加强对新现临床真菌感染的认识

冯佩英 席丽艳

510630广州，中山大学附属第三医院皮肤科（冯佩英）；中山大学孙逸仙纪念医院皮肤科（席丽艳）

·专论·

加强对新现临床真菌感染的认识

冯佩英 席丽艳

510630广州，中山大学附属第三医院皮肤科（冯佩英）；中山大学孙逸仙纪念医院皮肤科（席丽艳）

临床上真菌感染是一个日益严峻的问题，致病真菌种类不断变化，新现临床真菌感染不断增多，类型主要包括：由新识别的菌种引起的真菌感染，如新认识的着色霉中的Fonsecaea monophora和Fonsecaea nubica引起的着色芽生菌病等。目前真菌分类学从表型分类向基因型分类转变，使得对已知的疾病病原体有了新的认识，如我国孢子丝菌病的主要病原菌为球形孢子丝菌而非申克孢子丝菌；已知病原菌引起的新感染形式，如葡萄状维朗那霉（Veronaea botryosa）引起的着色芽生菌病；病原菌在新的地方流行，国际人员交流的增多使一些地区流行性真菌感染如球孢子菌病等逐渐变成全球性疾病。为了加强临床医务人员对日益增多的机会性真菌感染防范意识，我们在评价我国近年来新现和疑难真菌病的诊疗状况及面临的挑战基础上［1］，就近5年我国新现的机会性真菌感染进行回顾。

一、酵母和酵母样菌

念珠菌是人类机会性感染真菌中最重要、最常见的病原菌，尽管白念珠菌仍是临床常见的致病性念珠菌，热带念珠菌、近平滑念珠菌（Candida parapsilosis sensu stricto）和光滑念珠菌等非白念珠菌感染率日益增高，其中近平滑念珠菌、Candida auris、Candida megyuniae、Candida quercitrusa和Candida nivariensis等可引起念珠菌血症，而在我国血液标本中近平滑念珠菌分离率最高，达33.2%［2］。近平滑念珠菌是一种复合体，含有3种不同基因型，即近平滑念珠菌、拟平滑念珠菌（Candida orthopsilosis）和似平滑念珠菌（Candida metapsilosis），三者生物学表型特征基本一致，常规鉴定方法无法区分，但其流行分布、临床致病性和药物敏感性存在一定差异。我国华东地区调查结果显示［3］，近平滑念珠菌为主要的临床分离株，然而南昌地区有较高的似平滑念珠菌分离率。近平滑念珠菌复合体临床株对两性霉素B、氟康唑、伏立康唑和米卡芬净均敏感，但是部分菌株对伊曲康唑呈剂量依赖性敏感。

新近的分类法将以前的新生隐球菌格特变种单独命名为格特隐球菌（Cryptococcus gattii）。格特隐球菌在温哥华岛及美国部分地区爆发性流行，并有蔓延至西北太平洋地区趋势，引起全球高度关注。该菌多感染免疫正常人群，引起多系统感染性肉芽肿病变。格特隐球菌有4个基因型VGⅠ～VGⅣ，其中VGⅡ基因型具有高致病性。我国临床株主要为VGⅠ基因型，也有与温哥华岛致病株相近的VGⅡb基因型菌株［4⁃6］。

非念珠菌属的致病酵母还有红酵母和毛孢子菌，均能引起菌血症。临床上以深红酵母和黏红酵母较常见，新近有报道小红酵母（Rhodotorula minuta）可引起甲真菌病［7］。播散性毛孢子菌感染是白血病患者最常见的感染，死亡率高达50%～80%［8］，而且可同时合并念珠菌血症，主要病原菌为阿萨希毛孢子菌（Trichosporon asahii）和黏性毛孢子菌（Trichosporon mucoides）。我国2001年报道首例阿萨希毛孢子菌引起的播散性感染［9］，此后陆续有相关病例报道。有学者从重症监护室（ICU）患者的肺泡灌洗液分离12株毛孢子菌，真菌学表型鉴定为阿萨希毛孢子菌，但转录间隔区（ITS）测序鉴定为veenhuisii毛孢子菌（Trichosporon veenhuisii）［10］。樊翌明等［11］从1例70岁男性患者右内踝皮损首次分离出真皮毛孢子菌（Trichosporon dermatis），皮损组织病理显示真皮内菌丝和孢子，伊曲康唑治疗4个月后皮损完全愈合。2013年日本报道1例Burkitt淋巴瘤患者合并真皮毛孢子菌血症。

