肿瘤坏死因子α拮抗剂治疗Stevens⁃Johnson综合征17例

经晶 路丹丹 施辛 苏玉华 季江 冷红 吴文雅 陈晶晶 谢立夏

丁兰 徐倩倩 张云 杨晓雯 陈小建 陈玲玲215004苏州大学附属第二医院皮肤科（经晶、路丹丹、施辛、苏玉华、季江、冷红、吴文雅、陈晶晶、谢立夏、丁兰、徐倩倩、张云、杨晓雯）；苏州市立医院本部皮肤科（陈小建、陈玲玲）

肿瘤坏死因子α拮抗剂治疗Stevens⁃Johnson综合征17例

经晶 路丹丹 施辛 苏玉华 季江 冷红 吴文雅 陈晶晶 谢立夏

丁兰 徐倩倩 张云 杨晓雯 陈小建 陈玲玲215004苏州大学附属第二医院皮肤科（经晶、路丹丹、施辛、苏玉华、季江、冷红、吴文雅、陈晶晶、谢立夏、丁兰、徐倩倩、张云、杨晓雯）；苏州市立医院本部皮肤科（陈小建、陈玲玲）

目的探讨肿瘤坏死因子拮抗剂在药物引起的Stevens⁃Johnson综合征治疗中的作用。方法对17例药物引起的Stevens⁃Johnson综合征患者，在判断无结核、肝炎、其他重症感染和肿瘤后，采用肿瘤坏死因子α拮抗剂益赛普25 mg（首剂加倍）皮下注射，每3 d 1次，共6次，同时给予支持治疗和复方甘草酸苷注射液抗炎、护肝。结果17例患者均痊愈。15例发热患者体温在益赛普初次注射24～48 h内逐渐下降，72 h后恢复正常。所有患者在治疗24 h内停止新发水疱，皮疹色泽由鲜艳转为暗红，72 h后明显控制，2周后基本恢复，4～5周完全恢复。黏膜部位恢复慢于皮肤损害。14例伴发肝肾损害患者转氨酶在益赛普治疗后逐渐下降，治疗后2～4周基本恢复正常；尿素氮和肌酐在治疗1～2周后开始下降。外周血肿瘤坏死因子α水平在治疗后3周内基本下降或维持在正常范围。结论对于Stevens⁃Johnson综合征患者尽早、足量使用肿瘤坏死因子拮抗剂有助于快速控制病情。

Stevens⁃Johnson综合征；药物过敏；肿瘤坏死因子α；治疗结果

皮肤是药物不良反应最常见的靶器官之一，较严重的药疹可发生表皮坏死，如Stevens⁃Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN），表现为红斑、水疱、表皮剥脱、黏膜糜烂等，常伴发热等全身症状，并可合并肝、肾等内脏损害，严重时威胁生命。药物引起的SJS/TEN发病机制复杂，早期即出现角质形成细胞凋亡，并很快形成广泛累及表皮全层的坏死［1］。该型重症药疹治疗棘手，国内外多采用大剂量糖皮质激素（简称激素）和（或）静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗。近年来，有人检测到肿瘤坏死因子（TNF）α在TEN皮损处［2］强表达，在疱液［3］中含量升高，提示TNF⁃α与广泛表皮坏死有关联。SJS和TEN同属一个连续的疾病谱系，主要根据表皮分离面积区分。我们在以前［4］用TNF⁃α拮抗剂成功治疗表现为SJS/TEN的重症三氯乙烯药疹样皮炎的基础上，尝试用TNF⁃α拮抗剂治疗药物引起的SJS，取得良好疗效，现报道如下。

临床资料

1.一般资料：2009—2014年我院收治入院的17例SJS患者，入院时的SCORTEN评分为：2分3例、3分6例、4分4例、5分4例。根据患病前用药史、合理的潜伏期和疹型等临床表现明确诊断及致敏药物。除黏膜损害外，皮损表现为紫癜性斑疹，有或无表皮松解，平坦的非典型靶样皮疹，紧张的水疱和大疱等。主要分布于躯干、面部，表皮剥脱达3%～10%体表面积，入院前病情未得到控制，体温不呈下降趋势，仍陆续有新皮疹出现。男8例，女9例；年龄35～73岁，中位年龄64岁。

