阿司匹林联合阿托伐他汀和单独阿司匹林对缺血性卒中患者高尿酸血症发生率及卒中复发率影响的对比研究

温 淼，杨 波，于丹丹，张 婧，杨中华，刘丽萍



·论著·

阿司匹林联合阿托伐他汀和单独阿司匹林对缺血性卒中患者高尿酸血症发生率及卒中复发率影响的对比研究

温 淼，杨 波，于丹丹，张 婧，杨中华，刘丽萍

目的比较阿司匹林联合阿托伐他汀和单独阿司匹林对缺血性卒中患者高尿酸血症发生率和卒中复发率的影响。方法选取2012年3月—2013年3月首都医科大学附属北京天坛医院神经内科收治的符合纳入标准的缺血性卒中患者120例，采用随机数字表法分为联合用药组和单独用药组,每组60例。联合用药组患者给予阿司匹林联合阿托伐他汀治疗，单独用药组患者单独给予阿司匹林治疗。比较两组患者的一般资料〔性别、年龄、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、吸烟率、饮酒率、高血压发生率、糖尿病发生率〕,治疗6个月后检测患者高尿酸血症发生率及卒中复发率。结果两组患者性别、年龄、NIHSS评分、吸烟率、饮酒率、高血压发生率、糖尿病发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。单独用药组患者高尿酸血症发生率、卒中复发率分别为18.3%(11/60)、8.0%(5/60)，联合用药组患者高尿酸血症发生率、卒中复发率分别为6.7%(4/60)、5.0%(3/60)；两组患者高尿酸血症发生率及卒中复发率比较，差异无统计学意义(χ2值分别为3.733、0.134，P>0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，在调整混杂因素后，单独用药或联合用药对缺血性卒中患者是否发生高尿酸血症〔β=0.986，SE=0.737，Wald χ2=0.463，OR=2.680，95%CI(0.967，7.744)，P>0.05〕、是否卒中复发〔β=0.220，SE=0.296，Wald χ2=0.150，OR=1.246，95%CI(0.479,5.883)，P>0.05〕无影响。结论阿司匹林联合阿托伐他汀较单独阿司匹林在降低缺血性卒中高尿酸血症发生率和卒中复发率中未体现出明显优势，有待进一步增加样本量和延长随访时间进行观察。

卒中；阿司匹林；阿托伐他汀；高尿酸血症；疗效比较研究

温淼，杨波，于丹丹，等.阿司匹林联合阿托伐他汀和单独阿司匹林对缺血性卒中患者高尿酸血症发生率及卒中复发率影响的对比研究[J].中国全科医学，2016，19(30)：3672-3674，3680.[www.chinagp.net]

WEN M，YANG B，YU D D，et al.Contrastive study of effect of aspirin combined atorvastatin and aspirin alone on hyperuricemia incidence and recurrence rate of stroke in ischemic stroke patients[J].Chinese General Practice，2016，19(30)：3672-3674，3680.

阿司匹林和他汀类药物是缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)患者二级预防的基础用药，且被各国指南推荐使用[1-2]。对于胆固醇水平正常的缺血性卒中和TIA患者，大多数神经科医生倾向于单独给予阿司匹林进行二级预防。但长期服用预防剂量(75～325 mg)的阿司匹林会抑制患者的尿酸排泄，引发高尿酸血症[3]。而有研究提示，他汀类药物可以降低血尿酸水平，发挥其独立于降脂作用之外的心脑血管保护作用[4-5]。阿司匹林联合他汀类药物是否会减少高尿酸血症的发生，目前尚未明确。本研究比较了阿司匹林联合阿托伐他汀和单独阿司匹林对缺血性卒中患者高尿酸血症发生率和卒中复发率的影响，旨在为临床联合用药的选择提供参考，现报道如下。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：(1)符合第四届脑血管病学术会议制定的缺血性卒中诊断标准[6]；(2)经颅脑CT或MRI检查确诊；(3)发病时间<1周。排除标准：(1)痛风、肾衰竭患者；(2)近1个月内服用过非甾体抗炎药患者；(3)高尿酸血症患者；(4)高脂血症或正在服用他汀类药物患者；(5)低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)>3.1 mmol/L或总胆固醇(TC)>1.7 mmol/L患者；(5)精神疾病患者。

1.2研究对象选取2012年3月—2013年3月首都医科大学附属北京天坛医院神经内科收治的符合纳入标准的缺血性卒中患者120例，采用随机数字表法分为联合用药组和单独用药组,每组60例。

