离心造粒法制备裸花紫珠微丸的工艺研究

张鹏威，王宁，苏文琴(海南医学院药学院，海南 海口 571199)

·论著·

离心造粒法制备裸花紫珠微丸的工艺研究

张鹏威，王宁，苏文琴
(海南医学院药学院，海南 海口 571199)

目的考察裸花紫珠微丸制备工艺。方法采用离心造粒法，以微丸粉体学性质如粒径、圆整度、堆密度、脆碎度等及微丸收率为指标，考察影响微丸成型的处方因素和工艺因素。结果微丸的制备工艺为：微晶纤维素与药粉(1∶1)，以5%PVP-k30 60%乙醇溶液为黏合剂，主机转速为200 r/m in，以5～25 r/m in速度喷5%PVPk-30 60%乙醇溶液。结论在优化条件下采用离心造粒法可制得表面光滑，圆整度较好的裸花紫珠微丸，微丸的收率达到85%以上。

裸花紫珠微丸；离心造粒；制剂工艺

裸花紫珠(Callicarpa nudiflora Hook.et Arn.)为马鞭草科紫珠属(Callicarpa)植物，为海南地道药材，也是海南黎族医生常用药材之一。在海南主要分布于定安、白沙、琼中、儋州、昌江等地。裸花紫珠具有止血抗菌、消炎解毒、驱风祛湿、消肿散瘀等功效，可用于治疗化脓性炎症、呼吸道及消化道出血、创伤出血和急性传染性肝炎等症，外用可以治疗烧伤、烫伤及外伤出血等症[1]。

裸花紫珠制剂是目前海南省已形成规模生产的为数不多的黎药品种，属于国家中药保护品种，年产值近亿元。目前，已上市的裸花紫珠制剂多为片剂、颗粒剂、胶囊剂等普通口服剂型。这些制剂其制备工艺落后，仅是水煮提取，使得其有效成分含量低，服用剂量大，已不能适应中药制剂现代化的需要。为此，作者采用先进科学的技术和方法，对裸花紫珠进行提取纯化，通过水提醇沉、大孔吸附树脂精制纯化[2-3]，提取出裸花紫珠总黄酮，然后加入适宜辅料采用离心造粒法制备成裸花紫珠微丸。本研究主要考察影响微丸成型的处方因素和工艺因素，同时也为今后进一步制备裸花紫珠缓释包衣微丸奠定基础和提供依据。

1 仪器与材料

1.1 仪器BZJ-360M型离心造粒机(北京天民高科技开发公司)；FT-2000AE型脆碎度检测仪(天津市天大天发科技有限公司)；KF-1型水分测定仪(上海宝山精工电子仪器厂)；电子天平(上海精密仪器有限公司天平仪器厂)。

1.2 材料微晶纤维素：药用级，常州润吉化工；淀粉、预胶化淀粉：药用级，湖州展望天明药业有限公司；乳糖、甘露醇、聚维酮：药用级，上海运宏化工有限公司。

2 方法与结果

2.1 处方因素的考察

2.1.1 填充剂的考察填充剂在微丸中主要是用于改善药物粉末的流动性和成形性。常用的填充剂有淀粉、蔗糖、微晶纤维素、乳糖等。以微丸成型状况及收率为指标，考察几种填充剂对于微丸成型的影响。微晶纤维素作为填充剂制得的微丸成型好，收率也高。这主要是因为微晶纤维素是一种成球促进剂，它可以控制水在物料中的分布和运动，降低药粉的黏性，提高药粉的流动性和可塑性，所以最终选用微晶纤维素作为填充剂，见表1。

表1 填充剂对微丸成型的影响

2.1.2 微晶纤维素用量考察以微丸圆整度(Φ)和收率为指标，考察微晶纤维素用量，见表2。随着微晶纤维素用量的增加，微丸的圆整度越好，收率也高。但过多的微晶纤维素会降低丸芯药物含量，增加制剂总质量，所以最终选择微晶纤维素的用量为处方量的50%，即与药粉比例为1：1。

