某三甲医院五官科门诊药品说明书外用法现状调查

张帆，蒋陆霞，张宏伟，陈菲

（山东省聊城市人民医院，山东聊城252000）

某三甲医院五官科门诊药品说明书外用法现状调查

张帆，蒋陆霞，张宏伟，陈菲

（山东省聊城市人民医院，山东聊城252000）

目的调查某三甲医院五官科门诊药品说明书外用法的现状，探讨相关风险和对策。方法以国家药品食品监督管理总局批准的最新版药品说明书为依据，从适应证、年龄、给药剂量、给药频次、给药途径几方面对该院五官科2014年7月至2015年6月门诊处方中的药品说明书外用法情况进行统计与分析，并根据临床指南、专家共识、循证医学或文献等判断其合理性，提出管理对策。结果有829张处方存在药品说明书外用法，占总处方的26.57%。药品说明书外用法医嘱共1 171条，占总用药医嘱的14.92%。共有75种药品出现药品说明书外用法，占总药品种数的32.89%。超频次是最常见的药品说明书外用法类型，占33.99%，其他依次是超给药途径（27.58%）、超年龄（24.08%）、超剂量（15.63%）和超适应证（1.96%）。药品说明书外用法医嘱最多的为中成药，占27.75%。药品说明书外用法发生率最高的为激素类药物，为58.82%。结论该院五官科门诊药品说明书外用法现象普遍，用药基本合理，但为了保障患者用药安全，应加强药品说明书外用法的规范化管理。

五官科门诊；药品说明书外用法；药品说明书

药品说明书是医师开具处方及药师审核处方的依据。药品说明书外用法又称超说明书用药，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等不在药品监督管理部门批准的药品说明书之内的用法［1］。药品说明书外用法在各个治疗领域广泛存在，由此引发了药品安全性、有效性、医疗责任和伦理等一系列问题［2］。某院为三级甲等医院、省级区域医疗中心，其五官科门诊每年诊疗10余万人次。自医院评审提出要对药品说明书外用法进行管理后，该院高度重视，规定各科室必须为本科室存在的药品说明书外用法提交申请。在处方审核过程中，临床药师发现五官科门诊处方中存在药品说明书外用法的情况较多，但五官科提交药品说明书外用法的申请数量有限。为了解该院五官科门诊药品说明书外用法的情况，笔者随机抽取其2014年7月至2015年6月的门诊处方进行调查分析，以探讨五官科门诊药品说明书外用法存在的相关问题和采取的对策，现报道如下。

1　资料与方法

1.1资料来源及研究方法

2014年7月至2015年6月，每月16号抽取该院五官科门诊全部处方，不包括麻醉及精神药品处方。采集患者处方号、年龄、性别、临床诊断、用药医嘱（药品名称、剂量、给药频次、给药途径）等信息。

1.2药品说明书外用法的判断

根据国家药品食品监督管理总局（CFDA）批准的最新版药品说明书，从适应证、年龄、给药途径、剂量、频次5个方面对五官科门诊处方进行审核，不相符者判断为“药品说明书外用法。

超适应证：药品说明书标明的适应证符合处方临床诊断所列疾病可能出现的症状或主诉症状为临床诊断的处方，均判断为符合说明书用药，症状及诊断均不符合说明书要求的视为药品说明书外用法［3］。

超剂量：单次给药剂量超出说明书规定剂量±20%，判断为药品说明书外用法［4］。

超年龄：药品说明书规定不推荐用于儿童、老年人，或者年龄不适应的，未提及儿童、老年人用药信息的均为药品说明书外用法。药品说明书中提及可予儿童、老年人使用，但未标明具体用法用量，如“儿童使用前请咨询医师或药师”“儿童用量酌减”“老年人使用前请咨询医师或药师”“老年人用量酌减”等情况，不作为药品说明书外用法。

