血清恶性肿瘤特异性生长因子及肝细胞生长因子水平对膀胱癌新生血管相关因子的影响

闫小晨，张连栋

(1.铜川矿务局中心医院泌尿外科，陕西 铜川　727000；2.西安交通大学医学院第二附属医院泌尿外科,陕西 西安　710004)



血清恶性肿瘤特异性生长因子及肝细胞生长因子水平对膀胱癌新生血管相关因子的影响

闫小晨1，张连栋2

(1.铜川矿务局中心医院泌尿外科，陕西 铜川727000；2.西安交通大学医学院第二附属医院泌尿外科,陕西 西安710004)

目的：研究血清恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF)及肝细胞生长因子(HGF)水平对膀胱癌新生血管生成的影响。方法：选择到本院泌尿外科就诊的91例膀胱癌患者，Ⅰ期24例，Ⅱ期30例，Ⅲ期26例，Ⅳ期11例，对各期患者血清TSGF及HGF、血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF) 及促血管生成素 1(Ang-1)进行检测。结果：Ⅱ期患者TSGF及HGF较Ⅰ期出现显著升高(P<0.05)，Ⅲ期患者TSGF及HGF较Ⅰ期、Ⅱ期均出现显著升高(P<0.05)，Ⅳ期患者TSGF及HGF较Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期均出现显著升高(P<0.05)；Ⅱ期患者VEGF较Ⅰ期显著升高(P<0.05), Ⅲ期患者VEGF较Ⅰ期、Ⅱ期均出现显著升高(P<0.05)，b-FGF及Ang-1较Ⅰ期患者均出现显著升高(P<0.05)，Ⅳ期患者VEGF较Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期出现显著差异(P<0.05), b-FGF及Ang-1较Ⅰ期、Ⅱ期出现显著差异(P<0.05)。TSGF与VEGF、b-FGF及Ang-1呈显著正相关 (P<0.05)，HGF与VEGF呈显著正相关 (P<0.05)。结论：TSGF及HGF水平升高可能是导致膀胱癌进展的重要因素，该过程与新生血管生成相关因子水平升高可能相关。

膀胱癌；血清恶性肿瘤特异性生长因子；肝细胞生长因子；新生血管

膀胱癌是泌尿系常见的恶性肿瘤之一，其中尿路上皮癌约占膀胱癌的90%以上。患者早期多无典型症状，随病情进行出现无痛性全程肉眼血尿及膀胱刺激征等[1]。随治疗技术的进展，经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBt)已成为非肌层浸润性膀胱癌治疗的标准术式之一[2]，但部分患者存在术后容易复发并出现远处转移[3]。恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF)及肝细胞生长因子(HGF)反映恶性肿瘤形成及生长的特异性肿瘤标志物之一[4]，在反映肿瘤新生血管形成方面具有重要作用[5]，但目前对TSGF及HGF对膀胱癌新生血管生成的影响尚未明确。本研究对不同分期的膀胱癌患者检测上述因子，初步明确了上述因子之间的关系。

1.1资料与方法

选择2012年1月至2015年1月期间在西安交通大学医学院第二附属医院住院治疗的膀胱癌患者91例，年龄51～68岁，平均年龄为(54.1±12.6)岁，体重(62.7±18.5)kg，入选患者的诊断均通过病理检查明确并采用国际抗癌联盟制(UICC)制定的分期标准，并除外已经受放、化疗等治疗及合并心、脑、肾严重系统性疾病及其他部位恶性肿瘤患者。膀胱癌分期参照2002年制定的TNM分期标准，其中T1为肿瘤侵及上皮下结缔组织；T2为肿瘤侵犯肌层；T3为肿瘤侵犯膀胱周围组织；T4为肿瘤侵犯以下任一器官或组织。入选患者Ⅰ期24例，Ⅱ期患者30例，Ⅲ期患者26例，Ⅳ期患者11例。

