注射用磷酸肌酸钠联合注射用复合辅酶对蒽环类药物所致恶性肿瘤患儿心肌损伤的防治效果研究

段梅梅，张耀晴，付佳佳，韩 娜



·论著·

注射用磷酸肌酸钠联合注射用复合辅酶对蒽环类药物所致恶性肿瘤患儿心肌损伤的防治效果研究

段梅梅，张耀晴，付佳佳，韩 娜

目的探讨注射用磷酸肌酸钠联合注射用复合辅酶对蒽环类药物所致恶性肿瘤患儿心肌损伤的防治效果。方法选取2012年1月—2015年1月京山县人民医院肿瘤科收治的恶性肿瘤患儿110例，随机分为对照组58例和观察组52例。两组患儿均予以蒽环类药物为基础的化疗方案，同时对照组患儿予以注射用磷酸肌酸钠辅助治疗，观察组患儿在对照组基础上加用注射用复合辅酶辅助治疗；连续化疗6～8个化疗周期，辅助治疗1周。比较两组患儿治疗前后实验室检查指标〔超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)、丙二醛(MDA)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)〕，心功能指标〔左心室射血分数(LVEF)、心排出量(CO)〕，心电图异常(心律失常、房室传导阻滞、ST段-T波改变)发生情况。结果治疗前两组患儿血清hs-CRP、CK、CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患儿血清hs-CRP、CK水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组患儿血清CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平低于对照组(P<0.05)。治疗前两组患儿LVEF、CO比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患儿LVEF、CO高于对照组(P<0.05)。观察组患儿心电图异常发生率低于对照组(P<0.05)。结论注射用磷酸肌酸钠联合注射用复合辅酶对蒽环类药物所致恶性肿瘤患儿心肌损伤具有良好的防治效果，可有效保护患儿心肌细胞，改善患儿心功能，稳定心肌细胞电生理特性，降低心电图异常发生率。

肿瘤；心肌疾病；儿童；注射用磷酸肌酸钠；注射用复合辅酶；蒽环类药物

段梅梅，张耀晴，付佳佳，等.注射用磷酸肌酸钠联合注射用复合辅酶对蒽环类药物所致恶性肿瘤患儿心肌损伤的防治效果研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(9)：29-32.[www.syxnf.net]

DUAN M M，ZHANG Y Q，FU J J，et al.Application effect of creatine phosphate sodium for injection combined with coenzyme complex in the prevention and treatment of anthracyclines-induced myocardial damage in children with malignant tumor[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(9)：29-32.

小儿肾母细胞瘤、骨母细胞瘤、神经母细胞瘤发病率约为34/10万人，且近3年来其发病率呈明显上升趋势[1-2]。目前，临床治疗小儿恶性肿瘤的主要方式为手术联合放化疗，其中术后化疗在改善患儿临床症状、抑制病情进展、降低术后复发率等方面具有重要作用[3]。蒽环类药物(如柔红霉素、多柔比星等)在小儿恶性肿瘤化疗中具有重要地位，其可抑制DNA复制与RNA合成，阻碍快速生长的癌细胞分裂，促进肿瘤细胞凋亡，从而改善患儿病情。但蒽环类药物的心脏毒性较大，尤其是低龄以及长期使用多柔比星等药物者的心肌细胞损伤、心功能恶化更为明显[4-5]。注射用磷酸肌酸钠作为ATP的重要维持因子，可通过开放合成通路、减少分解而保护心肌细胞膜。注射用复合辅酶包含辅酶、ATP及二磷酸果糖等，可为心肌细胞供给能量、稳定心肌细胞代谢[6-7]。本研究旨在探讨注射用磷酸肌酸钠联合注射用复合辅酶对蒽环类药物所致恶性肿瘤患儿心肌损伤的防治效果，现报道如下。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：(1)经病理学检查确诊为恶性肿瘤；(2)接受多柔比星化疗，且至少完成3个化疗周期；(3)患儿家属签署知情同意书。排除标准：(1)有心脏疾病、先天性心脏病患儿；(2)合并多种肿瘤患儿；(3)有血液系统疾病患儿；(4)化疗不足3个周期且临床资料不完整患儿。

1.2一般资料选取2012年1月—2015年1月京山县人民医院肿瘤科收治的恶性肿瘤患儿110例，随机分为对照组58例与观察组52例。对照组中男39例，女19例；年龄12个月～6岁，平均年龄(3.1±1.6)岁；肿瘤类型：神经母细胞瘤25例，肝母细胞瘤17例，肾母细胞瘤11例，胰母细胞5瘤。观察组中男34例，女18例；年龄12个月～6岁，平均年龄(3.4±1.7)岁；肿瘤类型：神经母细胞瘤23例，肝母细胞瘤20例，肾母细胞瘤6例，胰母细胞3瘤。两组患儿性别(χ2=0.042)、年龄(t=0.950)、肿瘤类型(χ2=2.033)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1化疗方法两组患儿均予以蒽环类药物为基础的化疗方案，即多柔比星(南京凯基生物科技有限公司生产，批号：Z20038404)40 mg/m2加入10%葡萄糖氯化钠溶液500 ml中静脉滴注，30～40 min内滴完；注射用奈达铂(江苏扬子江药业有限公司生产，批号：Z20048403)90 mg/m2加入0.9%氯化钠溶液250 ml中静脉滴注，50 min内滴完，以3周为1个化疗周期，连续化疗6～8个化疗周期。