2.可疑致敏药物和潜伏期：可疑致敏药物包括卡马西平、丙戊酸钠等抗癫痫药（7例）、别嘌醇（3例）、柳氮磺砒啶（2例），阿莫西林（1例）、特比萘芬（1例）、正清风痛宁（1例）、氨苯砜（1例）、羟氯喹（1例）；潜伏期11～34 d，中位潜伏期20 d。

3.临床表现：17例患者皮损以红斑、水疱、黏膜出血性糜烂为主；黏膜受累11例，其中11例累及口腔，3例累及鼻，4例累及眼，4例累及外阴、肛周。

4.发热情况：17例中15例发热，体温37.6～40.2℃，中位体温38.7℃。

5.内脏损害：17例中14例入院时肝酶高于正常上限2倍，其中6例在正常上限3倍以上；9例白蛋白下降；4例尿素氮、肌酐至少一项升高（均同时有肝酶异常升高）。

6.其他：17例患者入院时外周血白细胞计数（6～25）×109/L，中位数12×109/L，其中11例高于正常值。C反应蛋白19.2～96.4mg/L，中位数39.6mg/L。

7.既往系统治疗：既往仅用抗组胺药治疗8例，抗组胺药、复方甘草酸苷制剂4例，抗组胺药、激素1例，抗组胺药、复方甘草酸苷制剂、激素2例，抗组胺药、激素和IVIG 1例，抗组胺药、复方甘草酸苷制剂和炎琥宁1例。上述治疗并未阻断病情发展，体温仍上升，并且出现新皮疹。

治疗与转归

1.治疗方法：停用致敏药物，停用前药疹治疗药物（复方甘草酸苷注射液除外）。经过病史、体检及实验室检查，初步判断无结核、病毒性肝炎、其他重症感染和肿瘤后，17例均使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（商品名益赛普，上海中信国健药业股份有限公司）治疗，25 mg/次皮下注射，每3 d 1次，共注射6次，首剂量加倍。该治疗方案通过苏州大学附属第二医院医学伦理委员会批准，并经患者及其家属知情同意。

2.一般支持和对症治疗：复方甘草酸苷注射液抗炎、护肝，维持水电解质和酸碱平衡，营养支持，皮肤黏膜护理等，不予预防性应用抗生素。

3.转归：17例均获痊愈，均住院16 d出院，注射时间为第1、4、7、10、13、16天。15例发热患者体温在益赛普初次注射24～48 h内逐渐下降，72 h后恢复正常。所有患者在治疗24 h内停止新发水疱，皮疹色泽由鲜艳转为暗红，72 h后明显控制，2周后基本恢复，4～5周完全恢复。黏膜部位恢复慢于皮损。14例伴发肝肾损害患者转氨酶在益赛普治疗后逐渐下降，治疗后2～4周基本恢复正常；尿素氮和肌酐在治疗1～2周后开始下降。

4.外周血TNF⁃α水平变化：采用微量样本多指标流式蛋白定量技术测定TNF⁃α，试剂盒为BD Cytometric bead array——Human Th1/Th2 cytokine kit 2（美国BD公司）。17例患者治疗前外周血TNF⁃α水平为2.4～77.8 ng/L，中位数15.6 ng/L，其中6例≤3.5 ng/L（参考范围1.5～ 3.5 ng/L），11例治疗前外周血TNF⁃α水平升高者益赛普治疗后逐渐下降，至3周时全部恢复正常。9例（有紧张性水疱和大疱，且可1次累计抽取1 ml疱液者）疱液中的TNF⁃α水平为7.8～67.7 ng/L（暂无参考值），疱液/外周血TNF⁃α水平比值为0.93～28.21，中位比值6.85。见图1。

