温振运理方治疗冠心病慢性心力衰竭临床研究

姜明全，符德玉，张　敏

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院内科，上海　200437)



·临床研究·

温振运理方治疗冠心病慢性心力衰竭临床研究

姜明全，符德玉，张敏

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院内科，上海200437)

目的观察温振运理方治疗冠心病慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的疗效。方法将69例冠心病CHF患者随机分为治疗组35例及对照组34例，对照组给予西药常规抗心力衰竭治疗，治疗组在对照组基础上给予温振运理方口服；疗程结束比较两组患者心功能、中医症状疗效、6 min步行距离、左心射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、尿水通道蛋白2(aquaporin-2，AQP2)及血脑钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、血管加压素(arginine vasopressin，AVP)含量的变化。结果治疗后治疗组疾病疗效及中医症状疗效均优于对照组(P<0.05)；治疗组6 min步行距离、BNP、AVP、AQP2及LVEF水平均显著改善，且优于对照组(P<0.05)。结论温振运理方联合常规西药治疗能有效提高心功能，纠正心力衰竭症状及指标的同时改善了患者生活质量。

温振运理方；冠心病；慢性心力衰竭

冠心病指因冠状动脉粥样硬化而使管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血、低氧而引起的心脏病[1]1494，研究发现其为慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的主要病因，CHF的发生包括多种神经体液-因子参与，该病严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。中医药治疗CHF有一定特色，故合理地将中西医治疗方法相结合，可以提高临床疗效，减轻患者症状，进而达到改善其预后及生活质量的效果。本研究旨在探究温振运理方治疗冠心病CHF的临床疗效，并从调节血管加压素(arginine vasopressin，AVP)、尿水通道蛋白2(aquaporin-2，AQP2)方面探讨其疗效机制。

1　临床资料

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准符合中华医学会编著《临床诊疗指南·心血管分册》(2009年版)中冠心病及CHF的诊断标准[2]，并参照1971年Framingham的心力衰竭诊断标准。心功能分级符合纽约心脏病协会心功能分级(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级，所有患者超声心动图检查左心射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%，或左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDd)>55 mm，及血脑钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)>100 pg/mL。

1.1.2中医诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则》[3]心力衰竭(心肾阳虚证)的诊断。主症包括心悸、气短乏力、动则气喘、身寒肢冷；次症包括尿少浮肿、腹胀便溏、面色灰青；舌淡胖或有齿印，脉沉细或迟。

1.2纳入标准①完全符合中、西医诊断标准者；②年龄18～85岁者；③签署知情同意书者。

1.3排除标准①存在增加病死率的因素，如急性心肌梗死、严重感染、恶化性心力衰竭、心源性休克、严重的心律失常及高血压；②合并肝、肾、造血系统等严重原发病，或由肾、肝等重要脏器功能衰竭所导致的心力衰竭；③妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本药过敏者；④有精神异常及不愿合作者。

1.4一般资料本研究病例均为2014年1月至2016年2月于岳阳中西医结合医院门诊或住院的患者，共69例。采用随机数字表法将其分为治疗组35例、对照组34例，治疗组中男、女分别为17、18例，平均年龄(71.86±7.42)岁，平均病程(8.66±4.54)年，心功能Ⅱ级9例、Ⅲ级21例、Ⅳ级5例；对照组中男、女分别为15、19例，平均年龄(70.09±7.74)岁，平均病程(7.26±3.61)年，心功能Ⅱ级6例、Ⅲ级24例、Ⅳ级4例。两组年龄、性别、心功能严重程度、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=0.381，P=0.537；年龄：t=0.969，P=0.336；病程：t=1.408，P=0.164；心功能：Z=-0.427，P=0.669)，具有可比性。

