高凝状态相关性非单一动脉供血区多发急性脑梗死的临床特点和微栓子监测

孙葳要雅君邢海英彭清舒俊龙门茜刘冉许珂黄一宁

高凝状态相关性非单一动脉供血区多发急性脑梗死的临床特点和微栓子监测

孙葳*要雅君*邢海英*彭清*舒俊龙*门茜*刘冉*许珂*黄一宁*

目的研究高凝状态相关性非单一动脉供血区多发急性脑梗死的临床和影像学特点、微栓子监测，探讨其可能的发病机制。方法收集就诊于我院神经内科的高凝状态相关性非单一动脉供血区多发急性脑梗死患者的临床资料、实验室检查、头MRI、TCD微栓子监测，总结分析其特点。结果共收集22例患者。均以局灶性神经功能缺损急性起病，包括偏瘫、失语、偏身感觉障碍、构音障碍、偏盲、皮质盲。高凝状态相关性基础疾病如下：系统性恶性肿瘤10例，高同型半胱氨酸血症（中重度，HCY＞50μmol/L）5例，肾病综合征2例，抗磷脂综合征2例，溃疡性结肠炎1例，真性红细胞增多症1例，阵发性睡眠性血红蛋白尿症1例。18例在卒中发病后高凝状态相关性基础疾病才被首次确诊。DWI示多发急性梗死灶，不符合单一动脉供血区，累及双侧前循环或前后循环，病灶累及大脑半球脑叶皮层/皮层下22例，深部12例，小脑10例，脑干2例。22例行微栓子监测者10例阳性。结论 对于非单一动脉供血区多发急性脑梗死，要注意筛查高凝状态相关性基础疾病，高凝状态和微栓塞可能都参与其发病机制。

脑梗死栓塞高凝性 超声检查 多普勒 经颅

多发急性脑梗死具有特殊的影像模式，符合单一动脉供血区的多发急性脑梗死常见于大血管病变动脉到动脉栓塞，不符合单一动脉供血区者除心源性栓塞之外，还有较少见病因如高凝状态或隐源性卒中［1-4］。脑血管影像学和心脏评估技术的发展使得大动脉病变和心源性卒中相对易于识别，而对于其它原因临床认识仍相对不足，因此我们总结本组高凝状态相关性非单一动脉供血区多发急性脑梗死患者，分析其临床、影像学和TCD微栓子监测的特点。

1　对象与方法

1.1研究对象 收集自2004年至2015年就诊于我院神经内科、诊断为高凝状态相关性非单一动脉供血区多发急性脑梗死的患者，入组标准：①急性起病，经临床、头MRI和弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）诊断多发急性脑梗死、且不符合单一动脉供血区分布；②存在高凝状态相关性基础疾病，符合易栓症诊断中国专家共识中列出的疾病及其诊断标准［5-9］。③临床检查除外大血管病变和传统的心源性栓塞疾病（如房颤、急性心梗、粘液瘤等）；④均行TCD（transcranial doppler，TCD）微栓子监测；⑤患者知情同意。排除标准：①存在MRI检查禁忌症。②不能完成微栓子监测，如超声颞窗不穿透、躁动或生命体征不平稳不能配合。

1.2研究方法

1.2.1一般临床资料 包括年龄、性别，卒中临床表现，高凝状态相关性基础疾病，是否合并其它血栓栓塞事件，如深静脉血栓、肺栓塞、急性冠脉综合征等，卒中传统危险因素如高血压病、糖尿病、高脂血症、冠心病、吸烟，既往脑血管病病史。