5.不良反应：除2例患者于注射部位出现疼痛、红斑（1周内自行消退）外，其余15例住院治疗过程中均未见明显急性不良反应，在出院后随访期中也未见不良反应。

图1 17例Stevens⁃Johnson综合征患者经肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）拮抗剂治疗前后外周血TNF⁃α水平的变化 第4、7、10、13天检测时机为当天注射益赛普前，第60天检测时皮疹消退且无感染

讨 论

近年来，人们逐渐认识到TNF⁃α在SJS/TEN发病机制中的作用，并尝试通过拮抗TNF⁃α通路来改善SJS/TEN的结局。在对抗多种致病因子的保护性免疫反应中，TNF⁃α发挥强力的促炎效应；在细胞水平，TNF⁃α可能通过直接的细胞毒性和诱导凋亡引起细胞死亡［5］。Paquet等［2］在TEN皮损处发现角质形成细胞和巨噬细胞强表达TNF⁃α。Nassif等［3］发现，TEN疱液中有高浓度TNF⁃α，提示TNF⁃α与TEN广泛的表皮坏死有潜在联系。Fischer等［6］首次应用肿瘤坏死因子拮抗剂（英夫利西单抗5 mg/kg，单剂）治愈1例TEN。Hunger等［5］在使用英夫利西单抗治疗1例TEN时发现，治疗前TNF⁃α在皮损角质形成细胞、真皮血管周围和浸润表皮的炎细胞等处强烈表达，而在干预24 h后，表皮松解停止，皮损处TNF⁃α的表达显著降低。此外，肿瘤坏死因子拮抗剂还曾成功治疗药物超敏反应综合征［7］、急性泛发性发疹性脓疱病［8］以及重症三氯乙烯药疹样皮炎［4］。

益赛普可竞争性地与血中TNF⁃α结合，阻断TNF⁃α与细胞表面TNF受体结合，降低其活性，从而抑制TNF⁃α介导的异常免疫反应、炎症过程和多种生物学效应。本研究17例SJS患者采用益赛普治疗后均获痊愈。除注射部位局部反应外，未见其他明显急性不良反应。

我们观察到，所有患者在益赛普初次注射24 h内停止新发水疱，皮疹色泽由鲜艳转为暗红，这与Hunger等［5］应用英夫利西单抗治疗TEN时表皮松解的停止时间类似，而与Prins等［9］连续应用3～5 d IVIG（0.375 ～ 0.7 g·kg-1·d-1）治疗12例SJS的起效时间（2.1±0.8）d相比，应用益赛普后表皮坏死松解被阻断得更快。15例发热患者体温在注射后24～48 h内不再升高，并逐渐下降，72 h后恢复正常。伴发肝肾损害者转氨酶在益赛普治疗后呈逐渐下降趋势，2～4周基本恢复正常；尿素氮和肌酐在干预1～2周后开始下降。

此外，我们还监测了所有患者治疗前后外周血TNF⁃α的水平变化以及其中9例患者治疗前紧张水疱和大疱中TNF⁃α的含量。与Posadas等［10］收集的药物迟发型反应患者外周血单个核细胞的研究结果不甚一致，我们这组SJS患者在益赛普干预前，并非都有外周血TNF⁃α水平升高。本研究的SJS患者中，11例治疗前外周血TNF⁃α水平升高者，在益赛普干预后逐渐下降，至3周时全部恢复正常；1例患者在治疗后第4天血TNF⁃α水平暂时升高，但其表皮松解在初次注射后24 h内即停止。而另6例治疗前外周血TNF⁃α≤3.5 ng/L，不高于正常值上限，考虑到其疱液中TNF⁃α含量较高（1例未测除外），高于外周血水平且疱液/外周血TNF⁃α的比值均大于4，推测TNF⁃α更可能产生于皮损组织并在局部浓聚，诱发炎症的级联反应而发挥致病作用，病变组织局部的TNF⁃α或许比血液中的TNF⁃α更为重要。近年来Paradisi等［11］应用单剂50 mg依那西普治疗10例TEN（SCORTEN评分2分3例、3分3例、4分1例、5分1例、6分2例），所有病例都获得良好的疗效。与之相比，本组患者接受益赛普治疗的疗程偏长。单独应用TNF⁃α拮抗剂治疗重症药疹的经验还十分有限，期待有更多病例和研究对其有效性、安全性、剂量和疗程进行全面的研究。