2　结果

2.1抽取处方及患者情况

共抽取处方3 332张、医嘱7 996条，排除诊断书写不完整、选药不合理、退药、开具输液器和溶剂的处方212张，实际选取处方3 120张、医嘱7 847条。实际选取处方中涉及药品228种，涉及患者2 468例，性别比（男∶女）为1 475∶993（59.76%∶40.24%），其中成人（≥18岁）2 112例，占85.58%，儿童（＜18岁）356例，占14.42%。

2.2药品说明书外用法情况

2.2.1发生率

在选取的3 120张处方、7 847条医嘱、228种药品中，共有829张处方、1 171条医嘱、75种药品存在药品说明书外用法。按处方张数、用药医嘱、药品品种计算，发生率分别为26.57%，14.92%，32.89%。详见表1。75份药品说明书有关情况见表2。

表1　药品说明书外用法发生率

表2　75份药品说明书有关调查情况

2.2.2类型

该院五官科门诊药品说明书外用法主要表现在超频次用药（医嘱比例33.99%，处方比例40.53%，药品种类比例64.00%），其次为超途径（医嘱比例27.58%，处方比例23.52%，药品种类比例13.33%），超年龄（医嘱比例24.08%，处方比例20.02%，药品种类比例14.67%）。另外，约有6.27%的处方同时在适应证、给药剂量、给药途径、给药频次或年龄等2个或2个以上方面存在药品说明书外用法。详见表3。

表3　药品说明书外用法分类及所占比例

2.2.3涉及药物

药品说明书外用法中医嘱最多的药物为中成药，占药品说明书外用法医嘱的27.75%；其次为抗微生物药和眼科用药，分别占26.39%和20.07%。药品说明书外用法发生率最高的药物为激素类药物，为58.82%，其次为呼吸系统用药和外用药，分别为38.79%和23.81%。详见表4。

表4　各类药物药品说明书外用法情况［条（%）］

3　讨论

3.1药品说明书外用法的普遍性

本调查显示，该院五官科门诊药品说明书外用法发生率按处方张数、用药医嘱、药品品种计算，分别为26.57%，14.92%，32.89%，大于国内综合性医院五官科的同类研究结果［5］，但小于欧洲五国儿科病房的调查结果［6］，与常用药品处方中约有21%属于超说明书用药［7］相接近，表明该院五官科门诊药品说明书外用法基本合理。导致其存在的原因：药品说明书的更新和完善常滞后于临床医学研究，且有些不同产地药品说明书不同；由于生产成本等原因，市场上缺乏合适的替代药，医师只能采取药品说明书外用法以满足临床需要；某些特殊人群（儿童、老年人、妊娠或哺乳期妇女）由于临床试验操作的可行性和伦理学因素，并未进行相关临床研究；医师医疗行为不规范或受经济利益驱使等。

3.2药品说明书外用法情况分析

3.2.1超频次

超频次用药主要是抗微生物药和眼科用药，其中抗微生物药以短效β-内酰胺类抗菌药物为主。主要原因：五官科感染性疾病较多，与其他抗感染药物相比，β-内酰胺类抗菌药物相对安全且不良反应小，故应用较多；门诊患者1日多次静脉给药较困难，故医师改变给药频次，以增加患者的依从性。而β-内酰胺类抗菌药物属时间依赖性药物，疗效主要取决于血药浓度超过最低抑菌浓度（MIC）或最低抑菌浓度的时间，MIC以上抑菌率近恒定，与药物浓度无关，故应尽量延长血药浓度超过或达到MIC的时间，达到2次给药间隔的40%～50%则有利于杀菌［8］，所以上述用药应属于不合理用药。

