顺铂联合重组人血管内皮抑素对老年恶性胸腔积液血管内皮生长因子、血基质金属蛋白酶-9表达及生活质量的影响

石　磊　杨卫兵　柏玉举

(遵义医学院附属医院胸部肿瘤科，贵州　遵义　563000)



顺铂联合重组人血管内皮抑素对老年恶性胸腔积液血管内皮生长因子、血基质金属蛋白酶-9表达及生活质量的影响

石磊杨卫兵柏玉举

(遵义医学院附属医院胸部肿瘤科，贵州遵义563000)

目的探讨顺铂联合重组人血管内皮抑素(恩度)对老年恶性胸腔积液患者血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)-9及生活质量(QOL)的影响。方法老年恶性胸腔积液患者56例，随机分为实验组和对照组，每组28例，各组患者在进行胸腔闭式引流后，给予对照组患者含有恩度的生理盐水进行胸腔局部灌注治疗，给予实验组患者含有顺铂联合恩度的生理盐水进行局部灌注治疗。两组患者均以2 w为1个疗程，连续治疗2个疗程。观察两组患者VEGF、MMP-9水平变化，观察治疗后两组患者的临床疗效、不良反应发生情况，并对两组患者的生活质量进行评分。结果治疗结束后与对照组相比，实验组患者VEGF、MMP-9水平较低(P<0.05)；临床总有效率较高(P<0.05)；KPS评分较高(P<0.05)；不良反应发生率无统计学差异(P>0.05)。结论顺铂联合恩度能够积极有效的提高老年恶性胸腔积液患者的生活质量，且安全性高。

顺铂；恩度；恶性胸腔积液；生活质量；血管内皮生长因子

恶性胸腔积液(MPE)是最常见的胸腔积液之一，主要病因为各种恶性肿瘤的转移如淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等〔1，2〕。出现少量胸腔积液时，患者常无明显的临床症状或仅有胸部轻微疼痛；当积液达300～500 ml以上时，患者会感到胸闷或轻度气急，大量时有心悸、气促等症状〔3〕。临床上多采用重组人血管内皮抑素(恩度)治疗老年恶性胸腔积液，但其只对由非小细胞肺癌(NSCLC)引起的恶性胸腔积液有较好的疗效，临床适用范围窄。铂类是治疗多种实体肿瘤的一线药物〔4〕，不仅具有较强的广谱抗瘤作用，而且无交叉耐药，但临床上运用顺铂联合恩度治疗老年恶性胸腔积液的研究较少。本研究观察顺铂联合恩度对老年恶性胸腔积液患者QOL的影响。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2013年10月至2015年9月于我院就诊的老年恶性胸腔积液患者56例，男32例，女24例，年龄60～79〔平均(67.35±7.52)〕岁，其中肺鳞癌25例，肺腺癌18例，食管癌5例，乳腺癌8例；14例胸水中未找到肿瘤细胞，42例胸腔积液中找到肿瘤细胞。按照就诊先后顺序，将所有患者随机分为实验组与对照组，实验组28例，男15例，女13例，年龄60～78〔平均(67.23±7.42)〕岁；对照组28例，男17例，女11例，年龄61～79〔平均(67.47±7.62)〕岁。两组患者年龄、性别、体重、病情严重程度等一般情况无统计学差异(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2纳入标准(1)临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、胸痛、干咳等，并经X线、胸部CT、超声、病理组织学、胸膜活检病理等检查，均确诊为恶性胸腔积液；(2)KPS评分均>60 分；(3)无化疗禁忌证；(4)预期生存期在3个月以上；(5)本次治疗前1个月内未使用过其他治疗恶性胸腔积液的药物或手术。

1.3排除标准(1)年龄<60岁或>79岁者；(2)合并严重感染或肝肾功能不全；(3)伴有重度精神障碍，无法配合治疗者；(4)患者为过敏体质或对研究中使用的药物过敏。

1.4治疗方法所有患者经X线或B超定位后进行常规消毒和局部麻醉，并行胸腔闭式引流，以患者耐受为限度，剩余积液在2 d内尽可能引流干净。引流完全后，对照组患者使用恩度(山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字S20050088)30 mg/d，d1、d3加入100 ml生理盐水，行胸腔局部灌注。实验组患者常规给予足量5-羟色胺受体拮抗剂预防止吐，使用顺铂(云南个旧生物药业有限公司，国药准字H53021677)35 mg/m2，d1加入40 ml生理盐水联合恩度(用法用量同对照组)胸腔局部灌注，肝素帽封管。灌注完成后嘱患者注意休息，并于术后2 h内每隔半小时变换体位一次，使药物与胸腔充分接触，并对治疗过程中出现的不良反应给予止吐、补液等对症治疗。每周进行1次胸腔灌注，连续治疗2 w为1个疗程，间隔1 w，连续治疗2个疗程。

