制度创新为聚集全球制药研发发力

应琛

十大类500多种生物医药材料的审批正在被取消或大幅简化，这让上海聚集全球生物制药顶级研发力量的速度在不断加快。

清晨，位于上海浦东的张江药谷沐浴在阳光中，勃林格殷格翰亚洲动物保健研发中心的实验室里已是一派繁忙的景象，科研人员正在从目标细胞株里提取一种用于防治家禽疾病的免疫物质，而这些细胞株是第一时间从国外运抵实验室的。

“现在，进口速度更快了，限制更少了，研发效率也大大提高了。”该研发中心的施耐杰博士感慨万千。正是这样的检验检疫新政，让这家超过130年历史的德国制药企业焕发出了新的活力。

习近平总书记曾说，抓创新就是抓发展，谋创新就是谋未来。2015年，创新正在从宏观的顶层设计，变成一个个对微观束缚的打破。尤其在上海，作为本地经济发展的一大驱动力，生物医药行业的发展可谓是上海自贸区的一项“重头戏”。

事实证明，从2013年9月29日上海自贸区成立以来，像勃林格殷格翰这样享受自贸区新政的医药企业还有很多，这些创新的政策为企业赢得了时间和成本，政策红利也得到了充分释放。

监管改革创新层层递进

2015年4月27日，一个阳光明媚的日子，自贸区2.0时代正式到来。当天，自贸区面积从28.78平方公里扩至120.72平方公里，制度创新的“试验田”扩展至陆家嘴、张江、金桥等区域。以此为契机，上海出入境检验检疫局（以下简称“上海国检局”）也将自贸区便利化措施复制推广到这些区域。

张江药谷从那天起正式享受到了包括《上海国检局关于支持上海生物医药产业发展的若干意见》（以下简称：“国检十条”）在内的新政。

但其实，这些政策的发源地正是张江药谷。

在上海国检局局长、党组书记俞太尉看来，生物医药产业是一个朝阳产业，从上海市政府到浦东新区政府都高度重视，“如今，在张江药谷有1200多家医药企业，对于它们在研发生产过程中碰到的各种问题，国检局作出了新一步的制度创新。”

上海国检局动植处处长白章红在接受《新民周刊》采访时表示，生物医药产业是上海重点培育和发展的战略性新兴产业之一，而进出口业务一直是生物医药产业发展的重要基础支撑。据介绍，上海是全国最大的进口生物材料口岸，进口量约占全国的60%以上。

“因为行业本身的原因，生物医药企业对所需的原材料的时效性要求很高，一来是研究进度的需要，二来因为有些原料本身具有活性，运输和保存的条件又相当严苛，不宜进行长时间的检验检疫。”白章红表示，因业内和地方政府强烈的呼声，早在十年前，国家质检总局就已经发布《支持上海浦东新区综合配套改革试点的意见》，提出“以张江功能区为试点，简化研发及测试用材料和设备审批改革试点办法，实施快速通关”的意见。从此拉开了质检系统支持生物医药产品的大幕。

之后每年上海国检局都会适时出台新措施支持产业发展。在风险可控的前提下，上海国检局指定浦东局率先启动了进境生物材料检验检疫新模式。如2009年，首批进境生物材料检验检疫改革试点企业获批，为生物医药企业带来了良好的经济效益和社会效益。

“当时的改革已经取得了不错的成效，但只解决了企业一部分难题。”白章红说，直到上海自贸区正式成立，按照相关要求，要实施一系列更大力度的改革创新，无疑给这些生物医药领域，致力于研发的企业带来了更大的助力。

白章红用“前所未有”来形容改革力度之大。原来按照国家规定，对生物材料的进口，有着严格的准入程序，“上海初审完，还要上报北京审批。这样一来一去时间就会很久。但自贸区成立后，总局给予了大力的支持，下放了审批权，大大便利了企业。”

与此同时，国家质检总局率先推出了对生物医药产业发展具有举足轻重的动植物检疫审批负面清单，以及免予核查输出国家或地区动植物检疫证书的正面清单等政策，标志着支持生物医药产业发展的政策全面升级。

而“国检十条”的出台，进一步放宽了对生物材料进出境的限制。仅其中的一条“放宽对血液、细胞、模式生物等风险较低的基础性原料的进境限制”，就让曾经在相关材料引进上耗时一两年的国家上海新药安全评价研究中心，只用4个月就完成了一批进口转基因兔精液从申请到批准的流程，打破了我国在模式动物遗传物质进口领域的空白。

