联合检测血清中四种肿瘤标志物对肺癌的诊断价值评估

余洲海，孟 伟

（上海中医药大学附属曙光医院检验科，上海200021）

联合检测血清中四种肿瘤标志物对肺癌的诊断价值评估

余洲海，孟 伟

（上海中医药大学附属曙光医院检验科，上海200021）

目的 探讨联合检测血清中癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、153（CA153）和199（CA199）对肺癌的诊断价值。方法 收集131例肺癌患者作为实验组，115例肺部良性疾病患者作为对照组，采用酶免疫化学发光法测定患者血清中CEA、采用电化学发光法测定患者血清中CA125，CA153和CA199水平。结果 实验组患者血清中CEA，CA125、CA199和CA153水平均显著高于对照组（P＜0.05），CA125水平与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。TNM分期中，III～IV期肺癌患者血清CEA，CA125和CA153的阳性率显著高于I～II期（P＜0.05）。受试者工作特征曲线下面积（AUC）显示，四种肿瘤标志物中CEA诊断效能最高（0.75）。联合检测胸水中CEA，CA199和CA153优于其他指标，具有83.2%的灵敏度，93.0%的特异度和87.8%准确度。结论 联合检测胸水中CEA，CA199和CA153更有助于提高肺癌诊断的灵敏度、特异度和准确度。

肺癌； 诊断； 肿瘤标志物； 胸腔积液

肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，2008年WHO研究表明，肺癌的发病率和死亡率均居全球肿瘤首位。肺癌是我国癌症死亡的首要原因。研究表明，我国吸烟和空气污染与肺癌密切相关，我国的肺癌患者在2025年人数将突破一百万，成为世界上最大的肺癌国家［1］。肺癌起病隐匿，早期症状不典型，大多数患者确诊时已到晚期。因此，早期诊断并治疗是降低肺癌死亡率的最佳举措。肿瘤标志物具有创伤较小，取材方便和重复性较好等优点，有助于早期肺癌的诊断［2］。本文对比分析临床上常用的肿瘤标志物，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原CA125，153（CA153）和199（CA199）对肺癌的分期诊断和联合诊断价值。

材料和方法

1 患者资料

实验组选取2013年7月至2015年10月我院首次入院肺癌患者，共131例，其中男性107例，女性24例，平均年龄58.4±14.2岁。患者均经病理或脱落细胞学确诊且未经过手术或放化疗处理，包括鳞癌53例，腺癌60例，非小细胞肺癌18例。参照TNM［3］标准进行分期，其中Ⅰ～Ⅱ期患者63例，Ⅲ～Ⅳ期患者68例。随机选取115例肺部良性疾病作为对照组，其中男性91例，女性24例。平均年龄为52.4±16.7岁，包括肺结核74例、慢性支气管炎19例，肺炎13例和肺囊肿9例。两组性别、年龄差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2 血清中CEA、CA125，CA153和CA199的测定

所有患者在入院后空腹12h后静脉取血，静置30min，3500 g/min离心8 min后取上清即为血清，-80℃保存。CEA检测采用酶免疫化学发光法（美国Beckman Coulter DXI800全自动生化分析仪及试剂）检测，对血清中CEA、CA125，CA153和CA199的水平测定采用ROChe公司的电化学发光仪和配套试剂。CEA、CA125，CA153和CA199的正常参考值分别为：＜5 ng/mL、＜35.0 U/mL、＜25.0 U/mL和＜39.0 U/mL。

3 统计学处理

采用秩和检验比较实验组和对照组患者血清中CEA、CA125，CA153和CA199水平差异，采用χ2检验比较不同分期肺癌的阳性率，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。统计分析均采用SPSSStatistics 18.0完成。

结 果

1 血清中CEA、CA125、CA153和CA199水平

实验组患者血清中CEA、CA125、CA153、CA199的水平与对照组相比明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 肺癌组和对照组胸水中CEA、CA125，CA153和CA199测定结果比较［中位数（范围）］

2 不同病理分期的肺癌患者胸腔积液中四种标志物阳性率

I～II期肺癌患者胸水中阳性率最高的标志物为CEA（68.25%），最低的是CA125（55.56%），但差异无统计学意义。III～IV期肺癌患者胸水中阳性率最高的标志物为CA153（86.76%），最低的是CA125（69.11%），其中标志物CEA和CA199的阳性率显著高于CA125，差异具有统计学意义（P＜0.05）。III～IV期与I～II期肺癌患者比较，III～IV期肺癌患者胸水中CEA，CA153和CA199阳性率分别有15.57%，19.21%和20.96%的增高，差异显著（P＜0.05）（表2）。

