舌下含服卡前列甲酯栓预防产后出血疗效与安全性系统评价

樊新星，李伦瑾，孙山

（成都大学附属医院，四川成都610081）

舌下含服卡前列甲酯栓预防产后出血疗效与安全性系统评价

樊新星，李伦瑾，孙山

（成都大学附属医院，四川成都610081）

目的探讨舌下含服卡前列甲酯栓预防产后出血的疗效与安全性。方法通过计算机检索，收集舌下含服卡前列甲酯栓剂随机对照试验（RCT），对纳入研究进行方法学质量评价，并采用Revman 5.0软件进行Meta分析。结果共纳入39个RCT，Meta分析结果显示，舌下含服卡前列甲酯与阴道给予卡前列甲酯栓产后2 h出血量均无统计学差异，但在第三产程时间具有统计学差异，舌下含服第三产程时间更短；比较舌下含服卡前列甲酯栓与缩宫素两种预防出血方法，术后2 h出血量、24 h出血量均具有统计学差异，舌下含服明显优于缩宫素，但在第三产程上无统计学差异。结论舌下给予卡前列甲酯栓对预防产后出血是有效的，其效果与阴道给药相似，优于缩宫素。但由于纳入研究质量偏低，存在一定的异质性，尚需高质量、大样本的随机双盲对照试验的验证。

卡前列甲酯栓；产后出血；随机对照试验；Meta分析

胎儿娩出后24 h内出血量超过500 mL，即为产后出血，为分娩期严重并发症，居我国产妇死亡原因首位［1］。循证医学证据表明，只有预防性使用宫缩剂（如缩宫素、麦角新碱、米索前列醇等），才是预防产后出血最为核心且必不可少的措施。卡前列甲酯栓通用名为卡孕栓，是前列腺素F2α（PGF2α）的衍生物，1980年已被世界卫生组织选定为较好的PG类流产药物之一。阴道后穹窿放置给药能减少宫颈羟脯氨酸的含量使宫颈胶原蛋白减少，降低宫颈张力，促进宫颈成熟。该药为栓剂，局部给药能达到迅速起效的作用，临床应用方便，常见将卡前列甲酯栓用于舌下含服超常规使用，这样使用是否具有安全性和有效性。本研究旨在对舌下含服卡前列甲酯栓进行系统评价，评价其给药方法的有效性。

1　资料与方法

1.1检索策略

计算机检索中文科技期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库，万方，VIP，MEDLIN，PubMed， Cochran图书馆。检索年限：建库到2013年12月。检索词：卡前列甲酯栓、产后出血、对照试验、随机、carboprost Mehylate，postartum hemorrhage，prevent，clinical trail，randomized controlled trail，random等。文献检索语种为中文或英文。

1.2纳入与排除标准

研究类型：随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法及隐蔽分组。

研究对象：顺产或剖宫产产妇在年龄、孕周和孕妇体重方面差异无统计学意义，凝血功能检查均正常。排除卡前列栓剂禁忌；卡前列素药物过敏。

干预措施：舌下含服卡前列甲酯栓为试验组，阴道给予卡前列甲酯栓或给予缩宫素治疗为对照组。

结局指标：主要观察指标包括第三产程时间、产后24 h出血量、用药后血压变化、不良反应。

1.3文献质量评价

纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价手册5.0版评价RCT质量的评价标准进行方法质量学评价。

1.4资料提取

文献检索结果以数据库形式保存，采用量表方式规范记录。由两名评价员对纳入试验独立进行质量评价和资料提取，然后交叉核对，必要时致电原文献作者确定试验具体实施过程，如发生分歧通过讨论或由第3位研究者协助解决。

1.5统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0.0软件进行Meta分析。首先对纳入研究进行异质性（临床异质性和方法学异质性）分析，然后根据异质来源对各研究进行亚组分析，异质性分析采用卡方检验，显著水平α=0.10，当各研究间具有统计学同质性（P＞0.1，I2≤50%）采用固定效应模型；各研究间具有统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），采用随机效应模型。

2　结果

2.1文献检索结果

根据检索策略，阅读文题和摘要排除相同和无关文献后，纳入文献39篇，均为中文文献，实施地点均在中国。所纳入研究均为平行设计的对照试验，文献中均描述为“随机”，仅文献［22］对具体随机方法进行描述，文献［4，14，16，19］对盲法进行描述，所有文献均未描述分配隐藏具体方法和过程，均报道了试验组和对照组间基线有良好的相似性。