表2 微晶纤维素用量对微丸的影响

2.1.3 黏合剂浓度考察以微丸收率和脆碎度为指标，考察3%、5%、7%聚维酮k30(PVP-k30)60%乙醇溶液对微丸质量的影响。随着黏合剂浓度增大，黏度的增加，微丸的机械强度增大，脆碎度下降，但是粘度过大又会使得微丸崩解时间变长，不利于药物释放，所以选择5%PVP-k30 60%乙醇溶液为黏合剂，见表3。

表3 不同浓度PVP溶液对微丸的影响

2.2 制备工艺因素的考察在确定微丸处方后，以微晶纤维素为填充剂(与药粉比例为1∶1)，以5% PVP-k30 60%乙醇溶液为黏合剂，制备微丸，考察制备工艺参数对于微丸质量的影响。

2.2.1 主机转速的影响主机转速是影响微丸质量的重要因素之一，在制备过程中，底盘的剪切力、离心力、自身重力、筒壁弹力以及颗粒间摩擦力都会对微丸成球过程产生影响。以微丸收率、堆密度和粒径分布为指标，考察不同转速下，制备的微丸的性能。主机转速低时，物料容易堆积，造成微丸成型不好，而且粒度分布较分散；随着转速的提高，微丸成型好，形成的颗粒较为致密，堆密度大，粒度分布较集中；但是转速过大会把物料甩到筒壁上方，造成微丸收率偏低。所以，最后选择主机转速为200 r/m in。见表4和图1。

表4 转速对微丸的影响

图1 不同转速下微丸的粒径分布

2.2.2 喷液速度的影响以微丸粒径分布为指标，考察不同喷液速度对微丸质量的影响。喷液速度较低时，微丸的粒径分布较窄，随着喷液速度加大，粒径分布逐渐变宽，最后选择喷液速度为5～25 r/min，见表5。

表5 喷液速度对微丸性能的影响

2.3 微丸成型工艺验证最终确定裸花紫珠素丸的成型工艺为：取与药粉相同重量的微晶纤维素与药粉(1∶1)一起过100目筛，混合均匀，取出其中30%加水制成湿颗粒，放入离心造粒机中，主机转速为200 r/min，喷枪距离转盘底部12 cm，以5～25 r/m in速度喷5% PVP-k30 60%乙醇溶液，制粒过程中不断撒入剩余药粉和辅料混合物。制备完成后，筛分，干燥，连续生产3批，微丸表面光滑，圆整度好，收率分别为85.8%，86.5%，85.4%，表明该工艺稳定可行。

3 裸花紫珠微丸溶出度测定

3.1 含量测定[3-4]精密吸取芦丁对照品溶液0、1m L、2m L、3m L、4m L、5m L、6m L，分别置于25m L量瓶中，加水至6m L，加5%亚硝酸钠溶液1m L，摇匀，放置6m in，加10%硝酸铝溶液1m L，摇匀，放置6min，加4%氢氧化钠溶液10m L，再加水至刻度，摇匀，放置15m in。以第1管作为空白对照，在507 nm处测定吸光度，以质量浓度(C)为横坐标，吸光度(A)为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程A=15.223C+0.000 2(r= 0.999 1)，芦丁在8～48μg/m L范围内呈良好的线性关系。经方法学考察，其高中低浓度精密度RSD分别为1.00%、0.88%和1.15%，加样回收率分别为102.6%、100.8%和98.9%，对应RSD分别为2.62%、1.37%和2.00%。

3.2 溶出度测定方法参考中国药典2010版第二部附录释放度测定方法中的浆法进行测定。以水为释放介质，转速为50 r/m in，释放介质温度为37℃，用量为900m L。分别在1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h时间点取样，取1～6m L溶出液，自“分别置于25m L量瓶中，加水至6m L”开始，照3.1项下的裸花紫珠总黄酮含量测定方法测定，计算累积溶出度。裸花紫珠总黄酮在15m in时溶出率超过90%，到20m in时即达到溶出平衡，见图2。