表2 肺癌患者不同TNM分期胸水中四种肿瘤标志物阳性率比较

3 肺癌患者和肺部良性疾病患者的受试者工作特征曲线分析

受试者工作特征（ROC）曲线是一种全面而准确的诊断试验的评价工具，能客观地揭示诊断方法对疾病的诊断能力［4］。ROC曲线下面积（AUC）的取值在0.5左右诊断效能较低，0.7左右诊断效能中等而0.9以上时诊断准确性较高［5］。图1为肺癌患者和其他肺部疾病患者的ROC曲线，CEA、CA125，CA153和CA199的AUC分别为0.75（95%CI，0.69～0.81）和0.66（95%CI，0.60～0.72）0.71（95% CI，0.65～0.77），0.67（95%CI，0.61～0.73）。

4 胸水中不同肿瘤标志物对肺癌的诊断价值

肺癌患者胸水中灵敏度最高的单一肿瘤标志物为CA199（70.2%），最低的为CA125（58.8%），特异性最高的是 CA153（75.7%），最低的是CEA（60.0%）。准确度最高的是CA153（72.8%），最低的是CEA（61.4%）。联合检测两种肿瘤标志物的灵敏度、特异度和准确度最高的均是（CA199+ CA153），分别为77.9%，84.3%和80.9%。联合检测三种肿瘤标志物中，最优的指标是（CEA+CA199 +CA153），具有83.2%的灵敏度、93.0%的特异度和87.8%准确度。联合检测四种标志物（CEA+ CA199+CA153+CA125），具有82.4%的灵敏度，89.6%的特异度和85.8%的准确度。

讨 论

肿瘤标志物是早期诊断肿瘤的存在、提示肿瘤转移和提示治疗效果的有效指标。尽管如此，血清中肿瘤标志物主要用于参考鉴别肿瘤的良恶性，而较少用于肺癌的诊断。本研究发现肺癌患者血清中CEA，CA125，CA153和CA199水平显著高于肺部良性疾病，提示检测血清中肿瘤标志物有助于肺癌的诊断。岳莉莉等［6］研究表明，恶性肿瘤患者胸腔积液中胚胎性致癌抗原CEA显著高于良性疾病，这与我们报道结果一致。杨桐树等［7］发现，恶性肿瘤患者胸腔积液中CEA是鉴别良恶性肿瘤较好的指标，具有74.11%的灵敏度和100%的特异性。本研究对比分析发现，CEA鉴别良恶性肿瘤的能力较低，灵敏度和特异性均小于80%。但是，本研究样本量更大，尽管CEA诊断肺癌的价值更低，但结论更准确、可靠。

有研究报道，联合 ProGRP、NSE、CYFRA121、CEA对胸腔积液进行肿瘤标志物检测有助于肺癌的鉴别诊断和组织学分型［8］；但糖链抗原CA125，CA153和CA199分别是卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌的肿瘤标志物［9］。当细胞恶变或死亡时血清或胸水中糖链抗原CA125，CA153和 CA199水平则显著低升高，因此，糖链抗原CA125，CA153和CA199也可以作为诊断非小细胞肺癌有价值的肿瘤标志物［9］。有研究［9］发现，恶性肿瘤患者血清中CA153显著高于良性肿瘤患者，升高幅度至少2倍，同时CA153鉴别良恶胸水的灵敏度，特异性和准确度达到了70.0%，93.3%和85.0%。本研究发现恶性血清中CA153较良性对照组有近3倍的增加，具有相似的灵敏度（70.2%），较低的特异度 （75.7%）和准确度（72.8%）。

CA199是诊断小细胞肺癌的标志物之一。本研究对比发现，肺癌患者血清中CA199水平较良性疾病患者高，具有中等的灵敏度（66.4%），特异性（73.9%）和准确度（70.0%），这与程田等［10］的报道相似。糖类抗原中CA125是早期诊断妇科肿瘤（卵巢癌、子宫内膜癌）常用的标志物，但也可存在于肺组织中。研究表明，肺癌时也可产生较高水平的CA125，但主要为晚期肺癌患者［11］。本研究发现肺癌患者血清中CEA水平较良性疾病组高，差异具有统计学意义，但其鉴别诊断肺癌的灵敏度、特异性和准确度均较低（＜70%），低于马丽佳［12］的报道，这可能与样本量太少有关。此研究表明，检测血清中（CEA+CA199+CA153）的灵敏度、特异度明显优于（CEA+CA199+CA153+CA125），这与Wang［13］和冯香梅等［14］的报道一致。

本研究评估了血清中四种标志物CEA、NSE、Cyfra21-1和CA125对肺癌的诊断价值，联合检测（CEA+NSE+Cyfra21-1）更有助于提高诊断肺癌的灵敏度、特异度和准确度，有助于肺癌的鉴别诊断。

［1］陈灏珠，林果为，王吉耀.实用内科学.上海：人民卫生出版社，2013：1755.