2.2结果评价

2.2.1不同给药方式疗效评价

产后2 h出血量：4个研究［2-5］均对比了舌下含服和阴道给药的24 h出血量、第三产程。4个RCT均进行Meta分析，异质性检验后采用固定效应模型分析（图1）。可见，采用不同的给药方式，两组产后2 h出血量并无统计学差异（P=0.56）。

第三产程时间：4个研究［2-5］均对比了舌下含服和阴道给药的第三产程。4个RCT进行Meta分析，异质性检验后采用固定效应模型分析，见图2。可见，采用不同的给药方式，第三产程存在统计学差异（P=0.000 05），舌下给药组第三产程更短。

图1　试验组与对照组（阴道给药）2 h出血量Meta分析

图2　试验组与对照组（阴道给药）第三产程Meta分析

血压变化：文献［2-4］报道了用药前后的血压变化，舌下及阴道两种给药方式用药前后舒张压、收缩压变化均无统计学差异（舌下给药组P=0.67，P=0.91；阴道给药组P=0.78，P=0.2）。

2.2.2不同给药方式安全性评价

4个研究［2-5］中仅3例完整报道了不良发应的发生例数，仅有1例研究［3］阴道给药发生5例腹泻，其余均无不良反应。

2.2.3舌下给药与缩宫素比较

38项研究［2-3，5-40］描述了舌下含服卡前列甲酯栓对产后出血的预防效果。经异质性分析，术后2 h出血量、24 h出血量、第三产程的异质性检验，存在一定异质性，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果发现舌下含服卡前列甲酯栓预防产后出血的效果优于使用缩宫素，可使术后2 h出血量减少69.21 mL，24 h出血量减少75.54 mL，对应均数差及95%可信区间分别为-69.21（-83.32，-55.10），-75.54（-98.47，-52.61），差异均有统计学意义（P＜0.05），第三产程两组无统计学差异（P=0.08），见图3至图5。进一步对对照组不同干预措施进行亚组分析，按缩宫素的给药方法不同进行分析。结果见表1至表3。

2.2.4舌下给药与缩宫素安全性评价

纳入研究中，文献［3，10，12-13，18，21，24，26，32］对试验组、对照组不良反应进行研究并完整报道了不良发应的发生例数，主要有恶心、腹泻、发热等方面不良反应。异质性检验后，采用随机效应模型。两组间无统计学差异［OR=4.87，95%CI（0.84，28.13），P=0.08］。

图3　试验组与对照组（缩宫素）术后2 h出血比较

图4　试验组与对照组（缩宫素）术后第三产程比较

图5　试验组与对照组（缩宫素）术后24 h出血量比较

表1　试验组与对照组静脉注射缩宫素Meta分析

表2　试验组与对照组肌肉注射缩宫素Meta分析

表3　试验组与对照组宫体注射缩宫素Meta分析

3　讨论

目前，预防和治疗宫缩乏力引起的产后出血主要应用的药物包括缩宫素（为预防和治疗产后出血的一线药物）、卡贝缩宫素、卡前列素氨丁三醇、米索前列醇、卡前列甲酯栓（可直肠或阴道给药）［40］。缩宫素作为主要的子宫收缩剂，对预防或治疗产后出血起了重要作用，但因其半衰期短仅1～6 min，与缩宫素受体结合，促进宫体平滑肌收缩，对子宫颈的作用较小，且反复多量使用可因缩宫素受体饱和而影响效果，因此对本药所用剂量个体差异大，而卡前列甲酯栓是人工合成前列腺素类衍生物，半衰期为30 min［41-42］，可直接兴奋子宫、软化宫颈，从药理作用上，较缩宫素具有明显优势。但目前卡前列甲酯栓舌下含服临床应用比较广泛，为验证其有效性与安全性，根据现有资料进行Meta分析是有必要的，以便为临床治疗提供依据。

本研究中利用Meta分析法，对已发表的有关舌下含服卡前列甲酯栓在预防产后出血的研究中进行分析，旨在扩大样本量的基础上得出更为客观、可信的结论。结果显示，舌下含服与阴道给药在产后24 h出血量和用药前后血压均无统计学差异，但第三产程舌下含服较阴道给药更短。舌下含服在产后24 h出血量，第三产程均优于缩宫素治疗。安全性方面完整报道较少，在仅有的报道相对完整的不良反应，舌下含服卡前列甲酯栓与缩宫素不良反应的发生率无显著差异。

