调补肝肾方联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征并发不孕症临床观察

王针织，杨　文，蔡勤华，俞超芹，温　洁，胡　萍

(1.上海市浦东新区中医医院妇科，上海　201200；2.第二军医大学长海医院中医系，上海　200433)



调补肝肾方联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征并发不孕症临床观察

王针织1，杨文1，蔡勤华1，俞超芹2，温洁1，胡萍1

(1.上海市浦东新区中医医院妇科，上海201200；2.第二军医大学长海医院中医系，上海200433)

目的观察调补肝肾方联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)并发不孕症的临床疗效，并探讨其作用机制。方法将62例PCOS不孕症患者随机分为治疗组和对照组各31例。治疗组给予调补肝肾方联合克罗米芬口服治疗，对照组给予克罗米芬口服治疗，连续治疗6个月。观察两组月经周期数、排卵数和临床疗效，治疗前后分别检测血清黄体生成素(luteotrophic hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、睾酮(testosterone，T)和胰岛素(insulin，INS)水平，采用胰岛素抵抗稳态模型评价(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)观察患者胰岛素抵抗水平。结果两组平均月经周期数、平均排卵数、先兆流产发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗组临床疗效明显优于对照组(P<0.05)。与治疗前比较，治疗组性激素异常患者治疗后FSH水平无明显变化(P>0.05)，LH、LH/FSH和T水平显著降低(P<0.05)。两组性激素异常患者治疗前后LH和T的差值比较，差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗组胰岛素抵抗患者INS和HOMA水平显著降低(P<0.05)。两组胰岛素抵抗患者治疗前后INS和HOMA差值比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论调补肝肾方联合克罗米芬对PCOS不孕症具有较好的疗效，其机制可能与降低血清LH、T和INS水平，促进卵泡发育，改善患者排卵障碍有关。

多囊卵巢综合征；不孕症；调补肝肾方；克罗米芬

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是导致女性不孕的常见疾患，与患者存在持续性无排卵、高雄激素血症或胰岛素抵抗等有关。对于PCOS不孕症的治疗，目前主要是采用药物促排卵的方法。克罗米芬作为一线促排卵药物已在临床被应用40多年，是PCOS患者最为常用的促排卵药，该药主要通过作用下丘脑和垂体促使促性腺激素释放，启动卵泡生长发育、成熟[1]。基于克罗米芬存在高促排卵、低妊娠率的特点，临床中笔者多采用中药联合西药的方法治疗PCOS不孕症。调补肝肾方是上海市名老中医王辉萍主任之经验方。王辉萍从医60余年，认为PCOS的主要病机为肾虚为本，肝郁为标，故在定经汤基础上加山茱萸、菟丝子等组成调补肝肾方，用于治疗PCOS不孕症，取得较好的临床疗效，尤其配合西药治疗效果更佳，现总结如下。

1　临床资料

1.1诊断标准

1.1.1PCOS诊断标准参照2003年荷兰鹿特丹PCOS会议修订的PCOS诊断标准[2]。①稀发排卵或无排卵。②临床和(或)生化的高雄激素症：临床表现常为多毛、痤疮，生化异常多为总睾酮(testosterone,T)>3.5 nmol/L。③B超显示多囊卵巢：每侧卵巢可见直径2～9 mm的卵泡10～12个，和(或)卵巢体积≥10 mL。

1.1.2不孕症诊断标准依据《妇产科学》中不孕症的诊断标准[3]：有正常性生活，未避孕1年未妊娠者。

1.2纳入标准①所有病例均须符合西医疾病诊断标准。②女方双侧或一侧输卵管通畅且男方精液正常。③夫妇必须同居，且性生活正常。④自愿参加本实验，并签署知情同意书。

1.3排除标准①男方患不育症，女方患先天生殖器官畸形、先天性性腺发育不全等器质病变。②因输卵管、免疫、感染等因素导致的不孕。③不符合西医诊断标准。④合并有心、肝、肾等严重原发性疾病，精神病患者。⑤过敏体质或对多种药物过敏者。⑥未按规定服药，资料不全者。

1.4一般资料共收集2007年9月至2015年12月就诊于上海市浦东新区中医院妇科门诊的PCOS不孕症患者65例，将其随机分为治疗组33例、对照组32例。其中治疗组1例患者因未能坚持6个月连续治疗，1例患者转上级医院就诊，最终治疗组有31例患者。对照组1例患者未能坚持6个月连续治疗，最终对照组病例数为31例。对照组平均年龄为(28.26±4.02)岁，平均病程为(3.58±2.16)年；治疗组平均年龄为(27.94±4.46)岁，平均病程为(3.32±1.81)年。两组年龄、病程比较，差异均无统计学意义(年龄：t=0.299，P=0.766；病程：Z=-0.193，P=0.847)。