二、暗色真菌

暗色真菌是一组天然棕色或黑色的真菌，种类繁多，多为土壤腐生菌或植物病原菌。目前临床上已发现57属100多种可引起人或动物皮肤黏膜、毛发和甲板的病变，也可导致皮下组织和深部组织器官的感染。欧洲一项调查显示［12］，黑酵母样真菌在皮肤科门诊的阳性率为2.2%（108/4 951），主要分离自皮肤和甲板，主要病原菌包括欧洲瓶霉（Phialophora europaea，n=29），Knufia epidermidis（异名Coniosporium epider⁃midis，n=12），湿可乐赭霉（Ochroconis humicola，n=6）和波氏枝孢瓶霉（Cladophialophora boppii，n=4）。在我国，目前仅有1例由Knufia epidermidis所致皮肤暗色丝孢霉病的报道［13］，尚未见其他黑酵母样真菌感染报道。该患者为80岁男性，双足皮肤暗色斑疹伴浸渍、糜烂、脱屑3年，皮肤组织病理检查发现暗色关节孢子和菌丝，经形态学和分子生物学鉴定为Knufia epidermidis。

我国1951年报道首例着色芽生菌病，至今文献记载近600例［14⁃15］。着色霉属的裴氏着色霉（Fonsecaea pedrosoi）、Fonsecaea monophora和Fonsecaea nubica是着色芽生菌病主要病原菌。2015年巴西学者还发 现 一 个 新 致 病 菌 种 ，Fonsecaea pugnacius［16］。Fonsecaeamonophora和Fonsecaeapugnacius除引起着色芽生菌病外，还可引起中枢神经感染。分子流行病学研究发现，Fonsecaeamonophora和Fonsecaea nubica分布广泛，前者是中国南方地区的主要病原菌，非既往认为的裴氏着色霉［17］。对致病着色霉进行分子水平鉴定是必要的，有报道抗真菌药物敏感性因菌种不同而有所差异，例如裴氏着色霉较Fonsecaeamonophora更耐受抗真菌药物［14］。除着色霉外，疣状瓶霉、卡氏枝孢瓶霉和播水喙枝孢霉是着色芽生菌病的常见病原菌，少数其他暗色真菌也致病。2015年Zhu等［18］报道1例61岁男性寻常型天疱疮患者，右手腕外伤后继发由葡萄状维朗那霉引起的着色芽生菌病，经伊曲康唑、特比萘芬和液氮冷冻联合治疗后痊愈。维朗那霉属为自然界腐生真菌，葡萄状维朗那霉是该属惟一的人类致病菌，主要引起皮肤和皮下组织感染。我国1991年报道首例人类葡萄状维朗那霉感染病例，此后陆续有个案报道，至今共计12例，主要为皮下组织暗色丝孢霉病［19⁃20］。

2013年Cai等［21］报告国内首例由喙枝孢属Rhinocladiella basitona感染所致面部暗色丝孢霉病。该患者为11岁女性，右侧口角、面颊部暗红色鳞屑性斑块3年，曾按扁平疣治疗未愈，经特比萘芬和伊曲康唑治疗后病情好转。随后，青岛地区报道另1例外伤后由Rhinocladiella basitona引起的右眼眼内炎［22］。喙枝孢属包含播水喙枝孢霉（Rhinocladiella aquaspersa）、暗 绿 色 喙 枝 孢 霉（Rhinocladiella atrovirens）、麦氏喙枝孢霉（Rhinocla⁃diella mackenziei）、Rhinocladiella basitona和Rhino⁃cladiella similis5个致病菌种。Rhinocladiella basitona主要见于皮肤和皮下组织暗色丝孢霉病，播水喙枝孢霉多见于着色芽生菌病，暗绿色喙枝孢霉和麦氏喙枝孢霉可引起足菌肿和中枢神经系统感染，后者是中东地区致命性颅内感染的主要病因。除Rhinocladiella basitona外，我国目前尚无其他喙枝孢霉属菌种致病的报道。

