C-H键与金属有机化合物的交叉偶联研究进展

张红进，李　桦，任相伟

(天津大学理学院，天津 300350)



C-H键与金属有机化合物的交叉偶联研究进展

张红进，李桦，任相伟

(天津大学理学院，天津 300350)

综述了近年来C-H键与金属有机化合物的交叉偶联研究进展。其中，C-H键主要涉及C(sp2)-H键和C(sp3)-H键，金属有机化合物主要涉及有机锡试剂、有机硅试剂、有机硼试剂及活泼金属有机试剂，反应催化体系主要涉及Ru、Rh、Pd等贵金属催化剂以及Fe、Co、Cu等非贵金属催化剂。

C-H键活化；金属有机化合物；交叉偶联

通过C-H键活化来实现C-C键偶联已成为有机合成领域中一类重要的合成方法，能够直接高效合成一些常规方法难以合成的化合物。C-H键活化存在选择性问题，为此需要从反应底物的电子效应、导向基团、催化体系等方面进行探究。该反应的催化体系主要是Ru、Rh、Pd等贵金属催化剂[1]；Fe、Co、Cu等非贵金属催化剂也对官能团具有良好兼容性且廉价易得，受到研究者广泛关注，具有很高的研究价值。

基于C-H键活化的金属偶联反应主要有3种：与卤化物或拟卤化物的交叉偶联反应、脱氢偶联反应、与金属有机化合物的交叉偶联反应[2]。作者在此主要介绍C-H键与金属有机化合物的交叉偶联，且主要涉及C(sp2)-H和C(sp3)-H键及有机锡试剂、有机硅试剂、有机硼试剂、格氏试剂、有机锌试剂、有机铝试剂等金属有机化合物。

1　与有机锡试剂的交叉偶联

有机锡试剂是Stille交叉偶联反应中用到的金属试剂，因其具有良好的官能团兼容性且反应条件比较温和，被广泛应用于有机合成领域，但其毒性限制了其更广泛的应用。

1998年，Oi等[3]首次报道了芳环C-H键与有机锡试剂的交叉偶联(图 1)。虽未明确反应机理，但推测吡啶基团引导一价铑催化芳环上邻位C-H键对一价铑氧化加成，为与有机锡试剂进行交叉偶联提供了可能。

图1　一价铑催化C-H键与有机锡试剂的交叉偶联Fig.1　Cross-coupling of C-H bond withorganotin reagent catalyzed by Rh(Ⅰ)

减少了烷基锡试剂自身偶联产物；采用微波加热缩短反应时间(图2b)。同时，还对以吡啶为导向基团的底物进行了探究(图2c)，并提出了二价钯催化循环机理(图3)。

图2　二价钯催化C-H键与烷基锡试剂的交叉偶联Fig.2　Cross-coupling of C-H bond with alkyl tin reagent catalyzed by Pd(Ⅱ)

2　与有机硅试剂的交叉偶联

Hiyama交叉偶联反应在有机合成中有着广泛应用，所用有机硅试剂毒性低且稳定性好，而且具有良好的官能团兼容性。Hiyama反应通常以氟化物作为活化剂来促进转金属化过程。

2007年，Shi课题组[5]首次报道了钯催化的C-H键与有机硅试剂的交叉偶联(图4)。以金属Pd为催化剂，通过乙酰胺基的导向作用定位活化芳环上邻位的C-H键，再与芳基硅试剂进行交叉偶联反应。值得注意的是，该反应是以Cu(OTf)2为氧化剂、AgF为添加剂，AgF不仅作为氟源提供氟离子，还与Cu(OTf)2共同起着氧化作用。其催化循环机理如图5所示。

图4　二价钯催化C-H键与三烷氧基芳基硅烷的交叉偶联Fig.4　Cross-coupling of C-H bond with trialkyloxyarylsilane catalyzed by Pd(Ⅱ)

图5　二价钯催化C-H键与三烷氧基 芳基硅烷的交叉偶联反应机理Fig.5　Reaction mechanism for cross-coupling of C-H bond with trialkyloxyarylsilane catalyzed by Pd(Ⅱ)

2009年，Loh课题组[6]报道了钯催化的烯胺C-H键与三烷氧基芳基硅烷的交叉偶联(图6a)。该反应是以二价钯催化，以乙酰胺基为导向基团活化烯烃C-H键，AgF为氧化剂和氟源，收率较高。

2011年，Sun课题组[7]报道了钯催化芳环C-H键与三烷氧基芳基硅烷的交叉偶联(图6b)。该反应是以二价钯催化以吡啶基为导向基团对邻位芳环C-H键进行活化，以1,4-苯醌为氧化剂、AgF为添加剂，AgF起氟源和氧化剂的双重作用。