1.2.2脑部影像学 头颅MRI，包括T1WI、T2WI、T2FLAIR、DWI序列。记录DWI上新发梗死灶部位、数目、大小、分布形式。DWI连续层面上的非连续病灶、数目2个或2个以上定义为多发病灶。病灶部位分为大脑半球脑叶皮层/皮层下、深部、幕下（脑干、小脑）。病灶大小分为小、中、大病灶，小病灶定义为病灶最大轴位直径≤10 mm，中病灶直径为＞10 mm且≤30 mm，大病灶直径为＞30 mm［10］。根据病灶分布形式分为单一和非单一动脉供血区。单一动脉供血区定义为以下情况之一：单侧前循环；后循环；如双侧大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）共干，可同时累及同侧颈动脉和对侧ACA供血区；如果存在胚胎型大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA），可同时累及同侧前循环和同侧PCA供血区。非单一动脉供血区定义为以下情况之一：双侧前循环；一侧前循环加后循环；两侧前循环加后循环，并且除外上述ACA共干或胚胎性PCA的情况。

1.2.3其他实验室检查 血尿便常规、肝功、肾功、血糖、血脂、电解质、血同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、凝血功能（D-Dimer、FDP、FIB、PT、APTT）、感染筛查（乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒）、自身抗体（抗核抗体、抗可溶性核抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体）、肿瘤标志物、TCD、颈部血管彩超、头MRA、心电图、经胸心脏超声、24 h Holter、腹部和下肢血管彩超。根据临床选择特殊实验室检查，溃疡性结肠炎行结肠镜及黏膜活检组织学检查，肾病综合征行肾穿刺活检组织学检查，真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）行骨髓活检、JAK2基因突变检测，抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）行狼疮抗凝物（LA）、抗β2-糖蛋白1（β2-GP1）抗体检测，阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）行骨髓穿刺和活检、特异性补体溶血试验、流式细胞学检测，肿瘤行相关影像学如CT、PET-CT、活检组织病理学检查。

1.2.4TCD微栓子监测采用 EME Companion TC2021-ⅢTCD检测仪，2MHz监测探头取得大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）的最佳血流信号，监测深度42～60 mm，采用尽可能小的增益和取样容积。部分患者增加监测PCA。采用双通道四深度M-模监测模式。每次监测时间如患者配合为60 min，否则尽可能延长监测时间并保证至少30 min，具体监测方法和微栓子信号（microembolic signals，MES）定义参见文献［11-12］。由同一位医师监测并存储所有MES或可疑信号，两位医师脱机独立分析判读，如对某信号意见不一致时两人讨论确定，监测和判读医师均有微栓子监测经验。记录监测血管、监测时间、有无微栓子及数目。

2　结果

2.1一般临床资料 共收集22例高凝状态相关性非单一动脉供血区多发急性脑梗死患者，除外大血管病变和传统心源性栓塞疾病。年龄15至77岁，中位年龄53岁。男13例，女9例。高凝状态相关性基础疾病包括：肾病综合征2例，溃疡性结肠炎1例，APS 2例，PV 1例，PNH1例，中重度高同型半胱氨酸血症（HCY＞50 μmol/L，正常参考范围4.45～12.42 μmol/L）5例，系统性恶性肿瘤10例，分别为肺癌5例，胰腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌、子宫内膜癌各1例。上述疾病在此次卒中发病后首次诊断者18例。卒中传统危险因素包括高血压7例，糖尿病3例，高胆固醇血症5例，吸烟5例。所有患者均行凝血功能检查，包括PT、APTT、FIB；除1例子宫内膜癌之外，21例行D-Dimer和FDP检查，异常升高者9例，其中肿瘤患者6例，D-Dimer升高范围为0.67～7.51 mg/L（正常参考范围0.1～0.5 mg/L），FDP升高范围为10.9～298.8 mg/L（正常参考范围0～5 mg/L）。

图1　高凝状态相关性非单一动脉供血区多发急性脑梗死的DWI和微栓子监测　A、B为一例胰腺癌患者，双侧前循环和后循环病灶；C、D为一例抗磷脂综合征患者，双侧前循环病灶；E、F为一例阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者，E为右侧MCA、F为左侧MCA均监测到微栓子信号；G、H为一例肺癌患者，G为右侧MCA、H为左侧PCA均监测到微栓子信号。微栓子信号在TCD频谱和M-模图像上呈短持续时间高强度信号（箭头），原始音频信号图像呈纺锤形

