脓毒症致急性肾损伤的研究现状

吴相伟，朱建华

脓毒症致急性肾损伤的研究现状

吴相伟，朱建华

重症患者发生急性肾损伤（AKI）非常普遍，由于其诊断标准不同，AKI在成人重症监护病房（ICU）患者中发生率波动于16％～67％，且呈逐年上升趋势。澳大利亚一项由20多家ICU共同参与、历时10年、纳入超过9万例患者的研究显示AKI发生率以每年2.8％的速度上升。感染是重症患者发生AKI中最常见原因，脓毒症致AKI（SA-AKI）在AKI中占26％ ～50％，而原发性肾脏疾病导致AKI占7％～10％。由于AKI诊断标准不同，文献中SA-AKI发病率波动范围较大。Cruz等纳入2 164例AKI（RIFLE标准）患者的研究显示SA-AKI发生率为25.6％；Bagshaw等纳入120 123例AKI（RIFLE标准）患者的研究显示SA-AKI发生率为32.4％；BEST研究纳入超过29 000例AKI（血尿素氮＞30 mmol/L或12 h尿量＜200ml）患者的研究显示SA-AKI发生率47.5％。SA-AKI发生率与脓毒症严重程度密切相关，脓毒症患者AKI发生率波动于11.0％～37.4％，严重脓毒症或感染性休克患者AKI发生率为41.4％～77.6％。

脓毒症患者发生AKI后通常预后更差。研究显示脓毒症患者发生AKI后住ICU天数是未发生AKI脓毒症患者的2倍。美国研究数据显示患者发生AKI后患者病死率、住院天数、住ICU天数、治疗费用会显著增加，如血肌酐上升超过0.5mg/dl死亡风险增加6.5倍（95％CI 5.0～8.5），住院天数增加3.5 d，住院费用增加近7 500美元。进一步研究发现AKI程度越重，患者预后越差。有研究显示处于AKIAKIN1级的SA-AKI患者病死率34.6％，而处于AKI-AKIN 3级的SA-AKI患者病死率上升至64.1％。AKI常伴有脓毒症、大手术、心力衰竭及血容量不足等，而这些情况也常伴有休克。然而越来越多的证据表明：很多脓毒症患者肾脏没有出现明显的灌注不足，也同样发生了AKI。事实上在肾血流正常或增加的情况下均可发生SA-AKI，因此，SAAKI的发生不能仅用传统经典的肾灌注不足来解释。

1　SA-AKI发病机制新认识

1.1肾血流变化既往动物实验表明细菌入侵机体或内毒素入血，可刺激诱导一氧化氮合酶（NOS）的产生，血管内皮细胞在NOS的作用下产生大量一氧化氮（NO），引起动脉血管舒张和全身血管阻力下降，造成动脉充盈不足，激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），引起肾动脉收缩、肾血流量下降、肾小管缺血，同时引起水钠潴留、肾小球滤过率下降，导致急性肾功能衰竭的发生。这是经典的低动力型脓毒症模型的研究，其结果提示SA-AKI发病机制可能是肾血流减少、肾脏缺血。然而脓毒症患者由于血管阻力下降，心脏后负荷下降，心输出量可能增加而处于循环高动力状态。Prowle等研究证实脓毒症性AKI患者肾血流量并不是普遍下降，肾血流量不下降也会发生SA-AKI，因此，循环高动力型脓毒症模型的研究可能与脓毒症患者的实际情况更为接近。

Bellomo研究团队通过高动力型脓毒症羊模型实验发现：脓毒症时心输出量显著增加，肾脏血流量增加，48h后血肌酐显著上升，肌酐清除率下降。该团队在随后的研究中发现：血管紧张素Ⅱ对脓毒症时高动力（高心排量）低血压有提升血压作用，与安慰剂组相比，肾血流量显著降低，尿量增加近7倍，血肌酐清除率增加近70％（均＜0.05）。该研究提示脓毒症时心输出量显著增加，肾脏血流量增加，但血肌酐显著上升及肌酐清除率显著下降；血管紧张素Ⅱ降低了肾血流量，但尿量及肌酐清除率显著增加。肾小球滤过率是由入球小动脉和出球小动脉之间的压力差决定的，高动力型脓毒症时入球小动脉扩张而出球小动脉扩张更加明显，而入球小动脉和出球小动脉之间的压力差减小，这就较好的解释了高动力型脓毒症时肾血流量增加，而肾小球滤过率下降；血管紧张素Ⅱ通过收缩肾小球入球动脉降低肾血流量，然而对出球小动脉收缩更为明显，入球小动脉和出球小动脉之间的压力差增加，肾血流量降低而肾小球滤过率增加。高动力型脓毒症早期发生AKI不是肾脏低灌注，而是肾血流量增加、肾脏充血，SA-AKI发病机制是一种独有的充血性AKI。相比动物实验，脓毒症AKI患者肾血流量变化的研究非常有限，该机制需要更多的临床研究来证实。

1.2肾小管凋亡脓毒症引起炎症因子大量释放，由炎症因子介导的炎症反应和缺血再灌注导致肾小管损伤，既往认为主要的病理变化是急性肾小管坏死，然而目前已有充分证据表明SA-AKI的病理变化中肾小管凋亡比坏死更显著。有一项117例SA-AKI患者的尸体解剖研究表明仅22％组织病理学检测符合急性肾小管坏死。通过粪性腹膜炎猪实验的肾脏组织病理学研究提示肾小管细胞主要发生空泡化和细胞刷状缘损伤，而细胞空泡化是细胞凋亡的前兆。Nochy比较19例感染性休克患者与8例创伤患者的死后尸检的肾脏组织病理学结果，发现脓毒症患者肾小管细胞急性肾小管细胞凋亡更多见，而创伤患者肾小管细胞则没有细胞凋亡。肾小管细胞凋亡可能是SA-AKI发病机制中的重要内容。