但基于以下原因，在解释以上结果时仍需慎重。1）方法学质量：本系统评价所纳入的试验质量较低；随机试验均描述采用了随机分组，仅1篇进行了随机方法的说明，4篇进行了盲法的说明，纳入的研究均未详细描述具体随机分配方案的隐藏；所有纳入研究均存在选择性偏倚的可能性。2）本系统评价中卡前列甲酯栓的给药剂量不完全一致，缩宫素的剂量也不完全一致，测量出血量的标准也存在一定的差异，因此，可能存在偏倚性，这也可能是纳入研究存在异质性的原因。3）本研究数据均来自己发表的文献，未发表的相关资料未能获得。4）由于文献受到来源、提供的信息量和控制混杂因素方面的客观因素制约，在一定程度上可能对本研究的结论产生影响。因此，有必要进行多中心、大样本的随机对照双盲试验进一步验证疗效。

［1］刘兴会，陈锰.产后出血的过去、现在和未来［J］.实用妇产科杂志，2013，29（8）：561-563.

［2］何秉洁，魏春娥，杨尧华，等.卡孕栓预防产后出血的探讨（附80例临床分析）［J］.宁夏医学杂志，1998，20（3）：167-168.

［3］曲福琴，王兰，卡前列甲酯舌下含化预防产后出血的临床观察［J］.吉林医学，2012，33（16）：3 433-3 434.

［4］黄卫红，蔡涵蓉，李红，等.卡前列甲酯栓阴道给药、舌下含服预防产后出血［J］.上海医科大学学报，1998，25（2）：137-138.

［5］全莉，王烨.卡孕栓预防产后出血90例临床观察［J］.宁夏医学院学报，2000，22（4）：274-275.

［6］刘素梅.舌下含服卡孕栓控制产后出血108例分析［J］.医药论坛杂志，2010，31（19）：168-169.

［7］卢艳峰，吴培雅，舌下含服卡孕栓预防产后出血临床观察［J］.海南医学院学报，2011，17（10）：1 047-1 048.

［8］田伟，于静.舌下含化卡孕栓预防产后出血340例临床观察［J］.菏泽医专学报，2002，14（4）：27-28.

［9］鲍龙芳.舌下含服卡前列甲酯栓预防剖宫产术中出血238例临床分析［J］.中外健康文摘，2013，10（2）：121.

［10］刘爱华.卡孕栓和缩宫素用于预防产后出血效果的对比［C］.第二十三届航天医学年会暨第六届航天护理年会论文汇编，2007：319-320.

［11］江瑞范，张丽萍，步淑文，等.卡前列甲酯栓预防产后出血的临床应用［J］.黑龙江医药科学，2001，24（2）：116-117.

［12］亚晶，艳丽，谢文娟.卡前列甲酯栓口服预防产后出血180例分析［J］.医药前沿，2013（7）：36-37.

［13］文桂英.单用卡孕栓舌下含服预防产后出血的疗效观察［J］.实用预防医学，2009，16（1）：183-184.

［14］邱全兰.第三产程产后出血防治措施的分析［J］.井冈山医专学报，2004，11（3）：78-80.

［15］姜金灵，王玉梅，严利燕.高原地区卡前列甲酯栓预防治疗产后出血的临床研究［J］.武警医学，1998，9（6）：333-334.

［16］王丽霞，张玉英，孔平，等.卡前列甲脂栓含服预防产后出血临床效果观察［J］.山西临床医药杂志，2002，11（6）：423.

［17］刘军，姚穗，厉碧荣.卡前列甲酯栓预防产后出血105例临床分析［J］.湖南医学，2002，19（2）：178-179.

［18］刘绪芳.卡前列甲酯栓预防产后出血200例临床分析［J］.中国社区医师，2008，10（201）：107.

［19］郭乃英.卡前列甲酯栓预防产后出血200例临床分析［J］.中国煤炭工业医学杂志，2000，3（2）：171.

［20］黄明文，陈世雄.卡前列甲酯栓预防产后出血600例临床观察［J］.现代中西医结合杂志，2011，20（11）：1 353-1 354.

［21］苏智华.卡前列甲酯栓预防产后出血临床分析［J］.中国社区医师，2011，13（279）：157.

［22］吴霞，翟桂荣，黄醒华.口含卡前列甲酯栓防止产后出血的临床研究［J］.中华围产医学杂志，2001，4（1）：35-36.

［23］李宝艳，周维，刘晓英.卡前列甲酯栓含服预防剖宫产术后出血的临床研究［J］.中国初级卫生保健，2005，19（8）：74-75.

［24］曹善霞，吴立群.舌下含服卡前列甲酯栓预防产后出血的观察［J］.中日友好医院学报，2005，19（1）：25-27.