3.2.2超途径

地塞米松注射液联合庆大霉素注射液雾化吸入给药：两者共有206条医嘱，占超途径用药医嘱的63.78%。《口腔黏膜病学》［9］及《临床诊疗指南——耳鼻咽喉头颈外科分册》［10］均提到，庆大霉素、α-糜蛋白酶、地塞米松等可雾化吸入，以用于口腔黏膜损害及急慢性喉炎的治疗。同时，《成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识》［11］指出，地塞米松是一种人工合成的水溶性肾上腺糖皮质激素，进入体内后须经肝脏转化才能在全身起作用。地塞米松结构上无亲脂性基团，难以通过细胞膜与糖皮质激素受体结合而发挥作用。由于雾化吸入的地塞米松与气道黏膜组织结合较少，导致肺内沉积率低，气道滞留时间短，难以通过吸入而发挥局部抗炎作用，且不良反应较大，因此不推荐使用。庆大霉素尚无专门的吸入制剂，用注射剂改变给药途径是来源于临床经验，庆大霉素注射液雾化吸入的疗效及安全性尚缺乏充分的循证医学证据。静脉用制剂中含有防腐剂，如酚、亚硫酸盐等，可诱发支气管哮喘，所以静脉注射剂并不完全适用于雾化吸入。故建议病情较轻的患者应避免雾化吸入给药，可选用相应的口服药代替。

5%碳酸氢钠注射液滴耳：碳酸氢钠可使耵聍软化，以便于耵聍的取出［12-13］。Chalishazar等［14］研究发现，碳酸氢钠等水溶剂软化耵聍比有机溶剂更有效。

红霉素眼膏涂鼻腔用于防治鼻出血：其说明书中明确指出，本品避免接触其他黏膜（如口鼻等）。但多个随机对照的临床研究及文献［15-16］的研究结果均显示，红霉素眼膏涂鼻腔可有效防治鼻出血。

由以上几种超途径用药情况可见，该院五官科门诊超途经用药主要是由于市场上无适宜剂型造成，绝大部分超途经用药均有循证医学证据支持，经临床长期应用且疗效较确切，故用药基本合理。

3.2.3超年龄

该院五官科门诊超年龄用药以未提及儿童和老年人用药信息的情况最常见，占所有超年龄医嘱的43.62%，与张伶俐等［17］的研究结果相似，涉及的主要药物为中成药及玻璃酸钠滴眼液。

中成药高质量的儿童及老年人用药证据空白是中成药超年龄用药的主要原因。本调查涉及的228种药品中，共有75种药品（西药54种，中成药21种）存在药品说明书外用法。其中21种中成药中仅有3种（14.29%）提及儿童用药情况，仅有2种（9.52%）提及老年人用药情况，比例略高于杨丽杰等［18］的研究结果。该院五官科常用中成药有蓝芩口服液、芪明颗粒、珍黄胶囊等，这些中成药大都未经过临床循证试验，加之中成药成分复杂，严谨的临床统计资料相对缺乏，也就造成了儿童、老年人等特殊人群用药安全性的证据不足。同时，这些中成药又长期在民间应用，其疗效已基本被临床认可。相对传统的中药水煎剂，中成药携带方便，服用方法简单，服用口感较好，大大提高了患者的用药依从性，故被该院五官科门诊广泛使用也有其合理性。

玻璃酸钠滴眼液超年龄用药现象主要出现在儿童干眼症的治疗中。玻璃酸钠滴眼液说明书未提及儿童用药信息，而《视疲劳诊疗专家共识（2014）》［19］药物治疗中指出，23%的学龄儿童均有不同程度的视疲劳症状。视疲劳的治疗中，玻璃酸钠滴眼液具有保水性，可防止结膜干燥、眼睛干涩等。故玻璃酸钠滴眼液用于儿童干眼症的治疗应属合理。

3.2.4超剂量

超剂量用药主要发生在抗微生物药物（如β-内酰胺类抗菌药物）及中成药中。

在为门诊患者开具抗微生物药物特别是β-内酰胺类抗菌药物时，由于患者1日多次给药较困难，为提高患者的用药依从性，医师减少了给药频次，同时增加单次给药剂量，误认为这样会得到同样的抗菌效果，应属于不合理用药。应按说明书要求，增加给药频次，同时减少单次给药剂量。