［1］ TohyamaM,HashimotoK.Immunologicalmechanismsofepidermal damage in toxic epidermal necrolysis［J］.Curr Opin Allergy Clin Immunol,2012,12（4）:376 ⁃382.DOI:10.1097/ACI.0b013e328355b865.

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［4］丁兰,路丹丹,施辛,等.肿瘤坏死因子拮抗剂治疗重症三氯乙烯药疹样皮炎［J］.中华皮肤科杂志,2014,47（4）:243⁃246.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2014.04.004.Ding L,Lu DD,Shi X,et al.A tumor necrosis factor antagonist in the treatment of severe medicamentosa⁃like dermatitis induced by trichloroethylene:a clinical observation［J］.Chin J Dermatol,2014,47（4）:243⁃246.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2014.04.004.

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Treatment effect of a tumor necrosis factor⁃alpha antagonist on 17 patients with Stevens⁃Johnson syndrome

Jing Jing,Lu Dandan,Shi Xin,Su Yuhua,Ji Jiang,Leng Hong,Wu Wenya,Chen Jingjing,Xie Lixia,Ding Lan,Xu Qianqian,Zhang Yun,Yang Xiaowen,Chen Xiaojian,Chen Lingling Department of Dermatology,Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215004,China（Jing J,Lu DD,Shi X,Su YH,Ji J,Leng H,Wu WY,Chen JJ,Xie LX,Ding L,Xu QQ,Zhang Y,Yang XW）;Department of Dermatology,Suzhou Municipal Hospital,Suzhou 215006,China（Chen XJ,Chen LL）

ObjectiveTo estimate the treatment effect of a tumor necrosis factor ⁃alpha antagonist（etanercept）on Stevens⁃Johnson syndrome induced by drugs.MethodsAfter exclusion of tuberculosis,hepatitis,severe infections and tumors,17 patients with drug⁃induced Stevens⁃Johnson syndrome were treated with subcutaneous injections of 25 mg（initial dose,50 mg）etanercept once every 3 days for 6 times.Meanwhile,supportive therapies and compound glycyrrhizin injections were given to counteract inflammation and protect the liver.ResultsAll of the patients were cured.Body temperature in 15 febrile patients gradually decreased within 24-48 hours after the first injection of etanercept,and returned to normal in 72 hours.The number of vesicles stopped increasing,and lesion color turned from bright red to dull red within 24 hours.Skin condition was evidently controlled within 72 hours,and skin appearance almost returned to normal after 2 weeks of treatment,and was completely restored after 4-5 weeks.The recovery of mucous membrane was slower than that of skin.Serum aminotransferase levels gradually declined after the first dose of etanercept and almost returned to normal in 2-4 weeks in 14 patients.Serum levels of urea nitrogen and creatinine began to decrease after 1-2 weeks of treatment.The serum level of tumor necrosis factor⁃alpha nearly dropped into or was maintained in the normal range within 3 weeks after the start of treatment.ConclusionEarly usage of tumor necrosis factor⁃alpha antagonists at an adequate dose is beneficial to the rapid control of Stevens⁃Johnson syndrome.

Stevens⁃Johnson syndrome;Drug hypersensitivity;Tumor necrosis factor⁃alpha;Treatment outcome

s:Shi Xin,Email:shx9@163.com;Chen Lingling,Email:chenlingling031@126.com

施辛，Email：shx9@163.com；陈玲玲，Email：chenlingling031@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2016.07.004

2015⁃10⁃12）

（本文编辑：吴晓初）