至化疗第20天(由兰州大学第一医院中药房提供)。

1.4.4 重组人粒细胞刺激因子注射液（瑞白）应用方案 阳性对照组于化疗后24小时开始使用瑞白(山东齐鲁制药有限公司生产，国药准字S20063065)，皮下注射，150 μg/d，1次/d，直到W BC≥4.0×109/L时停药。

1.5 观察指标

1.5.1 化疗毒副作用 主要观察恶心呕吐症状，按W H O化疗反应分级，每周期评价1次。

1.5.2 乳腺超声光散射观察内容 观察化疗前后各组病灶大小变化。

1.5.3 血液学检测 外周血白细胞检测：在化疗后第7天检测及使用中药益气汤后第7天检测。

1.5.4 白细胞减少情况 外周血白细胞总数持续低于4.0×109/L，即为白细胞减少症。

1.5.5 白细胞抑制分度 根据 W H O抗肿瘤药物不良反应的分度标准，分为4度。

1.5.6 免疫学观察指标 流式细胞术测定免疫功能评价指标：检测患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+含量。同时检测患者肿瘤标本CD83、CD80和CD86数值。将穿刺及手术获取标本切碎，过滤。取CD83、CD80、CD86单克隆抗体混匀，DNA倍体分析样本。流式细胞仪检测并分析癌组织细胞中DNA含量倍体，Cell Quest和Modfit软件分析癌组织及引流淋巴结细胞中CD83、CD80和CD86水平，用标记有CD83、CD80和CD86抗原细胞的百分率分别表示CD83、CD80和CD86的含量。

1.6 统计学方法 数据应用SPSS 15.0统计软件进行分析，计量资料以(±s)表示，采用单因素方差分析，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 恶心呕吐情况 各组患者恶心呕吐情况比较结果见表1。

表1 化疗期间各组患者发生恶心呕吐的分度 例

2.2 乳腺超声检测结果 乳腺超声检测结果显示治疗后气虚治疗组、阳性对照组差异显著，见图1。

图1 3组患者乳腺超声检测结果

2.3 各组患者白细胞检测结果 气虚治疗组患者白细胞明显升高，与气虚组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。气虚治疗组与阳性对照组患者白细胞恢复程度比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 化疗期间各组患者白细胞检测结果（×109）/L

2.4 各组患者血清及组织免疫学指标 气虚治疗组患者CD3+，CD4+明显升高，CD8+明显降低，与气虚组比较差异有统计学意义(P＜0.05)；气虚治疗组与阳性对照组患者恢复程度相近，其差异无统计学意义(P＞0.05)。气虚治疗组患者CD83，CD80，CD86升高明显，与气虚组比较差异有统计学意义(P＜0.05)；气虚治疗组与阳性对照组患者白细胞恢复程度近似，其差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3—4。

表3 化疗期间各组患者血清免疫学指标比较 %

表4 化疗期间各组患者组织免疫学指标比较

3 讨论

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，在女性肿瘤发病中居于首位。严重威胁女性健康。目前针对乳腺癌患者的治疗方法主要有手术及化疗等。乳腺癌患者术后经过常规化疗后，复发和转移率显著降低，但少数患者仍在短期内出现复发和转移，研究表明恶性肿瘤的发生、发展与机体的免疫功能，尤其是细胞免疫功能密切相关。临床研究发现，乳腺癌患者可能伴有不同程度的免疫抑制或是免疫逃避。

机体的免疫功能由免疫系统来完成，免疫系统包括免疫器官(包括骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结等)、免疫细胞(包括淋巴细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞、抗原提呈细胞、红细胞、血小板等)和免疫分子(包括抗体、补体、细胞因子、膜免疫分子等)组成。本研究结果表明，益气汤治疗后患者白细胞有所回升，患者CD3+，CD4+明显升高，CD8+下降，表明益气汤可明显改善患者机体免疫抑制和免疫调节机能紊乱状态，并有利于患者白细胞水平的上升［6-8］。

益气汤中的生黄芪、太子参可补气血，临床上用于气虚患者，有研究通过考察多种不同补气药物对机体免疫功能的调节作用，结果发现在12种补气药中，黄芪、太子参效果最佳。而其中黄芪多糖及太子参多糖是发挥调节机体免疫能力的主要活性物质。黄芪多糖具有增强单核吞噬细胞系统、激活补体系统的作用，从而调节机体免疫功能；太子参多糖可有效减轻小鼠疲劳感，增强其抗缺氧及低温能力，并可提高小鼠网状内皮系统吞噬功能，两药均具有扶正固本、活血化瘀的作用。也有研究表明鸡血藤、生地黄可以明显升高患者白细胞水平。