中成药超剂量使用主要是由于该院五官科医师均为非中医专业医师，中医中药知识缺乏，对某些中成药的用法用量、适应证等了解不全面，错误地认为中成药不良反应小，安全范围大，加大给药剂量不会增加毒副作用，同时还可增加疗效。此外，盲目相信医药企业的宣传，也是造成中成药超剂量使用的原因之一。

3.2.5超适应证

超适应证用药主要集中在桃金娘油肠溶胶囊和吸入用布地奈德混悬液2种药品，占超适应证用药医嘱的91.30%。

桃金娘油肠溶胶囊说明书中注明，桃金娘油肠溶胶囊适用于急、慢性鼻窦炎和支气管炎的治疗，亦适用于支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、肺部真菌感染、肺结核、矽肺等，并可在支气管造影术后使用，以利于造影剂的排出。而该院五官科门诊将桃金娘油肠溶胶囊用于治疗分泌性中耳炎。桃金娘具有抗氧化、抗菌、抗病毒、降糖等药理活性［20］，标准桃金娘油中的桉油精、柠檬烯、α-蒎烯具有碱化溶解黏液、调节分泌物比例、提高纤毛摆动空间并主动刺激黏液纤毛运动等的功能［21］。周华军［22］的研究证明，在治疗分泌性中耳炎时，标准桃金娘油可作为基本辅助药物使用。由于桃金娘油肠溶胶囊治疗鼻炎及鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、分泌性中耳炎等疾病均有报道，疗效确切，已广泛应用于治疗耳鼻喉科疾病［23］，所以该用药基本合理。

吸入用布地奈德混悬液主要用于治疗支气管哮喘，而该院五官科门诊将吸入用布地奈德混悬液用于治疗鼻炎、鼻窦炎。与鼻喷激素或鼻用滴剂等给药方式相比，布地奈德混悬液经鼻雾化吸入治疗鼻炎、鼻窦炎的优势：覆盖更多的黏膜表面，尤其是鼻腔外侧壁［24］，能更彻底地发挥药物作用；气雾颗粒小，颗粒直径5～10 μm，更适合鼻黏膜吸收［24］；深部持续给药，药物停留时间长，是鼻喷激素的3倍［25］。同时，布地奈德混悬液经鼻雾化吸入较口服激素更安全［26］，但由于糖皮质激素不良反应较多，故建议短期应用。

3.3药品说明书外用法管理对策

目前，全球有与药品说明书外用法相关的立法的国家仅7个，其中3个（美国、新西兰、印度）在法律层面明确规定是否允许药品说明书外用法，其余国家因其法律中未明确禁止药品说明书外用法，且有相关规范，故视为允许药品说明书外用法。7个国家中印度是唯一禁止药品说明书外用法的国家，在印度国内存在较大争议［27］。我国虽尚无全国范围内的药品说明书外用法调查数据，但药品说明书外用法现象非常普遍［1，16，28］。药品说明书外用法难以避免且情况复杂，存在较大用药风险。据国外报道，依药品说明书用药的不良反应发生率为59%，而药品说明书外用法的不良反应发生率为75%［29］。

为规范医疗机构的药品说明书外用法，保障患者和医务工作者的合法权益，特别是保障患者利益最大化，规避医务人员法律风险，广东省药学会于2010年3月发布了《药品未注册用法专家共识》。《三级综合医院评审标准实施细则（2011年版）》中也要求，各医疗机构需建立超说明书用药管理的规定与程序。2015年2月，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组制订并发布了《超说明书用药专家共识》。这些举措都为规范药品说明书外用法做出了积极而有益的尝试。