2　方法

2.1治疗方法

2.1.1治疗组调补肝肾方组成：菟丝子、当归、熟地黄、山药、山茱萸、巴戟天、杜仲各15 g，白芍、白茯苓、荆芥穗各12 g，柴胡9 g，等。水煎服，每日1剂，早晚各1次，口服，经期停服；同时月经第5天加服克罗米芬片，每日50 mg，连续口服5 d，连续治疗6个月。

2.1.2对照组患者于月经第5天口服克罗米芬片，每日50 mg，连续口服5 d，连续治疗6个月。

2.2观察指标及方法

2.2.1卵泡监测从月经周期第10天开始，采用阴道B超监测卵泡，根据卵泡具体情况调整卵泡监测间隔天数，当卵泡直径≥14 mm，每日B超监测卵泡，同时采用黄体生成激素(luteotrophic hormone，LH)试纸测尿LH峰。当优势卵泡直径达20 mm，子宫内膜厚度≥7 mm，而LH试纸阴性或弱阳性时，给予人绒毛膜促性腺激素6 000～10 000 IU肌肉注射。

2.2.2性激素测定月经周期第3～5天，采集空腹血样，测定LH、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、T水平。

2.2.3空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)及胰岛素(insulin，INS)水平测定嘱患者禁食8 h以上，清晨空腹取血测FBG及INS水平。采用胰岛素抵抗稳态模型评价(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)观察患者胰岛素抵抗水平。HOMA-IR= FBG值×空腹INS值/22.5。当HOMA-IR≥2 mmol·mIU/L2时，诊断为胰岛素抵抗。

2.2.4疗效判定标准依据《中药新药临床研究指导原则》[4]和《中华妇产科学》[5]制定疗效判定标准。①痊愈：月经连续3次以上正常来潮，血清激素水平基本正常，有排卵且妊娠。②有效：月经周期不稳定，但较治疗前有所改善，血清激素水平测定较治疗前改善，监测有排卵，但未妊娠。③无效：治疗后月经、血清激素、症状无明显改善，无排卵。

3　结果

3.1两组月经周期数和排卵数比较治疗组共观察到69个月经周期，其中有43个月经周期有排卵；对照组共观察到61个周期，共监测到42个月经周期排卵。两组平均月经周期数和平均排卵数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　两组月经周期数与排卵数比较±s)

3.2两组临床疗效比较两组临床疗效的分布比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；结合平均秩次，可以认为调补肝肾方联合克罗米芬治疗PCOS不孕症的效果优于单纯克罗米芬。见表2。

表2　两组临床疗效比较

3.3两组治疗前后血清性激素水平比较在62例PCOS不孕症患者中，治疗前血LH水平升高(LH>12 IU/L)或LH/FSH比值升高(LH/FSH>2.5)者共23例，其中治疗组11例，对照组12例；血T升高(T>3 nmol/L)者31例，其中治疗组15例，对照组16例。治疗前两组性激素异常患者血清LH、FSH、LH/FSH和T水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，对照组性激素异常患者治疗后血清LH、LH/FSH和T水平无明显变化(P>0.05)，FSH水平显著升高(P<0.05)；治疗组性激素异常患者治疗后FSH水平无明显变化(P>0.05)，LH、LH/FSH和T水平显著降低(P<0.05)。两组性激素异常患者治疗前后LH和T变化值比较，差异均具有统计学意义(P<0.05)。结果提示，治疗组在降低血清异常的LH、FSH、LH/FSH和T水平方面明显优于对照组。见表3。

表3　两组治疗前后血清性激素水平比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

3.4两组治疗前后FBG、血清INS、HOMA-IR比较62例患者中伴有胰岛素抵抗者共17例，其中治疗组10例，对照组7例。治疗前两组胰岛素抵抗患者空腹FBG、INS、HOMA-IR比较，差异均无统计差异(P>0.05)。与治疗前比较，对照组胰岛素抵抗患者治疗后FBG、INS和HOMA水平无明显变化(P>0.05)，治疗组胰岛素抵抗患者治疗后INS和HOMA水平显著降低(P<0.05)。两组胰岛素抵抗患者治疗前后INS和HOMA差值比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。结果提示，治疗组在降低胰岛素抵抗方面明显优于对照组。见表4。