1.2检测指标

1.2.1TSGF及HGF测定所有研究对象均于入选后抽取静脉血2 mL，室温静止后离心，去除混杂的细胞成分及纤维组织，置于-80 ℃待检。TSGF及HGF测定采用酶联免疫吸附实验(ELISA)。

1.2.2VEGF、bFGF及Ang-1检测采用ELISA法检测血清VEGF、bFGF及Ang-1, 检测检测由我院检验科完成，操作严格按照说明进行，并保证在试剂有效期内使用且保证质控符合国家标准。

1.3统计学分析

2　结果

2.1各组TSGF及HGF结果比较

对各组TSGF及EGF水平进行分析，Ⅱ期患者TSGF及HGF较Ⅰ期出现显著升高(P<0.05)，Ⅲ期患者TSGF及HGF较Ⅰ期、Ⅱ期均出现显著升高(P<0.05)，Ⅳ期患者TSGF及HGF较Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期均出现显著升高(P<0.05)，见表1。

表1　各组TSGF及HGF结果比较

*P<0.05，与Ⅰ期组比较； #P<0.05，与Ⅱ期组比较；△P<0.05，与Ⅲ期组比较。

2.2各组VEGF、bFGF及Ang-1水平比较

对各组VEGF、bFGF及Ang-1水平进行分析，Ⅱ期患者VEGF较Ⅰ期显著升高(P<0.05),Ⅲ期患者VEGF较Ⅰ期、Ⅱ期均出现显著升高(P<0.05)，bFGF及Ang-1较Ⅰ期患者均出现显著升高(P<0.05)，Ⅳ期患者VEGF较Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期出现显著差异(P<0.05), bFGF及Ang-1较Ⅰ期、Ⅱ期出现显著差异(P<0.05),见表2。

表2　各组VEGF、bFGF及Ang-1水平比较

*P<0.05，与Ⅰ期组比较； #P<0.05，与Ⅱ期组比较；△P<0.05，与Ⅲ期组比较。

2.3血清TSGF及EGF与VEGF、bFGF及Ang-1相关性分析

分析TSGF及EGF与VEGF、bFGF及Ang-1相关性，TSGF与VEGF、bFGF及Ang-1呈显著正相关(P<0.05)，EGF与VEGF呈显著正相关(P<0.05)，与bFGF及Ang-1未见显著相关性 (P>0.05)，而与年龄、体重未见显著相关性(P>0.05)，见表3。

表3　TSGF及EGF与VEGF、bFGF及Ang-1相关性分析

3　讨论

膀胱癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，该疾病多起源于尿路上皮细胞，由于膀胱癌具有较强侵袭性，约有15%膀胱癌患者初次就诊时已有远处转移而失去手术机会。在诸多因素中，肿瘤分期是膀胱癌最重要的预后因子。研究表明血管内皮生长因子等因子表达在促进膀胱癌新生血管组织形成过程中起重要作用，是加速膀胱癌进展及分期的重要因素[6]，但目前尚缺乏对新生血管生成相关因子与促进肿瘤发展相关因子的研究。

由本研究可以看出，随膀胱癌分期的升高，TSGF及EGF均出现显著升高，VEGF，bFGF及Ang-1较显著升高，其中VEGF增加更为明显。TSGF及HGF是恶性肿瘤形成和生长时促使肿瘤及周边毛细血管大量增殖并释放到外周血液中的因子，是由糖脂、糖蛋白、寡聚糖等多种小分子构成[7]，对上皮组织来源的恶性肿瘤早期具有一定的优势，尤其表现在可排除假阳性干扰、肿瘤早期即可出现升高等方面[8]。HGF主要由基底膜分泌，可直接破坏细胞间紧密连接，导致细胞外基质迁移，成为膀胱癌细胞向外浸润的重要因素，并为新生血管生长提供组织学基础，同时HGF可通过诱导血管内皮细胞增殖和运动[9]，促进血管内皮细胞有丝分裂并降低调亡水平等方面，可明显增加Bcl-2的表达，间接促进新生血管形成[10]。这成为膀胱癌转移和复发的重要诱导因素。TSGF及HGF水平的升高提示两者是导致膀胱癌进展的重要因素。