该院对药品说明书外用法高度重视，组织该院临床医学、药学及临床药学方面的专家，参考循证医学证据分级标准［30］，并结合该院实际情况制订了《药品说明书外用法管理规定》，其主要内容包括：1）临床用药原则上不得使用药品说明书外用法。2）特殊情况下使用药品说明书外用法时须具备以下条件，①仅限于临床治疗中常规治疗效果不佳或无适宜替代药物时应用；②药品说明书外用法不得用于临床试验研究；③所有药品说明书外用法均须在药事管理与药物治疗学委员会备案后方可在临床使用；④符合国家治疗指南或专家共识的药品说明书外用法，视为合理用药，无需经药事管理与药物治疗学委员会研究同意，也无需患者签署《药品说明书外用法知情同意书》，可在临床直接采用；⑤有大样本、多中心文献资料等循证医学证据支持的药品说明书外用法，仅限于有中高级职称的医师使用；⑥循证资料为单样本、有随机对照或非随机对照研究的药品说明书外用法，必须经会诊和科主任签字同意后方可使用；⑦仅超途径的药品说明书外用法，经药事管理与药物治疗学委员会研究同意并备案后，临用前患者不必再签署知情同意书；⑧提交药品说明书外用法申请时，必须同时提交药品说明书外用法用药后可能出现的风险及应急预案。抢救等特殊情况不应受此限制，可事后备案。⑤⑥项须事先由科室提出申请，经药事管理与药物治疗学委员会研究同意并备案后方可使用，临用前需患者签知情同意书，并记录到病程中。

综上所述，该院五官科门诊药品说明书外用法现象普遍，产生原因极复杂，涉及到药品有效性、医疗责任、伦理学和报销等问题。相关政府职能部门应尽早明确对待药品说明书外用法的态度，出台政府层面的管理原则和使用条件或规范性文件，完善说明书审批更新程序，引导药品生产企业及时更新药品说明书；医疗机构应规范医生医疗行为，通过制订本医疗机构药品说明书外用法的管理规定，对药品说明书外用法进行分级管理、定期评估等手段，防控药品说明书外用法的风险，保障患者用药安全，降低医疗风险。

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Investigation on Current Status of Off-Label Uses of Medications in Ophthalmology and Otorhinolaryngology Outpatients in a Tertiary Hospital

Zhang Fan，Jiang Luxia，Zhang Hongwei，Chen Fei
（Liaocheng People′s Hospital，Liaocheng，Shandong，China 252000）

ObjectiveTo investigate the current status of off-label uses of medication in ophthalmology and otorhinolaryngology outpatients in a tertiary hospital，and to provide baseline data for policy-making and strategy for risk management.MethodsAccording to the latest edition of drug instructions authorized China Food and Drug Administration，off-label prescriptions were collected from ophthalmology and otorhinolaryngology outpatients from July 2014 to June 2015 were analyzed statistically in 5 aspects such as indications，age，dosage，frequency and route of administration.The rationality was evaluated according to clinical guidelines，expert consensus，evidence-based medicine or literature，and the management countermeasures were proposed.ResultsThere were 829 off-label prescriptions，accounted for 26.57%of all prescriptions，1 171 off-label drug records，accounted for 14.92%of the total records.75 drugs off-label，accounted for 32.89%of the total number of drug varieties.Frequency was the commonest type of the off-label drug use，accounting for 33.99%，followed by route of administration（27.58%），age（24.08%），dosage（15.63%）and indications（1.96%）.The off-label drug use records most drug types was proprietary Chinese drug（27.75%）.The main categories of off-label drug use was hormonal（58.82%）.ConclusionThe off-label uses phenomenon is widespread in ophthalmology and otorhinolaryngology outpatients，it is basically reasonable.In order to guarantee the safety of patients in medication，the hospital should strengthen the standardized management of off-label uses.

ophthalmology and otorhinolaryngology outpatient；off-label uses；drug instructionst

R954

A

1006-4931（2016）12-0008-06

张帆（1980-），男，硕士研究生，主管药师，研究方向为临床药学，（电话）0635-8271750（电子信箱）1412419304@qq.com。

（2015-09-10）