1.3方法联合用药组患者给予阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，规格100 mg/片，国药准字J20130078)100 mg/d联合阿托伐他汀(美国辉瑞公司，规格2 mg/片，国药准字J20130129)20 mg/d治疗；单独用药组患者单独给予阿司匹林100 mg/d治疗。

1.4观察指标比较两组患者的一般资料，包括性别、年龄、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、吸烟率、饮酒率、高血压发生率、糖尿病发生率。其中吸烟的定义为1支/d，连续吸烟6个月以上，饮酒的定义为≥2个标准饮酒量/d(1个标准饮酒量为120 ml葡萄酒或360 ml啤酒或45 ml白酒)，且连续饮酒3个月以上。治疗6个月后采用酶比色法检测患者血尿酸水平。比较两组患者高尿酸血症〔男性血尿酸≥416.0 μmol/L(7.0 mg/dl)，女性血尿酸≥357.0 μmol/L(6.0 mg/dl)〕发生率及卒中复发率。

2　结果

2.1两组患者一般资料比较两组患者性别、年龄、NIHSS评分、吸烟率、饮酒率、高血压发生率、糖尿病发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1　两组患者一般资料比较

注：a为t值；NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表

2.2两组患者高尿酸血症发生率及卒中复发率比较两组患者高尿酸血症发生率及卒中复发率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2两组患者高尿酸血症发生率及卒中复发率比较〔n(%)〕

Table 2Comparison of incidence of hyperuricemia and recurrence rate of stroke between the two groups

组别例数高尿酸血症卒中复发单独用药组6011(18.3)5(8.0)联合用药组604(6.7)3(5.0)χ2值3.7330.134P值0.0530.714

2.3缺血性卒中患者发生高尿酸血症及卒中复发的多因素Logistic回归分析以发生高尿酸血症为因变量(赋值：否=0，是=1)，以用药情况为自变量(赋值：单独用药=1，联合用药=2)进行多因素Logistic回归分析，结果显示，单独用药或联合用药均对缺血性卒中患者是否发生高尿酸血症无影响〔β=1.012，SE=0.519，Wald χ2=1.064，OR=2.750，95%CI(0.927,8.155)〕；在调整了年龄(赋值：实测值)、高血压(赋值：否=0，是=1)、糖尿病(赋值：否=0，是=1)、吸烟(赋值：否=0，是=1)、饮酒(赋值：否=0，是=1)等混杂因素后，结果显示，单独用药或联合用药均对缺血性卒中患者是否发生高尿酸血症无影响〔β=0.986，SE=0.737，Wald χ2=0.463，OR=2.680，95%CI(0.967，7.744)，P>0.05〕。

以卒中复发为因变量(赋值：否=0，是=1)，以用药情况为自变量(赋值同上)，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，单独用药或联合用药均对缺血性卒中患者是否卒中复发无影响 〔β=0.511，SE=0.246，Wald χ2=1.697，OR=1.667，95%CI(0.417,6.664)，P>0.05〕；在调整了年龄、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒(赋值同上)等混杂因素后，单独用药或联合用药均对缺血性卒中患者是否卒中复发无影响〔β=0.220，SE=0.296，Wald χ2=0.150，OR=1.246，95%CI(0.479,5.883)，P>0.05〕。

3　讨论

阿司匹林的临床应用较为广泛，且在缺血性卒中的二级预防中发挥着举足轻重的作用，但多项研究显示，长期服用阿司匹林会对血尿酸水平产生影响[7-9]。AKINWUSI等[10]研究结果显示，小剂量阿司匹林可以抑制前列腺素合成，从而使肾脏血管收缩、肾血流量减少，导致肾小球滤过率降低，从而减少尿酸的排泄，增加体内血尿酸水平，进而导致高尿酸血症的发生。高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素[11]，其在冠状动脉粥样硬化发病过程中起直接作用，有增加冠状动脉血栓形成的风险，且高尿酸血症与心脑血管事件[12]、肾脏疾病[13]的不良预后密切相关。因此，临床在长期应用阿司匹林时，需要考虑其引发高尿酸血症后所带来的风险[14]。

本研究结果显示，在缺血性卒中患者二级预防用药过程中，阿司匹林联合阿托伐他汀和单独阿司匹林治疗后高尿酸血症发生率间无差异。MILIONIS等[4]证实在高脂血症患者中，阿托伐他汀在降低LDL-C的同时也能降低血尿酸水平。一项随机、多中心、头对头的PATROL研究显示，在合并其他心血管疾病危险因素的高脂血症患者中，使用阿托伐他汀能降低其血尿酸水平[5]。他汀类药物除阿托伐他汀具有降低血尿酸水平的作用外，瑞舒伐他汀亦有类似的作用，陈亮等[15]证实瑞舒伐他汀在降低血脂水平的同时亦可降低血尿酸水平，且对合并高尿酸血症患者的血尿酸水平降低幅度更大，其疗效与阿托伐他汀相当。目前关于他汀类药物能降低血尿酸水平的具体机制尚不明确，可能机制主要存在两种：ATHYROS等[16]推测可能与阿托伐他汀能改善血管内皮功能，从而增加肾血流量有关；MILIONIS等[4]推测可能与阿托伐他汀能促进尿酸排泄有关；但上述机制尚需进一步研究证实。