［25］郭丽君，张秀红.舌下含服卡前列甲酯栓预防产后出血的临床观察［J］.黑龙江医药科学，2002，25（4）：118.

［26］张雪英，李燕.舌下含服卡前列甲酯预防妊娠高血压综合征产后出血的临床观察［J］.中国煤炭工业医学杂志，2003，6（10）：985.

［27］张辉，董宇明，王志维.舌下含服卡孕栓预防产后出血586例临床分析［J］.中国妇幼保健，2009，24（21）：3 035-3 036.

［28］魏新亭，沐朝阳，哈迎春，等.舌下含服卡孕栓预防产后出血的临床观察［J］.宁夏医学院学报，2001，23（4）：263-264.

［29］付文燕，刘海霞.卡孕栓舌下含服预防产后出血的临床分析［J］.黑龙江医药科学，2001，24（5）：116.

［30］王桂英.卡前列甲酯栓预防产后出血临床观察［J］.基层医学论坛，2011，15（14）：394-395.

［31］潘玲玲.卡前列甲酯预防产后出血的临床观察［J］.中国现代医生，2008，46（25）：154-155.

［32］庄冬梅，沈宇清.卡前列甲酯栓预防产后出血的临床研究［J］.实用医学杂志，2003，19（6）：685-686.

［33］刘艳泽，李长艳.卡前列甲酯栓预防产后出血130例临床分析［J］.辽宁医学杂志，2008，22（4）：213-214.

［34］贾小林.卡前列甲酯栓预防产后出血128例分析［J］.延安大学学报（医学科学版），2011，9（4）：52.

［35］李绍芳.舌下含服卡孕栓预防剖宫产产后出血180例临床分析［J］.现代医药卫生，2012，28（8）：1 189-1 190.

［36］关博敬.卡孕栓预防剖宫产出血的临床观察［J］.黑龙江医药，2001，14（2）：144-145.

［37］张凌慧，周志春.卡孕栓预防剖宫产术后出血的临床观察［J］.现代中西医结合杂志，2007，16（7）：926.

［38］任晓莹.卡前列甲酯预防高危妊娠产后出血的临床研究［J］.临床医药实践杂志，2008，17（6）：557-558.

［39］张丽伟.卡前列甲酯栓在预防剖宫产妇出血中的疗效分析［J］.河南医学研究，2013，22（6）：870-871.

［40］薛翠霞.舌下含服卡前列甲酯栓预防剖宫产产后出血的临床观察［J］.基层医学论坛，2013，17（32）：4 356-4 357.

［41］中华医学会妇产科学分会产科学组.产后出血预防与处理指南（2014）［J］.中华妇产科杂志，2014，49（9）：641-646.

［42］张象麟.药物临床信息参考2007［M］.成都：四川出版集团，2007：1 312，1 317.

Efficacy of Sublingual Administration of Carboprost Suppositories in Preventing Postpartum Hemorrhage and Its Systematic Safety Evaluation

Fan Xinxing，Li Lunjin，Sun Shan
（Affiliated Hospital of Chengdu University，Chengdu，Sichuan，China610081）

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy of carboprost suppositories in preventing postpartum hemorrhage.Methods Randomized Controlled Trials（RCTs）of sublingual administration of carboprost suppositories were collected through computer search，then the quality was evaluated and the meta analysis using Revman 5.0 software was conducted.Results39 studies on preventing postpartum hemorrhage were identified.The meta-analyses showed that the two kinds of carboprost suppositories delivery methods no significant difference on decreasing the amount of 2 h hemorrhage，but carboprost suppositories by sublingual administration had statistically shorterned the time of third stage of labor.Comparing with oxytocin，the meta-analyses on preventing postpartum hemorrhage showed that carboprost suppositories by sublingual adminstration statistically decrease the amount of 2，24 h hemorrhage，but there were no difference on the time of third stage of labor.ConclusionCarboprost suppositories is effective to prevent postpartum hemorrhage by sublingual administration，and the efficacy is similar to the vaginal administration，and is superior to oxytocin.However，due to the low quality of included studies，there is certain heterogeneity，and these results still need to be validated through high quality and large sample randomized double-blind controlled trials.

carboprost suppositories；postartum hemorrhage；randomized controlled trail；meta analysis

R969.4；R984

A

1006-4931（2016）15-0019-05

四川省预防医学会药物应用安全科研项目；成都大学附属医院院内科研项目。

樊新星，女，主管药师，临床药师，主要从事临床药学工作，（电子信箱）515702893@qq.com。

（2016-04-18）