1.3.2辅助治疗方法对照组患儿予以注射用磷酸肌酸钠(南京泰康生物医药有限公司生产，批号：Z20037494，规格：50 mg/支)辅助治疗，1支/d，加入0.9%氯化钠溶液100 ml中静脉滴注，连续治疗1周。观察组患儿在对照组基础上加用注射用复合辅酶(江苏扬子江药业有限公司生产，批号：Z20044953，规格：30 mg/支)辅助治疗，1支/d，加入0.9%氯化钠溶液250 ml中静脉滴注，于化疗第3天开始使用，连续治疗1周。

1.4观察指标比较两组患儿治疗前后实验室检查指标〔超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)、丙二醛(MDA)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)〕，心功能指标〔左心室射血分数(LVEF)、心排出量(CO)〕，心电图异常(心律失常、房室传导阻滞、ST段-T波改变)发生情况。分别采集两组患儿治疗前后清晨空腹静脉血2 ml，10 000 r/min离心5 min，分离血清，于4 ℃环境下保存待测，采用化学发光法检测血清hs-CRP、CK、CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平，应用全自动生化检测仪器HSO-900(购自上海精密仪器有限公司)及配套试剂(购自罗氏检测公司)；采用心脏彩超(PHILIPS)检测心功能指标；采用24 h动态心电图监测心电图异常情况。

2　结果

2.1实验室检查指标治疗前两组患儿血清hs-CRP、CK、CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患儿血清hs-CRP、CK水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组患儿血清CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2心功能指标治疗前两组患儿LVEF、CO比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患儿LVEF、CO高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3心电图异常发生情况观察组患儿出现心律失常2例、ST段-T波改变3例，心电图异常发生率为9.6%；对照组患儿出现房室传导阻滞1例、心律失常4例、ST段-T波改变9例，心电图异常发生率为24.1%。观察组患儿心电图异常发生率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.047，P<0.05)。

Table 2Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

组别例数LVEF(%)治疗前 治疗后CO(L/min)治疗前 治疗后对照组5877.30±3.5172.28±3.702.18±0.141.92±0.14观察组5276.41±3.3975.20±4.002.14±0.112.08±0.12t值1.0044.0300.3363.125P值0.302<0.0010.8210.027

注：LVEF=左心室射血分数，CO=心排出量

3　讨论

化疗在以手术为主的小儿恶性肿瘤综合治疗中具有重要的临床意义，55%的神经母细胞瘤及65%的肾母细胞瘤需联合化疗[8-9]。以蒽环类药物(如多柔比星)为基础的化疗方案对延长恶性肿瘤患儿生存期及缓解病情具有重要意义，但蒽环类药物的毒副作用较多，其可通过与心肌细胞肌质网上兰尼碱受体结合而增加ATP能量消耗、降低还原型巯基化合物的含量，促进心肌细胞膜内的氧化自由基升高，造成细胞膜及线粒体受损[10-11]。采用多柔比星连续化疗1个月后，恶性肿瘤患儿心肌细胞膜内的钙离子明显增多，而内质网内的钙离子回流不佳，导致心肌细胞收缩功能下降。有研究对肾母细胞瘤患儿采用以多柔比星为基础的化疗方案进行治疗，结果显示，35%患儿化疗1个月后血清肌钙蛋白T(TnT)水平上升25%，血清CK水平上升>35%[12-13]，心肌细胞损伤明显。CK-MB、LDH、α-HBDH、cTnT是评估心肌细胞损伤的重要标志物，而MDA、hs-CRP是评估心肌细胞氧化应激反应的重要标志物，LVEF、CO是反映心脏泵血功能的重要指标。

表1　两组患儿治疗前后实验室检查指标比较±s)

注：hs-CRP=超敏C反应蛋白，CK=肌酸激酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶，LDH=乳酸脱氢酶，α-HBDH=α-羟丁酸脱氢酶，MDA=丙二醛，cTnT=心肌肌钙蛋白T