本研究结果显示，在缺血性卒中患者二级预防用药过程中，阿司匹林联合阿托伐他汀和单独阿司匹林在卒中复发率间无差异。但SPARCL研究结果显示，阿托伐他汀能有效减少既往有非心源性卒中和TIA患者的卒中复发风险[17]。他汀类药物、抗血小板药物及高血压药物被称为缺血性卒中二级预防的三大基石[18]，其在缺血性卒中二级预防中的作用也毋庸置疑。但本研究并未得出阿司匹林联合阿托伐他汀较单独阿司匹林能降低高尿酸血症发生率和卒中复发率的临床结局，可能与本研究纳入的样本量较少有关，需进一步扩大样本量证实。此外，本研究随访时间为半年，对更远期的心血管不良事件并未进行评估，还需延长随访时间获得更多的医学证据。

综上所述，阿司匹林联合阿托伐他汀较单独阿司匹林在降低缺血性卒中高尿酸血症发生和卒中复发中未体现出明显优势，有待进一步增加样本量和延长随访时间进行观察。

作者贡献：温淼进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；温淼、杨波、于丹丹、张婧进行试验实施、评估、资料收集；杨中华、刘丽萍进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：毛亚敏)

Contrastive Study of Effect of Aspirin Combined Atorvastatin and Aspirin Alone on Hyperuricemia Incidence and Recurrence Rate of Stroke in Ischemic Stroke Patients

WENMiao，YANGBo，YUDan-dan，ZAHNGJing，YANGZhong-hua，LIULi-ping.

Neuro-intensiveCareUnit，DepartmentofNeurology，BeijingTianTanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China

Correspondingauthor:LIULi-ping，Neuro-intensiveCareUnit，DepartmentofNeurology，BeijingTianTanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China；E-mail：lipingsister@gmail.com

ObjectiveTo compare the effect of aspirin combined atorvastatin and aspirin alone on hyperuricemia incidence and recurrence rate of stroke in ischemic stroke patients.Methods120 patients with ischemic stroke who met the inclusion criteria and were admitted to the Department of Neurology,Beijing Tian Tan Hospital,Capital Medical University from March 2012 to March 2013 were selected.All patients were randomly divided into two groups of combination therapy group and monotherapy group,each of 60 patients.Combination therapy group were given aspirin combined atorvastatin,and monotherapy group were given aspirin alone.General information including gender,age,the United States National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score,smoking rate,alcohol consumption,incidence of hypertension and diabetes were compared between the two groups.The hyperuricemia incidence and stroke recurrence rate were detected after 6-weeks treatment in each group.ResultsThere was no significant difference between the two groups in gender,age,NIHSS score,smoking rate,alcohol consumption,incidence of hypertension and diabetes(P>0.05).Hyperuricemia incidence and stroke recurrence rate were 18.3% (11/60) and 8.0% (5/60)in monotherapy group and 6.7% (4/60) and 5.0% (3/60) in the combination therapy group,respectively.There was no significant difference in the two indexes(χ2value was 3.733 and 0.134,P>0.05).Multiple Logistic regression analysis showed that after adjustment with confounding factors,neither combination therapy nor monotherapy had effect on hyperuricemia〔β=0.986，SE=0.737，Wald χ2=0.463，OR=2.680，95%CI(0.967，7.744),P>0.05〕 and stroke recurrence 〔β=0.220，SE=0.296，Wald χ2=0.150，OR=1.246，95%CI(0.479,5.883),P>0.05〕 in ischemic stroke patients.ConclusionThere were no obvious advantages in aspirin combined with atorvastatin and aspirin alone in reducing hyperuricemia incidence and recurrent rate of stroke in ischemic stroke patients.Further research with larger sample and longer follow-up was suggested.

Stroke；Aspirin；Atorvastatin；Hyperuricemia；Comparative effectiveness research

100050北京市，首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经重症医学科

刘丽萍，100050北京市，首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经重症医学科；

E-mail：lipingsister@gmail.com

R 743

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.30.006

2016-03-09；

2016-08-26)