PDSS2基因与肿瘤的研究进展

童 婷， 黄 卫

(暨南大学附属第一医院消化内科， 广东 广州 510632)



·综 述·

PDSS2基因与肿瘤的研究进展

童 婷， 黄 卫△

(暨南大学附属第一医院消化内科， 广东 广州 510632)

癌症作为新世纪人类的第一杀手，已严重危害人类生存和健康，且目前的发病率有逐年上升的趋势。据世界癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)统计，2012年约有141 000 000例新发癌症，82 000 000例患者死于癌症[1]。由于肿瘤早期症状不典型，诊断相对困难，多在癌症晚期才被确诊，极大地影响了癌症的治疗时机和预后。因此，探索肿瘤生物学行为的影响因素和相关机制以及合适的分子标记物就显得极其迫切。

已有研究证实，对于典型的抑癌基因(如p53、RB基因)，2个等位基因的失活是启动肿瘤发展的必要条件，此称之为“二次打击”假说[2]。近期，“单倍剂量不足”学说被运用于某些基因[3]，如p73[4]、p18[5]。由于敲除大鼠异戊二烯基二磷酸合酶第二亚基 (prenyl diphosphate synthase subunit 2,PDSS2)等位基因对胚胎是致死性的，因此PDSS2亦被认为可能属于此类基因[6]。PDSS2基因位于人类6号染色体长臂的16.3～21区域(6q16.3～21)，含有8个外显子和7个内含子，全长约30 kb[7]。由于6q16.3～21频发DNA突变或杂合性缺失，Guan等[8]在黑色素瘤的研究中首次提出PDSS2可能为肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes, TSGs)的假设。PDSS2基因有2种转录版本：一种由8个外显子编码，另一种由4个外显子编码，它们共同使用前3个外显子，Saiki等[7]的研究表明只有长版本的PDSS2基因编码的异戊二烯基二磷酸合酶的第2亚基具有功能，这一点已在 Leigh 综合症及肾病的研究中得到证实[9]。异戊二烯基二磷酸合酶(prenyl diphosphate synthase, PDSS)是人体最重要的内源性泛醌(ubiquinone, coenzyme Q10, CoQ10)生物合成途径的第1个关键酶，在哺乳动物体内起着决定泛醌侧链长度的重要作用[7]。PDSS2基因几乎在人体不同发育时期的各个组织中广泛表达[7]，PDSS2的突变或功能缺失可导致严重的神经肌肉病变[6,9]。现有的关于PDSS2基因与肿瘤关系的研究显示，PDSS2基因可通过多种可能机制在众多肿瘤细胞的生命活动中发挥重要的调控作用[10-17]。

1PDSS2基因与肿瘤

1.1PDSS2基因与黑色素瘤 黑色素瘤是皮肤癌最严重的类型，其发病率的上升速度较其它实质性肿瘤更快[18]，黑色素瘤中的基因改变已被广泛研究，而6q缺失是最常见的染色体改变之一。Fung等[10]通过分析黑色素瘤细胞株UACC-930 6号染色体长臂(6q)及17号染色体短臂(17p)上的染色体重组，在6q21位点上分离出1个因染色体倒置而被破坏的基因，即PDSS2基因。研究表明：原发性黑色素瘤中PDSS2的频发下调(67.8%)明显高于良性痣(10.6%)；PDSS2可抑制肿瘤细胞生长及其在软琼脂中的集落形成；PDSS2可抑制黑色素瘤细胞在裸鼠中的致癌性；体内外实验证明PDSS2的抑癌活性为剂量依赖性。因此，PDSS2基因作为一种新型肿瘤抑制基因，在恶性黑色素瘤中发挥着重要作用。