表4　两组治疗前后FBG、血清INS、HOMA-IR水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

3.5两组安全性结果分析治疗组17例妊娠患者中，有2例发生先兆流产，经过相应处理，1例患者继续妊娠，1例自然流产；对照组8例妊娠患者中，1例发生先兆流产，虽经过相应处理，仍自然流产。两组先兆流产发生率比较，差异无统计学意义(χ2检验的精确概率法，P=1.000)。在6个月的治疗中，治疗组31例患者没有出现卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)，对照组有1例患者出现OHSS，两组OHSS发生率比较，差异亦无统计学意义(P=1.000)。

4　讨论

PCOS是妇科常见的内分泌代谢性疾病，排卵障碍是其临床特点，在无排卵性不孕症患者中，30%～60%患者被诊断为PCOS。

中医典籍中并无PCOS这一病名记载，根据其临床症状，一般将其归属于“月经后期”“闭经”“不孕症”等范畴[6]。目前中医关于PCOS仍无统一的辨证分型标准，临床辨证分型纷繁复杂，治疗方法、所用方药不尽相同。王辉萍认为，肾虚肝郁是PCOS的主要病机。肾为先天之本，主生殖，为天癸之源，冲任之本，是人体生长发育和生殖的根本；肾藏精，精能生血，为胞宫、胎孕提供物质基础，故肾在女性生育活动中起主导作用。《景岳全书》云：“五脏之伤，穷必及肾。”或禀赋不足或过服温燥劫阴之品所致肾阴不足，则致冲任血虚，血海不能按时满溢，可致月经后期、闭经等；冲任血虚，不能凝精成孕。《圣济总录》云：“女子无子，由于冲任不足，肾气虚弱故也。”女子以肝为先天，肝主藏血和疏泄，为人体气机之枢纽。肝气郁结，气机不利，则影响冲任的条畅而出现月经失调；肝郁乘脾，脾失健运，水液内停，聚而成痰，痰湿壅塞胞脉、胞宫，导致月经后期、不孕等。调补肝肾方主要由调补肾阴肾阳的菟丝子、熟地黄、山茱萸、巴戟天、杜仲及疏肝健脾的柴胡、白茯苓等组成，临床中王辉萍通过该方加减治疗PCOS取得较好的临床疗效，尤其结合克罗米芬治疗PCOS不孕症效果较好[7-8]。

PCOS排卵障碍主要与内分泌调控激素及局部因子的异常有关，尤其是高雄激素血症、LH/FSH比值异常、局部调控因子抑制素水平升高，容易影响卵泡发育导致排卵障碍，从而引起不孕[9]。克罗米芬是治疗PCOS不孕症最常用的药物，考虑该药存在高促排卵、低妊娠率的特点，临床中笔者采用中药联合克罗米芬的方法治疗PCOS不孕。在本研究中，两组患者的月经周期数与排卵数比较，差异均无统计学意义，但治疗组临床疗效明显优于对照组(P<0.05)，提示中西医结合方法治疗PCOS不孕症的疗效优于单纯西药治疗。

高雄激素血症是PCOS的主要内分泌代谢特点，是PCOS患者不孕及高流产率的主要原因。在62例PCOS不孕症患者中，共23例患者血清LH水平或LH/FSH比值增高，共31例患者血T升高，跟文献[10]报道基本一致。目前研究认为，PCOS患者的雄激素主要来源于卵巢和肾上腺，其发病机制主要有3个方面。①肾上腺P450c17a酶系统活性增加，肾上腺功能出现亢进，产生过多的雄激素。②垂体LH的合成及脉冲分泌的幅度和频率增加，导致血LH水平升高。③血清性激素结合球蛋白降低，导致游离睾酮和游离雌二醇水平增高[11]。本研究显示，治疗组性激素异常患者治疗后FSH水平无明显变化(P>0.05)，LH、LH/FSH和T水平显著降低(P<0.05)；两组性激素异常患者治疗前后LH和T变化值比较，差异均具有统计学意义(P<0.05)。由此推测，调补肝肾方联合克罗米芬通过降低LH、LH/FSH、T水平，改善卵泡生长发育条件，优化排卵环境，从而促进患者妊娠。在62例患者中，存在胰岛素抵抗者共17例，治疗组胰岛素抵抗患者治疗后INS和HOMA水平显著降低(P<0.05)；两组胰岛素抵抗患者治疗前后INS和HOMA变化值比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。结果提示，改善PCOS患者胰岛素抵抗也是促进患者妊娠的重要因素。

PCOS患者怀孕比较困难，既使怀孕也容易流产，是自然流产的高危人群，究其原因与患者高LH水平、高雄激素血症、黄体功能不全等有关。临床中笔者采用中西医结合的方法治疗，患者先兆流产率与单纯西药治疗组比较，差异无统计学意义。结果提示PCOS患者先兆流产的发生亦与卵子质量等因素有关，中药虽然能改善患者的内分泌紊乱，但逆转卵子质量的可能性很小。OHSS是西药克罗米芬临床治疗中的常见风险，本研究中，调补肝肾方联合克罗米芬并未降低OHSS的发生，今后尚需扩大样本量以进一步观察。