2　方法

2.1治疗方法

2.1.1基础治疗①调整不良生活方式，嘱低盐、低脂饮食、戒烟、戒酒，限制液体摄入。②维持原冠心病治疗方案。③定期复诊。

2.1.2药物治疗①对照组以西药常规抗心力衰竭治疗：氢氯噻嗪片25 mg，螺内酯片20 mg，地高辛片0.125 mg，单硝酸异山梨酯缓释胶囊50 mg，拜阿司匹林片100 mg，均为每日1次；美托洛尔片12.5 mg，每日2次；依那普利片10 mg，不耐受血管紧张素转化酶抑制剂类药物则予缬沙坦胶囊80 mg，每日1次。以上药物均为口服。②治疗组在对照组常规抗心力衰竭治疗基础上加温振运理方(由制附子、鹿角片、白术、景天三七、川芎、猪苓、葶苈子、白果、水红花子组成)，伴见心悸加灵芝、苦参；头晕加黑豆衣、天麻；失眠加柏子仁、酸枣仁。由岳阳中西医结合医院中药制剂室统一制备为真空密封包装的中药汤剂袋，再经参加本研究的人员统一发放给患者。服药方法：每日1剂，浓煎取汁200 mL，分早、晚各1次温服。两组均以30 d为1个疗程，共观察2个疗程。

2.2观察指标

2.2.1症状积分标准详细询问病史和体格检查，准确记录患者症状的变化。中医症状积分标准见表1。

2.2.26 min步行距离治疗前后分别检测1次6 min步行距离。

2.2.3血BNP、AVP和AQP2含量测定采用BECKMAN COULTER Access 2免疫分析仪测定BNP；血AVP、尿AQP2均采用酶联免疫吸附法测定，严格按照试剂盒说明书操作，治疗前后各检测1次。

2.2.4心脏超声检查采用Dimension Vivid 7型超声心动仪分别于治疗前后检测LVEF。

2.3疗效评价

2.3.1疾病疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[3]中有关标准制定。显效：疗程完成后主症(心悸、气短、乏力)及主要指标(BNP、LVEF)正常，心功能提高2级。有效：疗程完成后主症及主要指标有改善，心功能提高1级。无效：疗程完成后主症及主要指标无改善或加重，心功能提高不足1级。

2.3.2中医症状疗效判定标准及中医症状积分均参照《中药新药临床研究指导原则》[3]中有关标准制定。显效：中医症状改善明显，积分减少率≥70%；有效：中医症状好转，积分减少率≥30%；无效：中医症状未改善或加重，积分减少率<30%。中医症状积分减少率=[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%。

表1　中医症状分级量化表

3　结果

3.1两组疾病疗效及中医症状疗效比较两组疾病疗效和中医症状疗效的分布比较，差异均具有统计学意义(P<0.05)，结合平均秩次可以认为治疗组疾病疗效和中医症状疗效明显优于对照组。见表1、表2。

表1　两组疾病疗效比较

表2　两组中医症状疗效比较

3.2两组患者血BNP含量、LVEF、6 min步行距离比较两组治疗后BNP、LVEF及6 min步行距离均较治疗前明显改善(P<0.05)；治疗组血BNP含量、LVEF、6 min步行距离改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3　两组患者血BNP含量、LVEF、6 min步行距离比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组差值比较，#P<0.05。

3.3两组患者血AVP、尿AQP2含量比较两组治疗后血AVP、尿AQP2含量均较治疗前显著降低(P<0.05)；治疗组治疗后血AVP和尿AQP2含量降低值显著大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4　两组患者血AVP、尿AQP2含量比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组差值比较，#P<0.05。

4　讨论

中医学将CHF归入“心水”“喘证”等范畴。其发病常见于冠心病晚期，故多为心、肾阳气不足，心火无力生脾土则脾虚失运，进而又导致水湿、瘀血内停加重病情，据此病机，上海市名中医何立人教授提出了以温补肾气、振奋心阳、助脾运化、理血行水诸法综合调治的温振运理方。方中以附子、鹿角相合为君，温补心、肾之阳气，附子为阳中之阳，可通行于全身经脉，且行而不止，本方取其上补君火而温通心脉，下温肾阳而助生相火，中助脾阳而运化水湿之功。白术为臣，健旺脾土的同时又有助于水湿的消除，且唯有脾运得健方能充分发挥药、食对于机体的调养作用。景天三七活血散瘀兼补虚宁心，并辅之以川芎、水红花子加强祛瘀；猪苓利水化湿，现代药理研究提示其有利尿作用[4]；虑及本病多见气短，故又选用葶苈子，取其泻肺平喘、利水消肿之效，合以白果养心定喘，此数味药物共为佐使药。全方从温肾阳、益心气、健脾运、化水湿、祛瘀血等多个靶点着手，标本兼治，故有效地改善了患者心功能及阳虚症状。