图6　二价钯催化烯胺C-H键与三烷氧基芳基硅烷的交叉偶联Fig.6　Cross-coupling of enamine C-H bond with trialkyloxyarylsilane catalyzed by Pd(Ⅱ)

2014年，Loh课题组[8]实现了以水为介质的C-H键与三甲氧基苯基硅烷的交叉偶联(图7)。该反应以三价铑为催化剂、 Cu(OAc)2为氧化剂、AgF为氟源和助氧化剂，反应在THF/H2O(1∶1)中进行，条件温和且收率较高。

图7　三价铑催化C-H键与三甲氧基苯基硅烷的交叉偶联Fig.7　Cross-coupling of C-H bond with phenyltrimethoxylsilane catalyzed by Rh(Ⅲ)

3　与有机硼试剂的交叉偶联

有机硼试剂比较稳定，容易储存和使用，而且廉价易得、毒性相对较低，在有机合成领域应用十分广泛。2006年，Yu课题组[9]首次报道了钯催化的以吡啶基导向活化C(sp2)-H、C(sp3)-H键与甲基硼酸酐或甲基硼酸的交叉偶联(图8、9)。随后，Yu课题组[10]和Shi课题组[11]均对导向基团、远端C(sp2)-H键和C(sp3)-H键活化以及不同有机硼试剂进行了深入的研究。

2010年，Lipshutz课题组[12]通过阳离子态的钯催化剂实现了室温条件下C-H键与芳基硼酸的交叉偶联(图10)。该反应以[Pd(CH3CN)4](BF4)2为催化剂，以N,N-二甲基尿素基团导向活化邻位芳环C-H键，通过钯催化C-H键与芳基硼酸发生交叉偶联。该反应可在室温下进行，这主要与钯催化剂的阳离子态程度有关。

图8　钯催化C(sp2)-H、 C(sp3)-H键与甲基硼酸酐的交叉偶联Fig.8　Cross-coupling of C(sp2)-H and C(sp3)-H bonds with methylboroxine catalyzed by Pd

图9　钯催化C(sp2)-H、C(sp3)-H键与甲基硼酸的交叉偶联Fig.9　Cross-coupling of C(sp2)-H and C(sp3)-H bonds with methylboronic acid catalyzed by Pd

图10　室温下钯催化C-H键与芳基硼酸的交叉偶联Fig.10　Cross-coupling of C-H bond with arylboronic acid catalyzed by Pd at room temperature

2011年，Wan课题组[13]报道了三价钌催化的以吡啶基或咪唑基为导向基团活化C-H键与芳基硼酸的交叉偶联(图11)。该反应以[Ru(cymene)Cl2]2为催化剂、O2为氧化剂、KHCO3为碱，添加剂BiBr3在反应中起促进转化的作用。

图11　三价钌催化的C-H键与芳基硼酸的交叉偶联Fig.11　Cross-coupling of C-H bond with arylboronic acid catalyzed by Ru(Ⅲ)

2011年，Romero-Revilla等[14]以2-亚磺酰基吡啶为导向基团、Pd(OAc)2为催化剂、1,4-苯醌和醋酸银为协同氧化剂，通过对邻位芳烃的C-H键活化实现了与有机硼试剂的交叉偶联(图12)。1,4-苯醌在反应中起重要作用，它促进了还原消除(如果不加1,4-苯醌，反应则不能进行)；醋酸银起协同氧化作用，同时还起到碱的作用，促进反应顺利进行。并通过XRD分析证明了环状钯中间体的存在。该反应所用导向基团可以移除。

图12　二价钯催化C-H键与有机硼试剂的交叉偶联Fig.12　Cross-coupling of C-H bond with organoborane reagent catalyzed by Pd(Ⅱ)

图13　二价铜催化C-H键与有机硼试剂的交叉偶联Fig.13　Cross-coupling of C-H bond with organoborane reagent catalyzed by Cu(Ⅱ)

2014年，Nakamura课题组[16]以廉价的Fe(acac)3为催化剂，使用双膦配体，以8-氨基喹啉为导向基团活化邻位C(sp2)-H键，实现了C-H键与烯基或芳基硼试剂的交叉偶联(图15)。该反应通过丁基锂试剂来活化硼试剂[17]，然后在锌试剂的作用下完成向三价铁中间体的转化，这是实现C-H键断裂及C-C键形成的关键。该反应是以DCIB作为氧化剂来实现Fe(acac)3的催化循环。

图14　二价铜催化C-H键与有机硼 试剂的交叉偶联反应循环机理Fig.14　Cyclic reaction mechanism of cross-coupling of C-H bond with organoborane reagent catalyzed by Cu(Ⅱ)

图15　三价铁催化C-H键与有机硼试剂的交叉偶联Fig.15　Cross-coupling of C-H bond with organoborane reagent catalyzed by Fe(Ⅲ)