2013年刘泽虎等［23］报道1例小球壳孢属Microsphaeropsis arundinis所致皮肤暗色丝孢霉病，该患者为68岁女性，有类风湿性关节炎病史，皮损表现为左手背、左手腕部和左前臂暗红色斑块，伴紫癜、溃疡和脓性分泌物；皮损真菌学检查见暗色分隔菌丝、酵母细胞和出芽假菌丝，ITS测序鉴定明确为Microsphaeropsis arundinis；经伊曲康唑、温热疗法治疗4个月后皮损完全消退。小球壳孢属在自然界分布广泛，为植物病原真菌。迄今由Micro⁃sphaeropsis arundinis和相关菌种Microsphaeropsis olivacea引起的人类感染报道共9例，主要引起皮肤和皮下组织感染，其中1例外伤后并发角膜炎和眼内炎。

赭霉属的致病菌有奔马赭霉（Ochroconis gallopava），限制赭霉（Ochroconis constricta），湿可乐赭霉和夏胡许赭霉（Ochroconis tshawytschae）。奔马赭霉和限制赭霉是一种嗜神经的暗色丝孢真菌，可引起家禽和免疫功能低下患者的肺部和中枢神经系统感染；而湿可乐赭霉和夏胡许赭霉是冷血脊椎动物的病原菌，偶可引起人类皮肤感染。2002年我国报道首例奔马赭霉引起肺部暗色丝孢霉病。2012年我国报道1例经分子生物学鉴定的由夏胡许赫霉引起的暗色丝孢霉病，该患者面部、颈部及左上肢皮肤外伤后出现浸润性红斑、结节，多部位皮损真菌检查分离到同一株暗色真菌［24］。

中枢神经系统暗色丝孢霉病较为少见，但病情多凶险，常可危及患者生命。常见致病菌为斑替枝孢瓶霉（Cladophialophora bantiana）、皮炎外瓶霉（Exophiala dermatitidis）、麦氏喙枝孢霉、奔马赭霉和长穗离蠕孢（Bipolaris spicifera）。除麦氏喙枝孢霉和奔马赭霉外，我国均有相关的病例报道［25⁃26］，此外，我国还首报1例由亚洲外瓶霉（Exophiala asiatica）引起中枢神经系统感染［27］。

三、双相真菌

伊蒙菌属（Emmonsia）是少见的双相真菌，在自然界以菌丝相存在，而在组织中则形成特征性的大而圆形的厚壁不育大孢子或小而类圆形的薄壁酵母样细胞。新月伊蒙菌（Emmonsia crescens）和矮小伊蒙菌（Emmonsia parva）是不育大孢子菌病的主要病原菌。1991年吴绍熙等报道我国首例由新月伊蒙菌引起的肺部播散不育大孢子菌病。2014年广州市先后报道2例由巴斯德伊蒙菌（Emmonsia pastueriana）引起的皮肤播散性伊蒙菌病［28⁃29］。值得注意的是，分子流行病学显示，伊蒙菌属酵母相的致病菌种显著增加，近20年内新增6个致病菌种，其中一未定种名的伊蒙菌在南非引起爆发流行［30⁃31］。具有酵母相的伊蒙菌多见于HIV感染和器官移植等免疫缺陷或低下人群，主要侵犯皮肤系统和呼吸系统，其他组织器官如肺、肝脏、淋巴结、血液系统和中枢神经系统也可累及，死亡率高达48%。由于认识不足，酵母相伊蒙菌易被误诊为其他双相真菌，特别需与组织胞浆菌相鉴别。廖万清等［32］回顾分析我国长江流域报道的300例完整组织胞浆菌病病例中，178例明确为本土感染，提示我国长江流域可能成为组织胞浆菌病新的流行地区。

近年来分子生物学技术的快速发展给双相真菌分类鉴定带来的变化还有：孢子丝菌病的病原菌有申克孢子丝菌（Sporothrix schenckii）、巴西利亚孢子丝菌（Sporothrix brasiliensis）、墨西哥孢子丝菌（Sporothrix mexicana）、球形孢子丝菌（Sporothrix globosa）和卢里孢子丝菌（Sporothrix luriei），其中球形孢子丝菌是我国主要流行病原菌，非传统认为的申克孢子丝菌［33］。马尔尼菲青霉在新近的基因型分类中被归入蓝状菌属（Talaromyces），因此新命名为Talaromyces marneffei，仍为该属中惟一的双相真菌［34］。此外，旅游业的发展也使得一些地区流行性双相真菌病逐渐变成全球性疾病。例如，近5年来我国有10余例输入性球孢子菌病个案报道［35⁃36］，患者均有美洲或南美洲流行区居住或旅游史。