1.3炎症反应与氧化应激脓毒症时肾脏组织细胞缺氧可能与炎性反应、肾内NO浓度、氧自由基的动态平衡及失衡有关。在SA-AKI老鼠动物实验中发现肾细胞胞浆区活性氮和活性氧（ROS）高表达，提示脓毒症时线粒体和氧化功能发生障碍。该研究结果提示SA-AKI中肾细胞损伤可能是涉及转录水平失衡、ROS信号通路、线粒体活性和代谢方向（如细胞凋亡）的综合反应。

2　SA-AKI的危险因素及诊断

脓毒症发生AKI的危险因素主要有两方面，（1）自身因素：如年龄、体质量指数增加、肾脏基础疾病、恶性肿瘤、腹腔内感染及腹腔间室综合征等；（2）诊治过程相关的危险因素：如心肺分流术或体外循环、干细胞或实体器官移植、羟乙基淀粉液的使用、肾毒性物质的使用（氨基糖苷类、两性霉素、多粘菌素、造影剂及ACEI药物等）、恰当抗生素的延迟使用及血制品输注等。

尽管监测尿量、血肌酐变化诊断AKI有很大的局限性，但SA-AKI的临床诊断仍然主要依靠监测尿量、血肌酐水平及其相对变化速度，如RIFLE、AKIN诊断标准。一些新型生物标记物，与尿量、血肌酐相比，能更早的识别AKI，但在临床中尚未被广泛的应用，如中性粒细胞明胶相关脂质运载蛋白（NGAL）、血浆胱抑素C、基质金属蛋白酶-2组织抑制剂（TIMP-2）、胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）等，其中TIMP-2、IGFBP7两种生物标记物预测发生AKI（KIDGO2级以上）的诊断价值较高，诊断AKI曲线下面积（AUC）分别为0.79和0.76，［TIMP-2］·［IGFBP7］是基质金属蛋白酶-2组织抑制剂和胰岛素样生长因子结合蛋白7双标记物，其诊断价值更高，AUC可达到0.80，明显优于其他生物标记物，见图1。

3　SA-AKI治疗

SA-AKI涉及多种作用机制，单一治疗方式的效果通常不佳，针对SA-AKI发病机制采取相应的综合性治疗方式，效果可能更好。临床上主要的措施包括感染原发病的治疗、维持适当而平稳的血压、腹腔内高压时采取相关措施努力降低腹内压、避免肾毒性药物、减少不必要的血制品输注等。肾脏替代治疗（RRT）可以清除炎性因子、改善脓毒症时全身血流动力学指标及肾脏微循环障碍，理论上对SAAKI具有预防及治疗作用，具有较好的临床前景，但在治疗模式、治疗剂量、治疗开始及结束时机等方面尚无最佳的方案。

图1　新型生物标记物诊断急性肾损伤（KIDGO2级以上）的曲线下面积

其他针对SA-AKI发病机制中肾脏血流动力学、细胞凋亡、炎症和氧化应激的一些治疗尚处于实验研究阶段，如血管活性药物精氨酸加压素（AVP）、抗炎物质碱性磷酸酶（AP）、抗氧化剂卟啉合锰（Mn TmPyP）、细胞凋亡调控物质含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3抑制剂等，可能是未来治疗SA-AKI的希望。AVP可引起肾脏入球小动脉和出球小动脉收缩，而出球小动脉收缩更明显。AVP静脉输注可阻止感染性休克患者的肾功能恶化，降低需要RRT治疗的风险。AP可以使内毒素去磷酸酶化，去除内毒素毒性，减轻炎性反应，另外炎症和缺氧应激下产生的三磷酸腺苷在碱性磷酸酶作用下转化成腺苷，后者具有抗炎和组织保护作用，这些作用已被动物和二期临床试验证实，临床研究表明，碱性磷酸酶治疗可以显著降低C-反应蛋白、白细胞介素6、LPS结合蛋白以及尿中的肾损伤分子-1和白细胞介素18等物质的水平，显著提高患者的内生肌酐清除率，提示碱性磷酸酶可以改善肾功能，碱性磷酸酶治疗SAAKI具有较好的前景。有研究表明MnTmPyP可以阻碍小鼠脓毒症血清引起的肾小管上皮细胞内线粒体超氧化物和过氧化亚硝酸盐的产生，提示这些可能是治疗SA-AKI非常有潜力的药物。脓毒症小鼠模型研究发现脓毒症时肾功能不全最主要的病理变化是肾小管细胞凋亡，caspase 3活性与肾功能恶化正相关，caspase3抑制剂引起细胞凋亡减少，延缓肾功能恶化，提示调控细胞凋亡治疗可能SA-AKI非常有潜力的治疗策略。

略，读者需要可向编辑部索取）

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.08.003

R631

C

1671-0800（2016）08-0985-04

2016-08-01

（本文编辑：孙海儿）

315010宁波，宁波市第一医院

朱建华，主任医师，宁波市医学会常务理事、重症医学分会主任委员，浙江省医学会重症医学分会副主任委员，浙江省ICU质控中心副主任，中国医师协会重症医学分会委员。Email：zhujianhua201107@126.com