2015年，Yu课题组[18]报道了钯催化邻位C(sp3)-H键与芳基硼酸或芳杂环硼酸的交叉偶联，实现了一系列含氮饱和杂环类化合物以及N-甲基胺类化合物的邻位芳基(芳杂环)化。该反应以Pd(TFA)2为氧化剂、KHCO3为碱、1,4-苯醌为氧化剂并担当促进还原消除的重要作用。不仅实现了单取代芳基(芳杂环)化(图16a)，还成功地以一锅法制备出二取代芳基(芳杂环)化(图16b)，并尝试了对N-甲基胺类化合物C(sp3)-H键的芳基化(图16c)。

图16　二价钯催化C(sp3)-H键与有机硼试剂的交叉偶联Fig.16　Cross-coupling of C(sp3)-H bond with organoborane reagent catalyzed by Pd(Ⅱ)

4　与活泼金属有机试剂的交叉偶联

有机镁、有机锌、有机铝等试剂是Kumuda偶联、Negishi偶联等经典偶联反应中常用的金属试剂，由于其具有较高的反应活性，所以在偶联反应中无需加碱来促进转金属化，也是构筑有机化合物C-C键常用的有效方法，在有机合成领域中具有很大的应用与研究价值。至今，对活化C-H键与金属有机试剂交叉偶联的研究仍然富有挑战性，尤其是Fe、Co等非贵金属催化剂的研究。

2008年，Nakamura课题组[19]以较高的收率实现了导向基团活化C(sp2)-H键与芳基锌试剂的交叉偶联(图17)。该反应以Fe(acac)3为催化剂、1,10-菲咯啉为配体，加入6 eq.的芳基格氏试剂、3 eq.的ZnCl2的N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA)络合物及2 eq.的DCIB，反应在0 ℃即可发生，无需高温。芳基格氏试剂与锌的络合物原位生成的二芳基锌试剂是真正参与C-H键活化与交叉偶联的金属试剂。其中一分子的锌试剂提供偶联反应的芳基，另一分子锌试剂充当碱的作用夺取活化的氢。DCIB则充当氧化剂，可以有效降低催化剂和配体的用量。以铁催化导向活化C-H 键与有机锌试剂的交叉偶联极大地充实了这一领域，尤其是0 ℃反应较高温反应有了很大的突破。

2011年，Shi课题组[20]首次报道了钴催化的以吡啶基为导向活化C-H键与格氏试剂在室温下的交叉偶联(图18)。该反应以Co(acac)3为催化剂、TMEDA为配体、2,3-二氯丁烷(DCB)为氧化剂，在室温下与芳基格氏试剂或烷基格氏试剂进行交叉偶联。

图17　三价铁催化C-H键与芳基锌试剂的交叉偶联Fig.17　Cross-coupling of C-H bond with arylzinc reagent catalyzed by Fe(Ⅲ)

以钴催化导向活化C-H键与金属试剂的交叉偶联又一次丰富了这一领域，同时该反应条件温和，实用价值高。

图18　三价钴催化C-H键与格氏试剂的交叉偶联Fig.18　Cross-coupling of C-H bond with Grignard reagent catalyzed by Co(Ⅲ)

同年，Nakamura课题组[21]报道了室温条件下钴催化苯甲酰胺或苯基吡啶类化合物C-H键与烷基格氏试剂的交叉偶联(图19)。不同的是，该反应以二价的Co(acac)2为催化剂、N,N′-二甲基四氢吡啶酮(DMPU)为配体、氧气为氧化剂。配体DMPU是该反应的关键，因为它可以稳定烷基钴中间体，有利于反应顺利进行。此外，苯甲酰胺氮上的取代基会直接影响反应的选择性。

图19　二价钴催化C-H键与烷基格氏试剂的交叉偶联Fig.19　Cross-coupling of C-H bond with alkyl Grignard reagent catalyzed by Co(Ⅱ)

2013年，Nakamura课题组[22]报道了铁催化二取代丙酰胺类化合物β位C(sp3)-H键活化偶联(图20)。该反应采用有机锌试剂并添加了溴化镁及芳基格氏试剂，通过催化剂Fe(acac)3和配体1,2-双(二苯基膦基)苯(dppbz)的催化体系很好地实现了底物β位甲基C(sp3)-H键活化偶联。在该反应中配体起着很重要的作用，没有配体反应不能进行。反应结果与导向基团、配体结构、反应底物存在着密切关系，该反应是经历金属有机化合物中间体的反应历程，而不是自由基历程。

图20　三价铁催化C(sp3)-H键与芳基锌试剂的交叉偶联Fig.20　Cross-coupling of C(sp3)-H bond with arylzinc reagent catalyzed by Fe(Ⅲ)