2.2脑卒中临床和影像学表现 均为急性起病，突发局灶性神经功能缺损，包括偏瘫、失语、偏身感觉障碍、构音障碍、偏盲、皮质盲。病情加重后出现意识障碍和脑病样表现者5例。DWI均为非单一动脉供血区多发急性脑梗死（见图1），病灶数目为2个至20个以上，累及双侧前循环6例，一侧前循环加后循环5例，两侧前循环加后循环11例，病灶累及大脑半球脑叶皮层/皮层下22例，大脑半球深部12例，小脑10例，脑干2例。单纯多发小病灶10例，多发小病灶合并数个中或大病灶8例，中或大病灶4例。

2.3TCD微栓子监测22例均行微栓子监测。监测距卒中发病时间有19例为7 d内，3例为7～14 d。监测血管为双侧MCA者19例，单侧/双侧MCA+单侧/双侧PCA者3例。监测时间60 min者19例，30～40 min者3例。10例MES阳性（见图1），分别为系统性恶性肿瘤5例，肾病综合征、溃疡性结肠炎、APS、PNH、高同型半胱氨酸血症各1例。7例双侧MCA阳性，1例一侧MCA阳性，1例一侧MCA和对侧PCA阳性，每支血管记录到的MES数目为1～19个。

3　讨论

DWI技术使得多发急性脑梗死较前易于诊断，寻找其病因和发病机制有助于进行特异性的治疗和预防。多发急性脑梗死并非绝对在同一时间点发生，也可能是一个短时间内先后相继发生的动态过程，除了心源性栓塞，系统性因素也是一个需要重视的原因，本组患者均存在高凝状态相关性基础疾病。高凝状态也称为易栓症或血栓前状态，是指凝血异常具有高血栓栓塞倾向的疾病或状态，分为遗传性和获得性两类，获得性易栓疾病和易栓因素包括肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤、肾病综合征（白蛋白＜25 g/L）、炎性肠病、APS、PNH等易栓疾病，以及创伤、妊娠、制动等易栓因素［5］。高凝状态导致静脉血栓栓塞常见，动脉系统血栓如脑梗死较静脉血栓栓塞相对少见，尚未被充分重视。本组患者除5例高同型半胱氨酸血症可能为遗传因素所致，其余均为存在内科基础疾病的获得性高凝状态，以系统性恶性肿瘤最多，占45%，此外为血液系统疾病和自身免疫性疾病。凝血功能筛查显示9例患者D-Dimer和/或FDP升高，其余患者并未见明显异常，这是由于凝血功能筛查只是从一个角度评估高凝状态，未包括其它参与因素如血红蛋白浓度、血小板数量功能、内皮细胞功能等。

本组患者的影像特点为非单一动脉供血区的多发急性脑梗死，病灶部位以大脑半球皮层皮层下为主，全部均受累，大脑半球深部和小脑病灶约占半数，脑干相对少见；病灶大小多表现为单纯多发小病灶、多发小病灶合并数个中或大病灶。关于高凝状态相关性脑梗死的影像学特点既往研究很少，DWI上非单一动脉供血区多发急性梗死灶主要为栓塞起源［2，4］，癌症合并多发急性脑梗死报告相对稍多［10，13-14］，本组患者的影像学特点提示除了高凝导致多部位血管内原位血栓形成之外，栓塞机制是否也可能参与发病？因此我们对本组患者进行了微栓子监测，这是目前唯一直接检测栓塞的检查手段，结果显示微栓子阳性率为45.5%，高于非选择性的急性卒中人群，甚至也高于有动脉性栓子来源的大动脉粥样硬化性卒中急性期［15-16］。对于高凝状态相关性脑梗死和多发急性脑梗死的微栓子监测研究很少［12，17-19］，Seok JM等对恶性肿瘤高凝状态相关性脑梗死进行微栓子监测，也发现较高的微栓子阳性率为46%，无传统卒中危险因素患者中微栓子阳性率更高为58%［17］。抗磷脂综合征患者也具有较高的微栓子阳性率为39%～44%［18-19］。在高凝状态相关疾病中，通过血小板激活、内皮损伤、细胞因子产生等途径导致循环血液中或内皮细胞表面形成微小栓子［20］，产生可被TCD探测的不同于以红细胞为主背景脑血流的MES；此外，高凝状态相关疾病可能合并消耗性心内膜炎作为微栓子和栓塞来源［21-23］。本组患者经临床常规检查排除大血管病变，经胸心脏超声检查除外瓣膜病变和赘生物等传统的心源性栓子来源，但是因条件所限未能行经食道超声检查。