注射用磷酸肌酸钠可促进线粒体ATP能量代谢，可作为细胞代谢能量的重要补充，其主要通过促进ADP转化为ATP而稳定心肌细胞能量代谢。同时注射用磷酸肌酸钠可提高还原型巯基化合物含量，降低过氧化自由基引发的氧化反应，从而保护细胞膜。注射用磷酸肌酸钠在扩张型心肌病、肥厚型心肌病的围术期准备以及心肌梗死、心力衰竭辅助治疗中具有重要作用。注射用复合辅酶中含有还原型谷胱甘肽、核苷酸及辅酶Ⅰ等，可直接稳定心肌细胞膜，调控细胞内的信号通路，其中还原型谷胱甘肽可抑制氧自由基对细胞膜及线粒体造成的损伤。此外，注射用复合辅酶中的还原型谷胱甘肽还可减轻氧自由基对线粒体造成的损伤，封闭细胞膜上的兰尼碱受体，降低心肌细胞内的高氧化状态自由基的表达。总之，复合辅酶可改善心肌细胞耗氧、抑制钙离子内流，从而改善心肌细胞血流灌注。有研究对恶性肿瘤患儿采用多柔比星进行化疗，结果显示，注射用复合辅酶可抑制血清CK-MB、cTnT水平升高，同时提升患儿对蒽环类药物的耐受力，提高注射用磷酸肌酸钠的治疗效果[14-16]。

本研究结果显示，治疗前两组患儿血清hs-CRP、CK、CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平间无差异，治疗后两组患儿血清hs-CRP、CK水平间无差异，而治疗后观察组患儿血清CK-MB、LDH、α-HBDH、MDA、cTnT水平低于对照组；治疗前两组患儿LVEF、CO间无差异，治疗后观察组患儿LVEF、CO高于对照组；观察组患儿心电图异常发生率低于对照组。提示注射用磷酸肌酸钠联合注射用复合辅酶可改善恶性肿瘤患儿的心功能，保护心脏泵血功能，有利于减轻心肌损伤且安全性较高。

综上所述，注射用磷酸肌酸钠联合注射用复合辅酶对蒽环类药物所致恶性肿瘤患儿心肌损伤具有良好的防治效果，可有效保护患儿心肌细胞，改善患儿心功能，稳定心肌细胞电生理特性，降低心电图异常发生率，值得临床推广应用。本研究对心功能指标及心电图异常的分析为主要创新点，但缺乏注射用磷酸肌酸钠联合注射用复合辅酶辅助治疗的远期疗效分析，需进一步研究。

作者贡献：段梅梅进行实验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；张耀晴、付佳佳进行实验实施、评估、资料收集；韩娜进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：李洁晨)

Application Effect of Creatine Phosphate Sodium for Injection Combined with Coenzyme Complex in the Prevention and Treatment of Anthracyclines-induced Myocardial Damage in Children with Malignant Tumor

DUANMei-mei，ZHANGYao-qing，FUJia-jia，HANNa.

DepartmentofOncology，thePeople′sHospitalofJingshanCounty，Jingmen，Jingmen431899，China

HANNa，DepartmentofOncology，TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalSchool，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China；E-mail：sghytkorean@163.com

ObjectiveTo investigate the application effect of creatine phosphate sodium for injection combined with coenzyme complex in the prevention and treatment of anthracyclines-induced myocardial damage in children with malignant tumor.MethodsFrom January 2012 to January 2015，a total of 110 children with malignant tumor were selected in the People′s Hospital of Jingshan County，and they were randomly divided into control group(n=58)and observation group(n=52).Children of the two groups received anthracyclines-based chemotherapy regimen，meanwhile children of control group were given extra creatine phosphate sodium for injection，while children of observation group were given creatine phosphate sodium for injection combined with coenzyme complex；both groups received 6 to 8 cycles of chemotherapy and 1-week adjuvant therapy.Laboratory examination results(including hs-CRP，CK，CK-MB，LDH，α-HBDH，MDA and cTnT)，index of cardiac function(including LVEF and CO)before and after treatment，and incidence of electrocardiographic abnormality(including arrhythmia，atrioventricular block and ST segment-T wave abnormality).ResultsNo statistically significant differences of serum level of hs-CRP，CK，CK-MB，LDH，α-HBDH，MDA or cTnT was found between the two groups before treatment(P>0.05)，nor was serum level of hs-CRP or CK was found between the two groups after treatment(P>0.05)，while serum levels of CK-MB，LDH，α-HBDH，MDA and cTnT of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of LVEF or CO was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while LVEF and CO of observation group were statistically significantly higher than those of control group after treatment(P<0.05).The incidence of electrocardiographic abnormality of observation group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).ConclusionCreatine phosphate sodium for injection combined with coenzyme complex has good application effect in the prevention and treatment of anthracyclines-induced myocardial damage in children with malignant tumor，can effectively protect the myocardial cells，improve the cardiac function，maintain the stable myocardial cell electrophysiological properties and reduce the incidence of electrocardiographic abnormality.

Neoplasms；Cardiomyopathies；Child；Creatine phosphate sodium for injection；Coenzyme complex for injection；Anthracyclines

湖北省自然科学基金项目(2014FFB020019)

431899湖北省荆门市京山县人民医院肿瘤科(段梅梅，付佳佳)，普外科(张耀晴)；华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科(韩娜)

韩娜，430030湖北省武汉市，华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科；E-mail：sghytkorean@163.com

R 739.9

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.007

2016-06-04；

2016-09-18)