四、霉菌及其他机会性真菌

除念珠菌病外，曲霉病是第二大常见的院内真菌感染，而且侵袭性曲霉病是免疫抑制患者主要的死亡原因。尽管近年有Aspergillus calidoustus、Aspergillus felis、Aspergillus tanneri和Aspergillus viridinutans等具有侵袭力的菌种致病报道，侵袭性曲霉病的常见病原菌仍为烟曲霉、黄曲霉、土曲霉、黑曲霉和构巢曲霉。然而，不同种的曲霉对抗真菌药物的敏感性有所不同，而且同一种的曲霉耐药菌株日益增多。例如，因CYP51A基因、TR34L98H基因或TR46/Y121F/T289A基因突变而对三唑类抗真菌药物产生耐药性的烟曲霉比例逐年上升，而且存在交叉耐药现象［37］。广义上，此类因病原体变异产生耐药性改变而增加的机会性感染也应列入新现的真菌感染范畴，耐药真菌数量和种类的增多是真菌病治疗的一大难题。混合型肺曲霉病是我国学者近年来提出的一个新概念，指侵袭型肺曲霉病、变应型支气管肺曲霉病和肺曲霉球等不同类型肺曲霉病同时存在于同一患者，病情多复杂和严重，并可能存在曲霉耐药。牟向东等［38］报道3例混合型肺曲霉病，其中2例治疗无效死亡。此外，免疫功能正常宿主溺水后可罹患侵袭性曲霉病，多发生在溺水后1～2周，合并中枢神经系统感染者预后差［39］。

接合菌病也是常见的机会性真菌感染之一，发生率有增加趋势。我国一项接合菌病流行现状的回顾性分析显示［40］，近30年中国大陆地区报道接合菌病428例，感染类型以胃溃疡基础上合并胃肠毛霉菌病为主，多继发于糖尿病、消化道溃疡和外伤手术烧伤等。遗憾的是，大部分病例并未进行病原菌种属鉴定，仅35株菌鉴定至种属水平，包括19株毛霉、10株根霉、4株不规则毛霉和2株伞枝犁头霉。Lv等［41］研究显示，多变根毛霉引起的接合菌病主要分布于亚洲，特别是中国，可引起严重的毁容性感染，多与皮肤屏障损伤有关。

随着病原学诊断的加强和分子水平鉴定开展，在我国陆续被发现的新的病原真菌还有：Chaetomium atrobrunneum（引起皮肤和肺部感染），Exophiala hongkongensis（引起皮肤和甲暗色丝孢霉病）［42］，Phialemoniopsis hongkongensis（引起皮下暗色丝孢霉病）［43］，小型无绿藻（Prototheca wicker⁃hamii）和中型无绿藻（Prototheca zopfii）（引起皮肤和中枢神经系统感染）［44⁃45］等。我国近3年新现的机会真菌感染报道归纳见表1。

五、小结

随着分子系统学的发展，真菌生命之树（assembling the fungal tree of life，AFTOL）和千种真菌基因组计划等国际项目的启动，“一种真菌一个名称（One Fungus,One Name）”的真菌命名法规的变革，真菌分类学正处于一个由以形态学为基础的表型分类向以分子系统学为基础的基因型分类转变的时期。真菌分类学家预言，大量的新种、新属、新科乃至更高级分类单元将会在今后10年内持续发现和建立，其中不乏日益增多的临床机会性致病真菌。如何面对日益增多的机会性真菌感染，及时诊断、合理治疗和正确预防是临床医生面临的严峻挑战。DNA条形码（DNA barcoding）根据对一段标准的DNA序列分析来鉴定物种，已成为生物物种分类鉴定的新方向。目前世界各国真菌学家推荐将ITS作为真菌鉴定的首选DNA条形码。机会性真菌感染应成为微生物学、临床医学、临床检验和临床药学等多个学科共同关注的问题，也是交叉学科共同面对的挑战。

表1 中国近3年新现的机会性真菌感染病例报告

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席丽艳，Email：xiliyan@medmail.com.cn

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2015⁃08⁃24）

（本文编辑：尚淑贤）