1.2PDSS2基因与胃癌 胃癌(gastric cancer, GC)是全球第4常见的癌症，在癌症相关死因中排名第2[19]。众所周知，GC是由多种先天和(或)后天的基因改变而导致的复杂疾病。对比胃正常组织及胃癌组织发现：胃癌组织中PDSS2 mRNA与蛋白表达水平一致，且均较胃正常组织减少[11-12]。多变量分析显示，PDSS2 mRNA表达下降与术前CA19-9水平、淋巴结转移及术后早期复发显著相关[12]。Chen等[11]用PDSS2真核表达质粒(pcDNA3.1-PDSS2)成功转染低表达PDSS2的胃癌细胞系SGC7901后发现，PDSS2在SGC7901细胞系中的高表达，可抑制该细胞系的增殖，且抑制程度呈剂量依赖性。以上结果均提示PDSS2的异常表达可能参与了胃癌的发生发展，PDSS2是胃癌的独立预后因素，可为疾病的个体化治疗提供帮助。Chen等[11]通过实验得出PDSS2的表达与肿瘤分化程度呈正相关，而Kanda等[12]的研究结果则显示二者无明显关联，这可能是与样本量(前者为51例，后者为238例)不同有关。而另一研究发现，PDSS2基因对胃腺癌细胞系AGS的生长有促进作用，王争[13]认为此情况有2种可能：一种是PDSS2基因对肿瘤细胞生长的调控具有细胞差异性，在胃腺癌细胞系 AGS中表现为促进癌细胞生长；而另一种则可能是PDSS2基因对癌细胞生长的调节中可能存在一个反馈调节机制：PDSS2基因低表达状态时，对细胞周期管制放松，细胞增殖活跃；而人为敲除PDSS2基因后，使得它对细胞周期的管制彻底消除，这会激活某种因子或某条通路，来模拟和代替正常状态下该基因对细胞周期的调节作用，从而抑制肿瘤细胞的生长。综上所述，作为抑制肿瘤的候选基因，PDSS2在人胃癌发生发展中的作用机制有待进一步研究。

1.3PDSS2基因与肺癌 2012年，肺癌居于全球男性癌症发病率和死亡率的首位[1]。研究表明，在正常肺组织中，PDSS的表达水平与患者性别、种族、吸烟史无关[14]。而对比28对非小细胞癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)组织及其临近正常组织发现，NSCLC细胞的PDSS2 mRNA水平及蛋白水平均降低，且减少程度与肿瘤的分化程度、病理分期、淋巴结转移及吸烟史有关，与患者的性别、NSCLC的组织学类型无关；前的化疗或放疗并不影响PDSS2的表达，而PDSS2基因不影响肺癌细胞对化疗药物的敏感性，这可能意味着补充CoQ10既可减轻化疗副作用，又不干扰化疗药物的治疗效果[15]。该学者用含有PDSS2基因的质粒(pcDNA3.1-PDSS2)转染人肺癌细胞系NCI-H1299 72 h后发现有近70%的细胞死亡，但存活细胞(约30%)的生长未受影响；又用PDSS2特异的siRNA分别转染MRC-5(肺正常细胞系)及NCI-H1299细胞系发现，MRC-5细胞的生长率升高，而NCI-H1299细胞的生长率和集落形成无明显变化。该学者认为此差异的出现有以下可能：(1)NCI-H1299细胞系通过其它基因的补偿表达来弥补肺癌细胞中已敲除的PDSS2的作用；(2)PDSS2功能缺陷可能并不直接与肺癌细胞生长相关，而是参与一个更复杂的调节机制；(3)癌细胞已适应PDSS2低表达，其生长和集落形成并不依赖PDSS2，而正常细胞则相反[15]。以上结果有力地支持了PDSS2是一个肿瘤抑制基因的假设。

1.4PDSS2基因与肝癌 肝癌是世界男性癌症死亡的第二大原因，是世界最普遍的恶性肿瘤之一[1]，了解肝癌发生、复发、转移的分子机制对我们至关重要。实验显示：PDSS2在肝癌细胞中的表达较其临近非癌组织下降，且下降程度与癌组织分化程度负呈相关[17]。研究表明，PDSS2 mRNA的表达在正常肝组织、慢性肝炎、肝硬化组织中逐渐下降，表明慢性炎症、非癌肝组织的纤维化可使PDSS2的表达下降，说明PDSS2可在多层次调控肝癌的发生发展[16]。此外，PDSS2 mRNA水平与患者的生存率呈正相关；与肝癌临床分期(I、II期对比III、IV期)及术后早期复发风险呈负相关；与健侧肝脏状态、肿瘤大小、肿瘤分化程度、浆膜浸润、隔膜形成相关；与患者年龄、性别及乙肝表面抗原、丙氨酸氨基转移酶的表达无关[16-17]。说明PDSS2参与调节肝癌细胞的生长，其表达水平是肝癌预后的独立危险因素，可反映肝癌恶性表型的严重程度[16]。然而，Kanda等[16]的实验得出PDSS2表达水平与术前血清甲胎蛋白水平呈负相关，Huang等[17]的实验结果则相反，这可能是由于二者所用的实验技术、判定标准(前者测定术前血清甲胎蛋白，>20 μg/L为异常；后者通过免疫组化技术测定甲胎蛋白，判定标准为阴性、阳性)和(或)样本量不同(前者为151例，后者为33例)等原因所致，确切关联仍需进一步研究。综上所述，PDSS2有可能作为肝癌预后的生物标记而应用于临床。