1.5血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)-9的检测所有患者于治疗前后1 d抽取胸腔积液5 ml，采用双抗体免疫吸附法测定胸腔积液中VEGF水平，采用双抗体夹心(ELISA)方法测定胸腔积液中MMP-9水平。严格按照试剂盒说明书进行，按照仪器操作规程进行操作和质控。

1.6疗效判定标准按照世界卫生组织标准评价临床疗效，完全缓解(CR)：患者临床症状完全缓解，胸腔内的积液完全消失，并持续4 w以上；部分缓解(PR)：患者临床症状有所改善，胸腔积液减少量>50%，并持续4 w以上；无效(NC)：患者临床症状无明显缓解，胸腔积液减少量<50%或较少后又在短期内增加；进展(PD)：临床症状无缓解甚至加重，胸腔积液量较原来无变化甚至增多。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.7不良反应在胸腔灌注过程中及治疗后观察研究对象是否出现不良反应。若出现不良反应，应及时予以对症处理。强化疗药物不良反应按照世界卫生组织的评价标准分为0 ～ Ⅳ度。

1.8生活质量评估所有患者于治疗前后1 d依据KPS 评分进行评价，化疗结束后 KPS增加分数≥10分为提高，KPS降低分数≥10分为降低，KPS评分变化在 0～10分以内为稳定。临床获益率 =(提高例数+稳定例数)/总例数×100%。

1.9统计学分析以SPSS19.0软件行t或χ2检验。

2　结　果

2.1治疗前后两组患者VEGF、MMP-9水平比较治疗后，两组患者VEGF、MMP-9水平与治疗前相比均降低(P<0.05)；并且实验组VEGF、MMP-9水平更低(P<0.05)，见表1。

表1　治疗前后两组患者VEGF、MMP-9水平比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组组比较：2)P<0.05

2.2治疗后两组患者临床疗效比较实验组临床总有效率〔23例(82.14%)，CR 7例，PR 16例，NC 3例，PD 2例〕较对照组〔12例(42.85%)，CR 3例，PR 9例，NC 8例，PD 8例〕高(P<0.05)。

2.3两组患者不良反应比较两组患者的不良反应均为Ⅰ～Ⅱ的轻度胸痛、一过性低热、恶心呕吐、骨髓抑制等，均未出现Ⅲ～Ⅳ度不良反应，且两组患者的不良反应发生率无统计学差异(P>0.05)，见表2。

表2　两组患者不良反应比较〔n(%),n=28〕

2.4两组患者生活质量比较治疗后两组患者的生活质量均有所提高，与对照组相比，实验组患者的生活质量改善更加明显(P<0.05)，见表3。

表3　两组患者生活质量比较〔n(%),n=28〕

与对照组比较:1)P<0.05

3　讨　论

恶性胸腔积液是恶性肿瘤常见的晚期并发症之一〔5〕，在恶性肿瘤的晚期，因胸壁血管受到癌细胞侵犯及癌细胞释放蛋白因子，引起炎症反应的发生，从而增加了胸膜毛细血管的通透性与胸液的渗出，同时又因淋巴系统受到侵袭导致淋巴孔堵塞，减少了胸液的回吸，在两种因素的共同作用下导致胸液发生了病理性的聚积。对于老年MPE患者来说，因其身体素质通常较差，又常伴有较多的基础疾病，不能进行全身放、化疗的治疗。恩度作为一种新型的抗肿瘤药物〔6〕，能在新生血管内皮细胞上发挥作用，在诱导其凋亡的同时对其抑制迁徙，从而发挥抗血管生成的作用，还可以对肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达进行调节，影响蛋白水解酶的活性，具有抑制肿瘤的作用。顺铂作为一线高效广谱抗肿瘤药物〔7〕，作用在肿瘤细胞上时可以对其DNA的复制与RNA的合成进行抑制，同时直接损伤其细胞膜结构，在杀灭肿瘤细胞的同时能够对胸膜的纤维化进程产生刺激，进而起到减少恶性胸腔积液渗出的目的。