本研究局限性为单中心回顾性研究，但是自从本中心开展微栓子监测以来，所有多发急性脑梗死患者只要生命体征平稳、TCD颞窗允许探测血流信号，均进行了微栓子监测，保证了入选病例的连续性。此外，纳入患者多数为获得性高凝状态，未能检测是否合并遗传性凝血病如蛋白C、蛋白S、凝血因子基因突变等，也未能针对高同型半胱氨酸血症患者检测MTHFR突变，因此目前尚不能分析遗传性因素的影响，有待于进一步研究。

对于非单一动脉供血区的多发急性脑梗死，需要筛查高凝状态相关性基础疾病可能为潜在病因，部分患者甚至以卒中首次发病。微栓子监测有助于判断病因和发病机制，高凝状态和微栓塞可能都参与其发病机制。有待于研究的问题包括，微栓子数目与疾病本身和病情严重程度是否有关，还是反映了微栓子的发生在某一时间段内具有一定的随机性；既往研究表明无症状微栓子可以预测动脉粥样硬化狭窄性卒中人群的未来症状性卒中风险［15］，是否也可以预测高凝状态患者的未来血栓栓塞事件风险、指导抗栓治疗、监测疗效，有待于进一步扩大样本量和进行病例对照研究。

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（责任编辑：李立）

Clinical manifestations and microemboli signals in patients with hypercoagulability related multiple acute cerebral infarcts within non-single arterial territories.

SUN Wei，YAO Yajun，XING Haiying，PENG Qing，SHU Junlong，MEN Xi，LIU Ran，XU Ke，HUANG Yining.Department of Neurology，Peking University First Hospital，Beijing，100034，China.Tel：010-83575783.

Objective To investigate the clinical features and TCD-detected microembolic signals in patients with hypercoagulability related multiple acute cerebral infarcts within non-single arterial territories，and to explore the possible underlying mechanisms.Methods A retrospective review was conducted on all clinical，laboratory，radiological and TCD monitoring records from patients with hypercoagulability related multiple acute cerebral infarcts within non-single arterial territories，who admitted to the neurology department in our hospital.Results The data from twenty-two cases were finally included in this study.All patients presented with acute-onset localized neurological dysfunction，e.g.hemiparesis，aphasia，hemiparesthesia，dysarthria，hemianopsia and cortical blindness.Their hypercoagulability related diseases included 10 cases of systemic malignancy，5 moderate to severe hyperhomocystynemia（HCY＞50μmol/L），2 nephrotic syndrome，2 antiphospholipid syndrome，1 ulcerative colitis，1 polycythemia vera，1 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.In 18 cases，the hypercoagulability related diseases were diagnosed after their initial stroke onset.DWI showed multiple disseminated acute cerebral infarcts in non-single arterial territories involving bilateral anterior or anterior plus posterior cerebral circulation simultaneously.Foci involved lobar cortex/subcortex of cerebral hemisphere in 22 cases，deep cerebral hemisphere in 12 cases，cerebellum foci in 10 cases，brainstem foci in 2 cases.TCD revealed microembolic sig-nals in ten of 22 patients monitored.Conclusions Patients with multiple acute cerebral infarcts involving non-single arterial territories，should be screened for hypercoagulability as in that hypercoagulability and microembolism might be involved in the etiology of cerebral infarction.

Brain infarction Embolism Hypercoagulability Ultrasonography Doppler Transcranial

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.08.009

*北京大学第一医院神经内科（北京100034）

（emial：ynhuang@sina.com）

（2016-05-09）