PCOS发病机制错综复杂，临床治疗棘手，对患者生理及心理均有一定的影响。随着对该病研究的深入，中药、西药、针灸、推拿、手术等治疗该病的手段也日益增多，但因治疗方法的局限性，目前仍没有特效的治疗方法，尤其对于PCOS不孕症患者，治疗失败可能直接影响家庭和睦，中药联合西药，取长补短，效果优于单纯中药或者西药。关于PCOS治疗，笔者有较多的临床积累[12-14]，但本研究因为条件有限，还有很多方面的资料没有收集到，如治疗前后患者宫颈评分的比较，单纯中药跟中西药联合的效果比较等，也将是笔者今后研究的内容。

[1]周园，邓蓉.克罗米芬联合妈富隆和安体舒通治疗PCOS不孕症的临床观察[J].药物与临床，2013，10(4)：81-83.

[2]Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2004，81(1):19-25.

[3]乐杰.妇产科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008:315.

[4]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002:385-389.

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[8]蔡勤华.补肾舒肝法治疗黄体不健型不孕症64例[J].江苏中医，2000，21(1)：20.

[9]刘宏改，王芳.经阴道超声引导小卵泡穿刺治疗PCOS排卵障碍及不孕症的发生[J].中国妇幼保健，2014，29(23)：3802-3805.

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[13]王针织，俞超芹.补肾活血化痰组方治疗青春期多囊卵巢综合征41例[J].安徽中医学院学报，2013，22(5):24-26.

[14]王针织，俞超芹.补肾活血祛痰方治疗肥胖型与非肥胖型多囊卵巢综合征的疗效研究[J].西部中医药，2014，22(4):1-4.

Clinical Effect of Tiaobu Ganshen Prescription Combined with Clomiphene in Treatment of Polycystic Ovary Syndrome Complicated by Infertility

WANGZhen-zhi1,YANGWen1,CAIQin-hua1,YUChao-qin2,WENJie1,HUPing1

(1.DepartmentofGynecology,PudongNewAreaHospitalofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201200,China; 2.DepartmentofTraditionalChineseMedicine,ChanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China)

Objective To investigate the clinical effect of Tiaobu Ganshen prescription combined with clomiphene in the treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS) complicated by infertility and related mechanism of action. Methods A total of 62 PCOS patients with infertility were enrolled and randomly divided into treatment group and control group, with 31 patients in each group. The patients in the treatment group were given oral administration of Tiaobu Ganshen prescription combined with clomiphene, while those in the control group were given oral clomiphene alone. Both groups were treated for six consecutive months. The number of menstrual cycles, number of eggs ovulated, and clinical outcome were observed in both groups, and the serum levels of luteotrophic hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH), testosterone (T), and insulin (INS) were measured before and after treatment. The homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) was used to evaluate insulin resistance. Results There were no significant differences in the mean number of menstrual cycles, mean number of eggs ovulated, and incidence rate of threatened abortion between the two groups (P>0.05). The treatment group showed a significantly better clinical outcome than the control group (P<0.05). After treatment, the patients with abnormal sex hormone levels in the treatment group showed no significant change in the FSH level (P>0.05), but showed significant reductions in the serum levels of LH and T and LH/FSH ratio (P<0.05). Before and after treatment, there were significant differences in the serum levels of LH and T in patients with abnormal sex hormone levels between the two groups (P<0.05). In the treatment group, the patients with insulin resistance showed significant reductions in the INS level and HOMA-IR (P<0.05). Before and after treatment, there were significant differences in the INS level and HOMA-IR in patients with insulin resistance between the two groups (P<0.05). Conclusion Tiaobu Ganshen prescription combined with clomiphene has a good clinical effect in the treatment of infertility caused by PCOS, since it can reduce the serum levels of LH, T, and INS, promote follicular development, and improve ovulatory dysfunction.

Polycystic ovary syndrome; Infertility; Tiaobu Ganshen prescription; Clomiphene

上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划(2014—2016年)资助项目(ZY3-JSFC-1-1012)；上海市中医药发展办公室杏林新星计划项目(ZYSNXD011-RC-XLXX-20130034)；上海市浦东新区传统示范学科(中医妇科)建设项目(PDZYXK-3- 2013004)

王针织(1979-)，女，博士，主治医师

R271.14；R711.75[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.05.007

2016-02-04；编辑：曹健)