本研究结果表明，化疗后应用益气汤治疗的患者白细胞水平明显升高，患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+含量明显下降，肿瘤组织中CD83、CD80、CD86水平明显升高。表明益气汤对改善乳腺癌化疗患者机体免疫抑制和纠正免疫调节机能紊乱状态具有明显作用，同时具有一定的升白作用，该药物的使用可以明显改善患者机体免疫能力，升高白细胞水平，对于患者的后续手术及抗感染具有一定帮助，且相对于西药，体现了其多靶点的治疗作用。

［1］张艳霞，马东华，孙冬霞，等.乳腺癌分子分型与新辅助化疗前后GST-π和Topo-Ⅱ表达的相关性研究［J］.现代中西医结合杂志，2015，24（24）：2643-2645.

［2］罗明，石传科，徐丹，等.自拟中医汤剂对乳腺癌化疗患者的骨髓抑制及免疫功能指标水平的影响分析［J］.中医临床研究，2015，7（15）：119-120.

［3］罗坤妍.老年乳腺癌新辅助化疗前后贫血及免疫功能情况调查［J］.中国当代医药，2015，22（8）：58-59.

［4］栾晋伟.化疗联合DC-CIK细胞免疫治疗转移性乳腺癌的疗效分析［J］.中外医疗，2015，34（1）：35-36.

［5］卢敏莹，李洪胜，杨波.参芪扶正注射液对CA F方案化疗后乳腺癌患者免疫功能的影响［J］.肿瘤基础与临床，2010，23（3）：236-238.

［6］Zhang Ranran，Xie Wanqing，Han Tao，et al.Effect of dendritic cell/cytokine-induced killer cell immunobiological cancer therapy combined with adjuvant chemotherapy in patients with triple negative breast cancer［J］.Onclogy and Transl at ional Medicine，2015（1）：37-41.

［7］Qin Qinghong，Gao Fangfang，Jiang Wei，et al.Effect of neoadjuvant chemotherapy on expressions of estrogen receptor，progesteronerecept or，humanepidermal growth factor recept or2，and Ki-67 in breast cancer［J］. Chin Med J，2014，127（18）：3272-3277.

［8］王晓红，李义慧，杨俊泉，等.复方苦参注射液对乳腺癌术后化疗患者的疗效及免疫功能的影响［J］.中国全科医学，2011，14（23）：2696-2698.

Clinical Study on YiQi Tang as Adjunctive Therapy for the Patients with Mammary Cancer Who underwent Chemotherapy

XIAO Yi，WANG Honglei，ZHANG Wei，MA Dachang，CHEN Ying，WU Li
Galactophore Department of The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

Objective:To discuss the repairing effects and the mechanism of YiQi Tang on immunologic function damage of the patients with mammary cancer.Methods:Thirty patients proved with mammary cancer and white blood cells＜4.0×109/L were randomized into three groups:the group of Qi deficiency，CAT chemotherapy regimen；the treatment group of Qi deficiency:CAT chemotherapy regimen and YiQi Tang；positive control group:CAT chemotherapy regimen and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor.The levels of CD83，CD80，CD86 in tumor tissue，the contents of CD3+，CD4+and CD8+，the level of white blood cells in peripheral blood in three groups were detected by full automatic biochemical analyzer and flow cytometry.Results:The levels of white blood cells raised in the patients of the treatment group of Qi deficiency after the chemotherapy，the difference showed statistical meaning when it was compared with positive control group（P＜0.05），the contents of CD3+，CD4+and CD8+in peripheral blood decreased obviously and the levels of CD83，CD80，CD86 in tumor tissue raised notably，and the difference had no statistical meaning when it was compared with positive control group （P＞0.05）. Conclusion:YiQi Tang could obviously improve immunologic function of the patients undergoing chemotherapy，and help repair immunologic function damage of the body.

mammary cancer；YiQi Tang；immunologic function

R285.6

B

1004-6852（2016）09-0110-04

2015-11-12

甘肃省中医药管理局科研立项课题（编号G ZK-2013-23）。

肖奕（1983—），女，硕士学位，主治医师。研究方向：乳腺癌化疗及中医药诊治。