图2 裸花紫珠总黄酮累积释放度

3 讨论

微丸是指药物粉末和辅料构成的直径小于2.5mm的圆球状实体。本文采用离心造粒法制备裸花紫珠缓释微丸素丸，分别考察素丸处方因素和制备工艺因素，优化并确定了素丸制备工艺，即微晶纤维素与药粉(1∶1)一起过100目筛，混合均匀，取出其中30%加水制成湿颗粒，放入离心造粒机中，主机转速为200 r/m in，喷枪距离转盘底部12 cm，以5～25 r/m in速度喷5% PVP-k30 60%乙醇溶液，制粒过程中不断撒入剩余药粉和辅料混合物。所得微丸表面光滑，圆整度好。

由于离心造丸的特殊性，设备运行参数如喷液速度、主机转速需要根据物料的状态做适当调整，以保证粉末湿润状态适宜，过干或过湿均不利于成丸或降低收率，因此实际操作中需要有经验的技术人员及时调整设备运行参数[5]。

本文用离心造粒法制备微丸，利用粉末层积原理，微丸的润湿性和流动性对层积效果影响较大。粉末的润湿性是指，粉末在黏合剂液体表面的铺展，润湿剂选择好，则药粉在丸芯表面容易铺展，成球性好；相反，如润湿剂选择不好，则粉末层积时容易发生聚集。粉末的流动性好坏与粉浆比例的控制有关，若流动性差，操作中要不断地改变喷浆速率或供粉速率。

[1]蔡金平,董琳,关薇薇,等.裸花紫珠的研究进展[J].现代药物与临床,2012,27(1)∶60-64.

[2]刘晓,张鹏威,项妮,等.正交试验法优选裸花紫珠的水提取工艺[J].海南医学院学报,2014,20(8)∶1044-1045.

[3]刘勇,张鹏威,苏文琴,等.大孔吸附树脂纯化裸花紫珠总黄酮的工艺优选[J].医药导报,2015,34(5)∶6 40-643.

[4]谌乐刚,宋永强.分光光度法测定裸花紫珠药材水提物中总黄酮的含量[J].华西药学杂志,2005,20(5)∶449-450.

[5]王彬辉,章文红,张晓芬,等.离心造粒法制备姜黄素微丸的影响因素研究[J].中华中医药学刊,2014,32(6)∶1430-1432.

Studies on preparation of Callicarpa nudiflora m icropellets by centrifugal granulation.

ZHANG Peng-wei,WANG Ning,SUWen-qin.Collegeof Pharmacy,Hainan MedicalUniversity,Haikou 571199,Hainan,CHINA

Objective To explore the preparationmethods of Callicarpa nudiflora micropellets.Methods M icropelletswere prepared by centrifugalgranulationw ith powder properties including particle size,roundness,bulk density,friability and pellets andm icropellets yield as the evaluation index.The effectof prescription factors and technological factorson the pelletswere studied.Results Process of them icropelletswas as follows∶the ratio of extractpowderand microcrystalline cellulosewas1∶1,w ith 5%PVP-k30 60%ethanol solution asbinder,revolution speed of 200 r/min,spray rate of 5%PVP-k30 60%ethanol solution of 5～25 r/min.Conclusion Under optimal conditions,smooth surface,good roundnessmicropellets can beobtained by centrifugalgranulationmethod,w ith pelletsyieldsover85%.

Callicarpa nudiflora m icropellets;Centrifugalgranulation;Preparation technology

R282.71

A

1003—6350（2016）16—2581—03

2016-04-30)

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.16.001

海南省重点科技计划项目(编号：ZDXM20120095)

苏文琴。E-mail：swq1006@163.com