2PDSS2基因参与肿瘤发生发展过程的可能机制

2.1 肿瘤组织中PDSS2基因表达下调为表观遗传学事件 表观遗传是指基因型不变而表型状态发生改变，其有可逆潜能，是一种对肿瘤演进具有重要作用的可遗传的基因表达模式，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控。其中，DNA甲基化是最重要、研究得最透彻的表观遗传学事件，表现为启动子CpG岛的高甲基化[20]。多项研究表明，很大一部分癌症相关基因，包括抑癌基因、细胞周期调节基因、诱导凋亡基因、DNA错配修复酶基因等，它们的表达均由于启动子CpG岛甲基化而被抑制，从而导致了多种肿瘤的发生[21-22]。Kanda等[16]用CpG岛探测器发现了PDSS2基因启动子中CpG岛的存在，并先后在多个肝癌细胞系及胃癌细胞系中发现了PDSS2基因启动子的甲基化，且在使用甲基化抑制剂5-aza-dC后，细胞内原来已经下调的PDSS2 mRNA水平又复升。因此认为，在肝癌及胃癌中，PDSS2基因启动子CpG岛甲基化是调节该基因表达的机制之一。

2.2 影响CoQ10的合成 CoQ10是存在于几乎所有真核生物细胞内的重要脂溶性醌类物质，它是线粒体氧化呼吸链中重要的电子传递体。它也是线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, MPTP)的调节者，能稳定线粒体膜，调控细胞凋亡[23]。它的抗氧化作用能减少氧化应激对DNA的损害，增强DNA修复酶的活性[24]，保护细胞免受化学毒害[25]。它能抑制真核生物DNA聚合酶-γ及DNA拓朴异构酶-II的活性，使细胞停滞在S期或G1期，且抑制线粒体的扩增[26]。1974年，Folkers首次假设CoQ10对癌症有潜在的治疗作用，并在后续的实验中发现了乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌和胃癌等肿瘤中CoQ10的减少，证实了CoQ10的抗氧化和抗代谢能力对部分肿瘤细胞具有抑制作用[27-28]。此后，众多体内外实验证实了CoQ10对乳腺癌、结肠癌、肝癌、黑色素瘤和肺癌等多种癌症的治疗作用，能预示部分疾病的预后[29-33]，并能延长部分癌症患者的生存期[34]。由于PDSS2在CoQ10的生物合成中占有不可替代的位置，因此，PDSS2的表达异常可通过影响体内CoQ10的水平而参与肿瘤细胞生长的调节。近年来的多项研究提示PDSS2可能通过CoQ10的生物作用参与肺癌、肝癌等癌症的发生发展过程[14-16]，提示PDSS2具有调控多种肿瘤细胞增殖生长的潜能。

2.3 使细胞周期停滞或启动凋亡路径 肿瘤细胞的异常增殖与细胞周期调控失常密切相关。细胞周期受到细胞周期蛋白(cyclins)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases, CDK)及 CDK 抑 制 剂(cyclin-dependent kinases inhibitor, CDKI)的共同调控。不同的细胞周期蛋白调控细胞周期的不同阶段[35]。Huang等[17]分析了过表达PDSS2的HepG2细胞中4种细胞周期调节蛋白的mRNA水平，发现cyclins A2、D1、D2、D3表达下调。由于cyclin A可促进G1/S及G2/M期转换，cyclin D可加快G1/S期的过渡，启动DNA合成，加快细胞周期循环和细胞过度增殖[36]，故推测PDSS2 在HepG2细胞系中可能是通过抑制cyclin A2、D1、D2、D3表达而使HepG2增殖减速，使细胞阻滞于G1期[17]。Chen等[15]在实验中观察到，在转染了PDSS2的细胞中总caspase-3水平升高了，且可清楚地观察到凋亡标志物——裂解的caspase-3及裂解的PARP，示意着凋亡的启动。据此推测PDSS2基因可通过使细胞周期停滞或启动凋亡路径而调控肿瘤细胞的生命活动。

2.4 影响相关基因的表达

2.4.1 影响肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4 alpha, HNF4α)的表达 HNF4α不仅是肝细胞分化的重要调节者，在肝脏发育和维持内环境稳定方面发挥着重要作用[37],它还可通过肠特异性同源异型转录因子Cdx2来维护肠上皮的正常生长发育和生理功能[38]。研究表明PDSS2与HNF4α可相互作用[14,16]，其表达与HNF4α呈正相关[16]。因此推测，PDSS2可通过影响HNF4α的表达而参与肿瘤的发生发展。