大量研究表明，肿瘤的生长和转移依赖于新生血管和淋巴管的形成〔8〕，新生血管为肿瘤细胞的转移提供通道，而肿瘤细胞周围的血管形成，其首要条件就是血管内皮细胞的增殖。VEGF是具有细胞趋化性的多功能血管生成因子，它能够刺激内皮细胞促进其生长，从而诱导生成新血管；同时它还可以诱导多种组织蛋白酶的表达，对血管内皮细胞的基质进行降解，对血管的屏障作用进行削弱，加重新生血管基底膜的缺损程度，促进肿瘤细胞通过渗透作用大量进入血液，从而在肿瘤的发生发展与转移浸润过程中发挥重要作用。MMP-9是MMPs家族中的经典成员〔9〕，由于脑细胞缺血缺氧激活MMPs系统刺激中性粒细胞以及巨噬细胞分泌形成的促炎蛋白酶，是肿瘤细胞生长过程中重要的调控因子，同时参与脑缺血的通透性改变、炎性反应以及血脑屏障等一系列病理变化〔10〕。曾有研究显示，MMP-9在多种肿瘤组织中呈过度表达且与肿瘤细胞的侵袭和转移密切相关〔11，12〕。本实验结果证实顺铂联合恩度能够有效控制肿瘤细胞的发生发展，改善患者症状。

本研究结果证实了顺铂联合恩度不会导致额外的不良反应，安全性较高，对恶性胸腔积液的治疗具有一定指导意义。

生活质量已成为衡量和评价抗肿瘤疗效的重要指标之一〔13〕，它能够帮助医生更细致、深入了解患者，同时也是预测患者的远期生存状况的依据。本研究结果证实了顺铂联合恩度能够提高老年恶性胸腔积液患者的生活质量，改善预后。

综上，本文证实了顺铂联合恩度能够有效控制肿瘤细胞的发生发展，改善患者症状及预后，提高临床疗效与患者生活质量，安全性较高。

1施焕中.恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识〔J〕.中华内科杂志，2014;53(3)：252-6.

2郭艳芳，刘晋洪，黄宝珍，等.深圳市宝安区2006-2011年恶性肿瘤发病趋势分析〔J〕.中华肿瘤防治杂志，2013;20(9)：650-5.

3汪明香.B 超在胸腔积液定位穿刺中的应用〔J〕.中华现代影像学杂志，2005;2(6)：564-5.

4高迪，徐玉清.非小细胞肺癌铂类抗肿瘤药物耐药的分子机制进展〔J〕.临床肺科杂志，2014;19(2)：343-5.

5牛新强，王雷，郭庆良，等.博莱霉素联合香菇多糖治疗肺癌恶性胸腔积液临床疗效观察〔J〕.临床荟萃，2013;28(2)：217-8.

6杨明威，杨林.重组人血管内皮抑制素与放射治疗敏感性的相关性研究进展〔J〕.临床肿瘤学杂志，2014;19(1)：82-5.

7钱超，陆清昀，张晓春.癌症患者顺铂化疗相关肾毒性的临床进展〔J〕.实用癌症杂志，2014;34(5)：607-9.

8王官成.VEGF在肿瘤血管及淋巴管生成中的研究〔J〕.中国现代普通外科进展，2013;16(3)：240-3.

9许杰.胃腺癌中小凹蛋白、基质金属蛋白酶-9和转移相关蛋白-2表达的关系〔J〕.中国老年学杂志，2014;34(4)：1102-3.

10周瑜，曾艳平，周琴，等.MMP-9在单纯疱疹病毒性脑炎中的表达及对血脑屏障的影响〔J〕.中风与神经疾病杂志，2015;32(10)：902-5.

11朱丽红，高燕，朱瑾.子宫颈癌细胞中HOXA10，NF-κB对MMP-9基因的调控作用〔J〕.中华妇产科杂志，2015;50(2)：144-5.

12罗艺侨，朱江.肺癌患者化疗期间联合营养支持治疗的研究进展〔J〕.中国肺癌杂志，2014;17(12)：8.

13袁征，陈晓婷，闫亚玲.复方守宫散对消化道肿瘤患者生活质量的影响〔J〕.河北中医，2015;37(8)：1158-61.

〔2015-12-17修回〕

(编辑李相军)

贵州省科学技术厅社会发展科技攻关计划项目〔黔科合SY字(2012)3096号〕

石磊(1978-)，男，硕士，主治医师，主要从事胸部肿瘤的基础与临床研究。

R73

A

1005-9202(2016)17-4230-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.046