BNP由心肌细胞合成，可改善心功能，心力衰竭时由于心肌扩张会合成更多的BNP，其水平高低与心力衰竭程度呈正相关[5]，故用作判断心力衰竭的定量标志物以明确诊断及评估预后[6]。超声心动图用于诊断心力衰竭具有无创、重复性好的优势，且可反映心脏血流动力学[7]，LVEF能更灵敏地反映左心室收缩功能，故有助于对本病的疗效评价及预后判断。6 min步行距离非常接近于患者平时的生活方式和运动量，且方便易行，不但可用作评估运动耐力及劳动性症状的指标，也有助于预测住院率、病死率及评价药物的疗效[8]。故本研究通过综合观察此3项指标的变化以判别疗效，结果提示中西医结合治疗能更有效地改善BNP、LVEF，从而提高心功能并纠正心力衰竭，且对于6 min步行距离更有优势，患者运动耐力得以显著提升的原因在于温振运理方能攻补并施，益气温阳，鼓动血运，从而使肌肉形体得以濡养，周身活动轻劲多力。

AVP由下丘脑分泌，有缩血管、抗利尿、增加血容量的效用，心搏量的下降会增加其分泌量，属于心力衰竭的代偿机制之一[1]1368。AQP2是受AVP调节最关键的水通道蛋白，表达在肾集合管主细胞的管腔侧细胞膜和胞质内，为调控机体水平衡的重要因素[9-10]。AVP通过短时及长时两种方式调节AQP2，发生CHF时，随着血浆AVP水平的升高，会发生肾脏AQP2蛋白表达增加—水通道开放—水重吸收增加—尿液浓缩—尿量减少—水钠潴留等一系列变化，提示AQP2为CHF发生水潴留的关键靶蛋白[11-12]。有研究表明，血浆AVP浓度高低与肾脏AQP2的表达呈正相关，心力衰竭患者的AVP浓度增高，则肾AQP2的含量也相应地增加，提示尿液中检测的AQP2浓度或可以作为AVP激活及心力衰竭程度评价的指标[13]。本研究结果提示，治疗组治疗后血AVP、尿AQP2水平均下降，且优于对照组，推测为温振运理方可能通过影响上述AVP介导的AQP2穿梭调节机制，降低AVP、AQP2的水平，抑制了集合管对水的重吸收，水潴留及心脏前负荷也随之减轻，进而改善了心功能。相关动物实验表明，温振运理方中主药附子可降低急性心力衰竭大鼠血浆中AVP水平，并能明显改善大鼠的心功能[14]；鹿茸提取物、猪苓可以降低CHF大鼠AQP2 mRNA的表达[15-16]。

本研究结果表明，温振运理方联合常规西医治疗能有效提高冠心病CHF患者的心功能，纠正心力衰竭症状及指标的同时尚能改善其生活质量，故临床应充分发挥中西医结合治疗本病的优势，扬长避短，进而发掘出更为有效的治疗思路及方法。

[1]陈灏珠．实用内科学[M].13版．北京：人民卫生出版社，2009.

[2]中华医学会．临床诊疗指南：心血管分册[M].北京：人民卫生出版社，2009:65-69.

[3]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则：试行[M].北京：中国医药科技出版社，2002:80-84.

[4] Yuan D,Mori J,Komatsu KI,et al.An anti-aldosteronic diuretic component(drain dampness) in Polyporus sclerotium [J].Biol Pharm Bull，2004,27(6):867-870.

