胸膜淀粉样变32例荟萃分析

余　静　桑　倩　李　慧　张国俊



胸膜淀粉样变32例荟萃分析

余静桑倩李慧张国俊

胸腔积液；淀粉样变；诊断

淀粉样变性(amyloidosis)是指一些特定的蛋白物质因蛋白代谢障碍而导致异常的纤维结构在某些器官的血管壁、网状纤维或组织间沉着的过程。根据其分布特点可分为局限性和系统性两种，临床表现各异，但累及胸膜的淀粉样变自1977 年美国麻萨诸塞总医院首次提出相关病例报道后，至今国内外仅有数十例相关报道。胸膜淀粉样变缺乏特异性的临床表现、实验室检查及影像学特征，只能依靠病理组织活检及特殊染色确诊，故容易漏诊、误诊。本研究将对在文献中检索到的31例患者，加上我院收治的1例共32例患者的病因、临床特点、诊治要点及预后进行分析，以提高对此病的认识及诊断率。

临床资料

以“胸膜淀粉样变”“胸腔积液”为检索词检索万方数据库和中国期刊网全文数据库(CNKI)，以“pleural amyloidosis”为检索词检索PubMed数据库,检索时间为1994年1月至2015年7月, 剔除非相关文献，共检索到22篇文献，包含31例患者。其中国内文献9篇，17例患者[1-9]；国外文献13篇，14例患者[10-22]。加上我院收治的1例胸膜淀粉样变，共32例。其中 男23例，女9例，发病年龄30～88岁，平均60.4岁，其中30～40岁5例(15.6%)，40～50岁2例(6.2%)，50～60岁3例(9.4%)，60～90岁22例(68.8%)，见表1。

表1　32例胸膜淀粉样变患者的临床资料

结　　果

32例患者中，主要呼吸系统症状为咳嗽2例、胸闷6例、呼吸困难7例、胸痛1例，常见的全身表现有眼睑及下肢水肿2例、消瘦2例、多关节疼痛1例，其中有1例无明显症状。影像学主要表现为胸腔积液29例(90.6%)、胸膜弥漫性增厚2例(6.3%)或胸壁结节1例(3.1%)。引起胸腔积液的29例中，单侧11例，双侧16例，部位尚不明确的2例，渗出液8例，漏出液12例，未明确性质9例。已明确积液性质的20例中，渗出液占40%，漏出液占60%。

淀粉样物质对刚果红具有嗜染性，因此胸膜淀粉样变患者组织病理刚果红染色呈阳性。一般通过经皮针胸膜活检、胸腔镜或外科手术取得胸膜组织标本。32例患者均依靠胸膜组织活检确诊，10例通过胸腔镜取活检，10例经皮针穿刺取活检，1例通过外科手术取活检，11例未明确提及活检方法。

4例患者确诊为继发性淀粉样变，其中3例患者原发病分别为肝炎+肝硬化、干燥综合征、类风湿关节炎，1例未提及原发病变；经病理证实为原发性淀粉样变的共22例，未明确分型的6例。

本病无明确的治疗方法，以“胸腔积液”为表现形式的患者多行胸腔穿刺术抽液，并采取化疗联合抗感染、抗痨、利尿等对症处理方法治疗。部分顽固性胸腔积液的患者采取胸膜粘连术减少胸水生成。1例胸壁结节患者采取外科手术方法切除病灶。除此之外，还有少数患者采取放疗或自体干细胞移植等方法，但整体治疗有效率低，生存周期短。

讨　　论

淀粉样变性可发生于任何器官，包括皮肤、神经、肝脏、肾脏、心脏、肺脏、骨髓等，其中肾脏、心脏、肝脏及胃肠道为最常受累及部位，累及胸膜的较为少见。

目前发现的能引起淀粉样变的人类淀粉样纤维蛋白及其前体主要包括免疫球蛋白轻链(AL)、血清淀粉样蛋白A(AA)、甲状腺激素转运蛋白(ATTR)、β2微球蛋白 (Aβ2M)等27种[23]。根据淀粉样前体蛋白的不同，主要分为以下几种类型：①原发性或免疫球蛋白轻链淀粉样变性(AL型)；②继发性或反应性系统性淀粉样变性(AA型)；③家族性(遗传性)系统性淀粉样变性(ATTR型)；④老年性系统性淀粉样变性；⑤血液透析相关性淀粉样变性。AA型大多发生于慢性炎症之后，遗传性淀粉样变性也属于此型，故临床上主要区分AA型和AL型，其他类型在临床上很少进行鉴别和区分。AL蛋白经高锰酸钾处理后刚果红染色呈阳性，而AA蛋白经高锰酸钾处理后染色呈阴性。