2.4.2 影响RhoA 的表达 RhoA属于Rho GTP酶家族，它们不仅参与调控胞质分裂、细胞增殖、转移、基因表达、细胞周期进程、细胞凋亡和肿瘤发生等细胞过程，还能促进血管生成[39]，具有促癌作用；但同时，它们也能维持细胞极性[40]，具有抑癌作用。王争[13]的实验发现，敲除PDSS2后RhoA mRNA表达水平显著降低，AGS细胞的增殖受到抑制，据此推测，PDSS2可能通过调控RhoA的表达而参与肿瘤细胞的生命过程。

2.5 抑制上皮-间充质转换(epithelial-mesenchymal transition, EMT) EMT是一个伴随细胞极性消失、凝聚力缺失、运动性增加、上皮细胞粘附因子表达减少和间充质细胞因子表达增多的复杂过程[41]。EMT还赋予细胞类肿瘤干细胞能力、化疗药物抵抗力，且提高其在恶性条件下的存活能力[42]。研究表明，PDSS2的过表达可诱导肝癌细胞上皮标记物E-钙黏蛋白表达上调和间充质标记物N-钙黏蛋白、波形蛋白和纤连蛋白表达下调，显著降低细胞的运动能力。因此，肝癌细胞中PDSS2表达的下调有可能与肿瘤转移相关，需进一步研究证实[17]。

2.6 下调凝胶溶素(gelsolin, GSN)的表达 GSN是一个细胞结构和代谢的多功能调节者，尽管以往研究表明GSN可抑制哺乳动物的EMT，抑制细胞运动和转移，具有抑癌作用[43]，但近期研究更倾向于GSN具有双向调节功能：其过表达可抑制细胞凋亡，提高肿瘤细胞的转移及侵袭能力，而表达下调则促进细胞凋亡[44]。实验显示，PDSS2的表达水平与GSN水平呈负相关，推测PDSS2可通过抑制GSN过表达而起到破坏癌细胞线粒体稳定性、降低肿瘤细胞转移能力并诱导其凋亡的作用[15]。

3 总结与展望

PDSS2基因编码PDSS的第2亚基，是CoQ10生物合成不可或缺的部分。同时，PDSS2还参与多种细胞生命过程或信号通路的调控。因此，PDSS2表达异常可导致众多临床疾病，肿瘤就是其中之一。PDSS2作为潜在的肿瘤抑制基因，参与癌症发生发展过程的证据有：(1)在多种肿瘤细胞中可观察到PDSS2的表达频发下调；(2)PDSS2基因位于频发DNA突变或杂合性缺失的6q16.3～21染色体区域，意味着PDSS2在癌组织中的表达和功能缺失；(3)PDSS2是CoQ10生物合成的必需基因，PDSS2表达下调可导致CoQ10缺乏，而CoQ10在肿瘤方面有重要生物作用，PDSS2下调可通过放松对线粒体的管制和增加细胞内的氧化应激等途径参与肿瘤的发生发展过程；(4)多项实验已证实PDSS2的下调与肿瘤分化程度、临床分期、早期复发转移及不良预后等有关。由于临床资料有限，PDSS2基因与肿瘤的相关性及其作用机制仍未完全明确，相信随着对其研究的不断深入，PDSS2可能成为多种肿瘤的早期基因诊断及治疗的重要靶点。

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(责任编辑： 陈妙玲， 余小慧)

Research advance of PDSS2 gene on carcinoma

TONG Ting, HUANG Wei

(DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510632,China.

E-mail: 89588355@163.com)

Prenyl diphosphate synthase subunit 2 (PDSS2), which encodes the second subunit of prenyl diphosphate synthase, an essential enzyme involved in the biosynthesis of coenzyme Q10 (CoQ10), is almost expressed in all tissues and organs at different developmental stages of human beings. The abnormal expression of PDSS2 may result in many diseases through impacting the biosynthesis of CoQ10. Recent studies show thatPDSS2 gene has decreased in melanoma, gastric cancer, lung cancer and hepatocellular carcinoma, and the degree of reduced level is closely related to the clinical features, which enlighten us thatPDSS2 maybe a tumor suppressor gene involves in the development and progression of carcinoma. This review aims to introduce the recent research progress aboutPDSS2 gene on carcinoma, discuss its roles and value on cancer research.

PDSS2基因； 抑癌基因； 肿瘤

PDSS2 gene; Tumor suppressor genes; Carcinoma

杂志网址： http://www.cjpp.net

1000- 4718(2016)09- 1713- 05

2016- 05- 03

2016- 07- 13

△通讯作者 Tel: 13247360862; E-mail: 89588355@163.com

R730.23

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.09.031