VEGF等因子表达的增高，加速新生血管形成并诱导内皮细胞分裂加速，成为导致血管通透性增加的重要因素[11]。这直接促进微血管的形成，增加肿瘤微血管密度，成为肿瘤的生长及转移的重要诱发因素[12]。同时有研究表明，VEGF参与淋巴管形成过程的调控，可通过与VEGFR结合，促进淋巴管的新生。因而其水平的变化对于预测肿瘤早期有无淋巴结转移也有着积极的意义。分析TSGF及EGF与VEGF、bFGF及Ang-1相关性，TSGF与VEGF、bFGF及Ang-1呈显著正相关，EGF与VEGF呈显著正相关。这提示TSGF及HGF促进肿瘤生成的作用，可能是其通过上调VEGF等因子表达，促进肿瘤新生血管形成，加速血管内皮细胞迁移及肿瘤细胞浸润，导致膀胱癌分期的升高。

综上所述，TSGF及HGF水平升高是导致膀胱癌分期进展的重要因素，该过程与新生血管生成相关因子水平升高密切相关，对上述因子进行监测有助于明确该系列指标在膀胱癌病情变化中的临床意义。

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(学术编辑：罗光恒)

Effects of tumor specific growth fanctor and hepatocyte growth factor in serum on neovascularization factors in bladder cancer patients

YAN Xiao-chen1，ZHANG Lian-dong2

(1.DepartmentofUrology,TongchuanMiningCentralHospital,Tongchuan727000,Shaanxi；2.DepartmentofUrology，TheSecondAffiliatedHospitalofXi′anJiaotongUniversity，Xi′an710004,Shaanxi,China)

Objective：To investigate the effects of tumor specific growth fanctor (TSGF) and hepatocyte growth factor( HGF) in serum on neovascularization factors in bladder cancer patients.Methods：91 cases of bladder cancer patients including grade Ⅰ 24 cases, 30 cases of patients with grade Ⅱ,Ⅲ grade 26 cases,Ⅳ grade 11 patients were enrolled.TSGF and HGF,the vascular endothelium growth factor (VEGF),the basic fibroblast growth factor (b-FGF) and the angiopoietins-1 (Ang-1) were detected.Results：TSGF and HGF in patients with grade Ⅱ compared with grade Ⅰ showed significantly higher level (P<0.05),TSGF and HGF of Ⅲ grade patients compared with gradeⅠ,Ⅱ grade were significantly higher (P<0.05) ,TSGF and HGF of Ⅳ grade compared with grade Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ were significantly higher (P<0.05).VEGF in grade Ⅱ patients was significantly higher than that in grade Ⅰ (P<0.05),VEGF in stage Ⅲ patients compared with Ⅰ,Ⅱ significantly increased (P<0.05),b-FGF and Ang-1 compared with Ⅰ stage patients significantly increased (P<0.05),VEGF in stage Ⅳ compared with grade Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ showed significant difference (P<0.05),b-FGF and Ang-1 compared with grade Ⅰ,Ⅱ grade showed significant difference (P<0.05).TSGF with VEGF,b-FGF and Ang-1 showed significant positive correlation (P<0.05),HGF and VEGF showed significant positive correlation (P<0.05).Conclusion：Elevated levels of HGF and TSGF is an important factor leading to bladder cancer progress,the process may be related to the elevated levels of neovasculization correlation factor.

Bladder cancer;Tumor specific growth fanctor (TSGF)；Hepatocyte growth factor(HGF);Neovasculization

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.03.02

国家自然科学基金(81471446)

2016-03-04

闫小晨(1978-)，男，主治医师。通讯作者：张连栋，E-mail：78402275@qq.com

时间：2016-6-1617∶46

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160616.1746.004.html

1005-3697(2016)03-0291-03

R737.14

A