淀粉样变致病的分子机制是β-片层结构的纤维样蛋白物质的形成与沉积，其本质是蛋白质构象异常，从而影响正常组织和细胞功能，最终导致组织器官的损伤。

目前，胸膜淀粉样变发病机制尚未完全清楚, 主要是由于淀粉样蛋白侵犯壁层胸膜，异质性前体蛋白与组织特异成分相互作用，造成淀粉样物的特异性沉积，并累及间质，其周围有浆细胞、淋巴细胞浸润和巨噬细胞吞噬淀粉样物质，因此可表现为弥漫性病变。在淀粉样变中，由于大量的异常淀粉样蛋白沉积，导致营养素的流动受阻，从而对细胞产生毒性作用。研究表明，在淀粉样物质形成的早期阶段，造成病理损伤的主要毒性物质为中间体 (如某些可溶的寡聚体)。寡聚体能导致细胞内离子浓度失调并影响细胞膜稳定性，从而使细胞膜通透性升高。目前已证实至少有12种以上前体蛋白能够在双层脂质膜形成具有电子选择性差、不可逆性、穿入膜内的“孔道”。同时，由于细胞膜通透性升高，造成细胞内钙离子浓度增加、活性氧产生增加，进而导致细胞凋亡[24-25]。胸膜淀粉样变主要以顽固性胸腔积液为表现形式，可能与此有关。

本病的临床表现及影像学特征缺乏特异性，首发症状可以表现为呼吸系统症状，如咳嗽、胸闷、气喘等，也可以全身水肿、恶心、腹胀、消瘦、多关节疼痛等肺外表现为首发症状。超过90%患者影像学以胸腔积液为典型表现形式，胸腔积液可以为单侧或双侧，可以为渗出液或漏出液 ，一项回顾性研究发现约37%的为渗出液[26]。淀粉样变引起胸腔积液的机制尚不明确，若为漏出液，考虑主要与以下有关：①异常蛋白沉积阻碍淋巴管回流以及肺血管内淀粉样物质形成导致静脉压升高；②淀粉样变累及心脏、肝脏、肾脏而引起充血性心力衰竭、低蛋白血症等。若为渗出液，考虑为淀粉样蛋白异常沉积，引起胸膜弥漫性炎症所致。

该病仅依靠临床表现及影像学特征无法确诊，确诊有赖于胸膜组织病理学及免疫组织化学染色。组织病理学检查是胸膜淀粉样变诊断的金标准。其病理特点包括：①刚果红染色呈砖红色，在偏光显微镜下显示为苹果绿双折射；②在光镜下，HE染色呈现为一片均质的弱嗜伊红性物质；③电镜下，呈排列紊乱的直径为7～10 nm微细纤维；④X射线晶体衍射显示构象为β-折叠[27]。就目前相关报道而言，国外通常采用胸腔镜取活检，国内则以经皮针胸膜穿刺取活检为主。国内部分学者认为经皮穿刺胸膜活检术是一种操作方便 、创伤少 、并发症少的一种可重复多部位操作的特异性的检查手段，容易被患者所接受[28]。内科胸腔镜虽有其特有的优势，但较胸膜活检而言，其创伤较大，操作较为复杂，该技术仍有其局限性。故对顽固性胸腔积液患者，应重视经皮针胸膜活检的检查，必要时可多次取组织行病理特殊染色除外特殊病因所致的胸腔积液，应避免其他创伤性较大的检查方法。

淀粉样变目前仍缺乏有效的治疗方法，治疗原则主要包括以下几方面：①抑制淀粉样蛋白的合成及其细胞外沉积；②减少引起淀粉样物前体蛋白的合成；③促进已形成的淀粉样蛋白的降解；④对症支持治疗。该病总体预后较差 ，据统计生存期大概为被诊断后的10～14个月，多数患者最终因心功能、肾功能衰竭而死亡[29]。Araoka等[30]也曾报道过1例AL型患者经透析、化疗及肾移植后生存周期长达21年。治疗措施主要包括激素治疗、放化疗、外科手术及自体干细胞移植等。化疗是目前常用的治疗淀粉样变的手段之一，方案包括硼替佐米+地塞米松(BD)方案 、马法兰+地塞米松(MD)方案 、长春新碱+阿霉素+地塞米松(VAD )方案、美发仑+强的松+秋水仙碱+二甲亚砜(DMSO)方案、沙利度胺 、雷那度胺等。近年来，随着国内外联合自体外周血干细胞移植技术的开展，明显延长了 AL 型淀粉样变性患者的生存周期，与化疗相比，其具有完全缓解率高 、复发率低及生存期长等优点[31]。同时，对于胸膜受累引起的顽固性胸腔积液的患者也可行胸膜固定术以缓解症状，提高生活质量。

综上所述，胸膜淀粉样变的实际发生率尚不清楚，其形成过程、淀粉样物在胸膜特异性沉积并造成其损伤的分子机制等尚存在较多疑问，加上容易与肿瘤、炎症、结核、心功能不全等疾病相混淆，因此，临床上容易漏诊、误诊。对于反复出现不明原因的顽固性胸腔积液，如排除肿瘤、结核、结缔组织病及其他慢性炎症，应考虑淀粉样变性的可能性。同时，临床工作者应积极对该病的分子机制进行探讨和研究，探求新的治疗药物和手段，以改善患者的生存预后。

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(本文编辑：黄红稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.018

450052 郑州，郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学一科

张国俊，Email: zlgj-001@126.com

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2015-10-30)