2014年，Ackermann课题组[23]也报道了以铁催

化的导向基团活化C(sp2)-H键和C(sp3)-H键与有机锌试剂的交叉偶联(图21)。该反应是以三价铁为催化剂、芳基格氏试剂和溴化锌的络合物为金属试剂，使用双膦配体，对以三唑类化合物为导向基团的酰胺类化合物的β位C-H键活化偶联。底物中三唑类化合物导向基团对反应的促进效果明显优于其它导向基团。

2014年，Knochel课题组[24]用二价铬催化C(sp2)-H键与芳基格氏试剂进行交叉偶联(图22)。该反应以CrCl2为催化剂，通过导向基团定位活化邻位芳环C-H键，并与芳基格氏试剂进行交叉偶联。由于CrCl2具有较高的催化活性，反应体系无需加入配体，DCB作为氧化剂促进金属铬的催化循环。该反应条件温和，室温下即可进行。该反应对多种辅助导向基团都有比较好的效果。

图21　三价铁催化C-H键与有机锌试剂的交叉偶联Fig.21　Cross-coupling of C-H bond with organozinc reagent catalyzed by Fe(Ⅲ)

图22　二价铬催化C-H键与芳基格氏试剂的交叉偶联Fig.22　Cross-coupling of C-H bond with aryl Grignard reagent catalyzed by Cr(Ⅱ)

2015年，Nakamura课题组[25]报道了烯烃化合物以及芳(杂)环化合物C-H键与芳基或烷基锌试剂的交叉偶联(图23)。该反应采用三价铁和双膦配体催化体系，以8-氨基喹啉导向基团定位活化C(sp2)-H键，以格氏试剂与金属锌的络合物为金属试剂、DCIB为氧化剂。双膦配体以及导向基团的配位作用使三价有机铁中间态比较稳定，且该反应能很好地避免烷基格氏试剂的β-H消除反应及自身偶联，对于烯烃类化合物能够很好地保持构型不变。

图23　三价铁催化C-H键与烷基锌试剂的交叉偶联Fig.23　Cross-coupling of C-H bond with alkylzinc reagent catalyzed by Fe(Ⅲ)

2015年，Nakamura课题组[26]实现了铁催化的以烟酰胺或8-氨基喹啉为导向基团定位活化C(sp2)-H键和C(sp3)-H键与三甲基铝的交叉偶联(图24)。该反应采用三价铁和双膦配体催化体系，氧化剂换为廉价易得的DCB，以三甲基铝或更为稳定的三甲基铝的三亚乙基二胺(DABCO)络合物作为甲基化金属试剂，实现了芳胺类以及酰胺类化合物的C-H键的甲基化。活性相对温和的铝试剂可以抑制三价有机铁中间体的还原，从而大大提高了催化剂的催化常数(TONs高达6 500)。

图24　三价铁催化的C-H键与三甲基铝的交叉偶联Fig.24　Cross-coupling of C-H bond with trimethylaluminum catalyzed by Fe(Ⅲ)

5　结语

基于C-H键活化的金属偶联反应由于多样的金属有机试剂及直接高效的C-C键构筑而具有很高的研究价值与广阔的应用前景。今后，应从以下几方面深入研究：探索发展无导向基团的C-H键活化或者导向基团非固定化或者导向基团的催化循环应用等；继续加大对远端C(sp2)-H键和C(sp3)-H键的活化；深入探究更为廉价的金属催化剂(Fe、Co、Cu、Ni等)；研究更为易得且绿色的氧化剂(空气、O2等)；有效控制金属试剂自身偶联以及提高金属试剂的反应效率以降低用量；继续加大对较为活泼的金属有机试剂的应用；深入探究反应历程以提出有说服力的反应机理。

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Research Progress on Cross-Coupling of C-H Bonds with Metallorganic Compounds

ZHANG Hong-jin,LI Hua,REN Xiang-wei

(SchoolofScience,TianjinUniversity,Tianjin300350,China)

Researchprogressoncross-couplingofC-Hbondswithmetallorganiccompoundsaresummarized.C-HbondsincludeC(sp2)-HbondandC(sp3)-Hbond,metallorganiccompoundsmainlyincludeorganotinreagents,organosilanereagents,organoboranereagentsandactivemetalorganicreagents,andthecatalystsystemsincludethenoblemetalcatalysts(Ru,Rh,Pd,et al.)andthenon-nobleones(Fe,Co,Cu,et al.).

C-Hbondactivation;metallorganiccompound;cross-coupling

2016-05-23

10.3969/j.issn.1672-5425.2016.10.001

O 622

A

1672-5425(2016)10-0001-07

张红进，李桦，任相伟.C-H键与金属有机化合物的交叉偶联研究进展[J].化学与生物工程，2016，33(10)：1-7，11.