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［3］王英，黄文成，黄玲莎.血清肿瘤标志物联合检测在恶性肿瘤诊断中的临床应用.现代肿瘤医学，2004，12（2）：145-146.

［4］FengD，Cortese G，Baumgartner R.A comparison of confidence/ credible interval methods for the area under the ROC curve for continuous diagnostic tests with small sample size.Stat Methods Med Res.2015 Aug 30.［Epub ahead of print］

［5］张克坚，杨振华.应用ROC曲线图评价检验项目的临床准确性.江西医学检验，1999，17（2）：66-68.

［6］岳莉莉，谢红伟.胸腔积液中肿瘤标志物检测在肺癌合并胸腔积液诊断中的应用.肿瘤基础与临床，2013，26（2）：152-153.

［7］杨桐树，李文辉，孙喜文，等.胸腔积液5种肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的价值.中国卫生检验杂志，2010，20（7）：1602-1605.

［8］Liu Y Q，Yu L Q，Lin JT.Study on the value of tumormarkers ProGRP，CYFRA21-1，NSE and CEA in the differential diagnosis of pleural effusion.Chin JLung Cancer，2006，9（3）：273-276.

［9］Wang X F，Wu Y H，Wang M S，et al.CEA，AFP，CA125，CA153 and CA199 inmalignant pleural effusions predict the cause. Asian Pac JCancer Prev，2014，15（1）：363-368.

［10］Zhao S，Mei Y，Wang Y，et al.Levels of CEA，CA153，CA199，CA724 and AFP in nipple discharge of breast cancer patients.Int J Clin Exp Med，2015，8（11）：20837-20844.

［11］Nuñez G R，Ito C，Del Giglio A.Increased serum CA-125 levels in patients with lung cancer post thoracotomy.South Med J.2009，102（4）：427-428.

［12］马丽佳.不同类型肺癌血清、胸腔积液中肿瘤标志物CEA、CA125比较及临床意义.中国医学创新，2012，9（25）：35-36.

［13］Wang R，Wang G Q，Zhang N，et al.Clinical evaluation and costeffectiveness analysis of serum tumor markers in lung cancer. Biomed Res Int，2013.Pub 2013 Sep 19.

［14］冯香梅，王国庆，乔岭梅，等.四种肿瘤标志物在肺癌诊断中的成本-效果分析.天津医科大学学报，2013，19（1）：45-47.

（潘子昂编辑）

Evaluation of Diagnostic Value of Four Pleural Effusion Tumor M arkers for Lung Cancer with Pleural Effusion

YU Zhou-hai，Meng Wei
（Clinical Laboratory Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai200021，China）

Objective To evaluate the diagnostic value of carcinoembryonic antigen（CEA），cancer antigen CA125，CA153 and CA199 for patientswith lung cancer.M ethods A total of 131 patients with lung cancer and 115 patients with benign pulmonary lesions were collected，and the pleural effusion concentrations of CEA，CA125，CA199 and CA153 were measured by electro-chem ilum inescence immunoassay.Results In pleural effusion，concentrations of CEA，CA153 and CA199 in lung cancer group were higher than that in the control group（P＜0.05）.Higher positive rates of CEA，CA199 and CA153 were found in patientswith IIIIV stage lung cancer than that in patients with I-II stage（P＜0.05）.The area under the receiver operating characteristic curve（AUC）showed CA153 was a better tumormarker out of all four tumormarkerswith the highest diagnostic performance（0.75）.Combination of CEA，CA199 and CA153 in pleural effusion had 83.2%of sensitivity，93.0%of specificity and 87.8%of accuracy，which gavemuch better performance than othermakers tested alon.Conclusion The combination detection of tumormarkers of CEA，CA199 and CA153 in pleural effusion improves the diagnostic sensitivity，specificity and accuracy for lung cancer.

Lung cancer； Diagnosis； Tumormarker； Pleural effusion

10.11748/bjm y.issn.1006-1703.2016.06.017

2016-03-17；

2016-04-29