[5]Joung BY,Park BE,Kim DS,et al.B-type natriuretic Peptide predicts clinical presentations and ventricular overloading in patients with heart failure[J].Yonsei Med J,2003,44(4):623-634.

[6]Morrison KL,Harrison A,Krishnaswamy P, et al. Utility of a rapid B-natriuretic peptide assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspnea[J].J Am Coll Cardiol,2002,39(2):202-209.

[7]胡大一,马长生.心脏病学实践2004：规范化治疗[M].北京：人民卫生出版社，2004:539.

[8]张萍.六分钟步行试验及在心功能评价中的作用[J].中华临床医师杂志(电子版)，2007，1(4):10-11.

[9]Beitz E.The mammalian aquaporin water channel family: a promising new drug target[J].Curr Med Chem,1999,6(6):457-467．

[10]李学军，于和鸣.水通道的分子生物学研究[J].生理科学进展，1996，27(1):19-24.

[11]Morooka H,Iwanaga Y,Tamaki Y,et al.Chronic administration of oral vasopressin type 2 receptor antagonist tolvaptan exerts both myocardial and renal protective effects in rats with hypertensive heart failure[J].Circ Heart Fail,2012,5(4):484-492.

[12]Bae EH,Ma SK. Water and sodium regulation in heart failure[J].Electrolyte Blood Press,2009,7(2):38-41.

[13]Costello-Boerrigter,Smith WB,Boerrigter G,et al.Vasopressin-2-receptor antagonism augments water excretion wiihout changes in renal hemodynamics or sodiun and potassium excretion in human heart failure[J] .Am J Physiol Renal Physiol,2006,290(2):273-278.

[14]梅超南，曾瑾，赵军宁.不同产地附子炮制品对急性心力衰竭大鼠心功能指标作用的比较研究[J].世界科学技术：中医药现代化，2014，16(12):2652-2657.

[15]范全春.鹿茸提取物对慢性心力衰竭大鼠的作用研究[D].北京:中国协和医科大学，2007.

[16]冯启荣，康白.猪苓对大鼠肾脏水通道蛋白-2基因表达的影响[J].中国医药，2007，2(3):174 -175.

Clinical Effect of Wenzhen Yunli Prescription in Treatment of Chronic Heart Failure in Patients with Coronary Heart Disease

JIANGMing-quan,FUDe-yu,ZHANGMin

(DepartmentofInternalMedicine,YueyangHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicineAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200437,China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of Wenzhen Yunli prescription in the treatment of chronic heart failure (CHF) in patients with coronary heart disease (CHD). MethodsA total of 69 CHD patients with CHF were randomly divided into treatment group (35 patients) and control group (34 patients). The patients in the control group were given conventional Western medicine treatment for heart failure, and those in the treatment group were given oral Wenzhen Yunli prescription in addition to the treatment in the control group. The cardiac function, outcome of TCM symptoms, six-minute walk distance, left ventricular ejection fraction (LVEF), and content of aquaporin-2 (AQP2), B-type natriuretic peptide (BNP), and arginine vasopressin (AVP) were compared between the two groups at the end of the treatment. ResultsAfter treatment, the treatment group had significantly better outcomes of the disease and TCM symptoms than the control group (P<0.05). The treatment group showed significant improvements in six-minute walk distance, the levels of BNP, AVP, and AQP2, and LVEF, and was significantly superior to the control group in these parameters (P<0.05). ConclusionWenzhen Yunli prescription combined with conventional Western medicine treatment can effectively improve cardiac function, correct the symptoms and indicators of heart failure, and meanwhile improve the patients’ quality of life.

Wenzhen Yunli prescription; Coronary heart disease; Chronic heart failure

上海市卫生局科研基金资助项目(20134108)；上海市卫计委中医药科研基金资助项目(2014S04)

姜明全(1969-)，男，硕士，副主任医师

R541.6[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.05.005

2016-04-18；编辑：曹健)