这一创新中包含了转变政府职能、优化通关环境和筑牢安全底线三个方面。审批流程要简政放权，审批事项要减量化。检验检疫部门对进境生物材料进行科学评估，建立了详细的分类管理体系。针对高风险产品进行严格把控，而对低风险生物材料则免予核查输出国家或地区动植物检疫证书的措施，这都为生物医药产业的健康平稳发展发挥了重要作用。

10大类500多种生物医药材料的审批正在被取消或大幅简化，这让上海聚集全球生物制药顶级研发力量的速度在不断加快。据悉，生物材料及制品相关审批流程时限由20个工作日减为5个工作日（目前压缩到平均3.5天），许可证有效期由6个月延长为12个月，并允许在有效期内多次核销。

但降低门槛是一把“双刃剑”，在为企业带来便利的同时，也为监管带来了风险。为此，白章红强调，首先要加强“事中事后”监管，“一旦发生问题，或将采取更严厉的惩戒措施。”其次，上海国检局还建立了诚信管理措施，将监管重心转向企业诚信与产品风险相结合，“以前把你当坏人，证明你没问题才可以放行。现在，就把你当好人，这样促使企业更加自律，把自己的工作做在前面。”

而新政实施以来，企业的正面回应——几乎没有发现问题，也让上海国检局坚定了进一步创新改革的信心。

打通医药创新“最后一公里”

回顾整个2015年，上海最热的关键词非“科创中心”莫属。这是继“四个中心”之后，上海又一项新的战略定位。

作为“双自联动”——上海自贸区和国家自主创新示范区的核心区，同时又是国家级生物医药科技产业基地的张江，无疑应在上海绘就全球科创中心的蓝图中，发挥其至关重要的引领作用。

而早在3年前，就流传着这样的说法：我国食药监总局每批准3个一类新药，其中就有1个来自张江。优越的政策环境是吸引众多生物医药企业扎根此地的重要因素。但同时，又有不同的“声音”：真正上市的新药寥寥无几，“张江牌”少之又少，更有人质疑，张江的生物医药企业将自己的新药专利卖给国外公司。

究其原因，以往在我国药品注册与生产两大环节是被“捆绑”在一起的。按《药品管理法》规定，仅允许药品生产企业在取得药品批准文号，经药品生产质量管理规范认证后，方可生产该药品。药品研发机构和科研人员想要“开花结果”，往往只有两种选择：一种是另办药品生产企业以取得药品批准文号。如果没钱，那只能是另一种选择：忍痛把“青苗”卖给药品生产企业。

勃林格殷格翰生物药业（中国）有限公司总经理罗家立博士告诉《新民周刊》，这个规定会带来两个突出问题：“首先，很多企业在建完了生产线以后药品批不下来，企业的硬件投资就等于打了水漂;其次，对药品创新的科研人员而言，缺乏一个好的激励机制，按照原有规定，当新药进入市场赚取利润时往往和他们是无关的，而这是单纯通过涨工资无法弥补的缺憾。”

据了解，国内拥有庞大的医药市场，所有的企业每研发一个新药都需要建造厂房和车间会导致巨大的投资浪费，使得生产企业产能利用到目前为止仍低于50%。与此同时，药品创新也因规定严重受限。

如果坚持以往的规定显然不利于国内医药行业的发展，加上药品上市许可持有人制度在欧美国家的流行再次证明了这个制度是一个可行性较高的方法。若能开一个“口子”，让有资质的研发机构、科研人员也能成为药品上市许可持有人，委托生产企业代工，而不用投资厂房，科研力量将“轻装上阵”，而所增加的收益前景，也势必极大激发上海药品研发力量的潜力。

于是，今年6月国务院办公厅印发《药品上市许可持有人制度试点方案》，在北京、天津、河北、上海、江苏等10余个省市开展试点工作，其中，上海的试点主要落在了上海自贸区和自主创新示范区“双自联动”的张江核心区内。

根据药品上市许可持有人制度，药品批准文号的持有人包括药品生产企业、研发机构和科研人员，以自己的名义将药品推向市场，并对药品全生命周期承担相应责任。在取得文号后，持有人可以自行生产或者委托生产。通过委托合同生产，可以实现上市许可与生产许可相分离。这意味着，国内医药企业无须自己搭建厂房，也能走完新药的生产阶段，真正量产上市。

谈及面对全国同时开展试点的十余个省市，张江的先行之利如何体现时，张江自贸区管委会张江管理局杨晔主任告诉《新民周刊》记者：“张江已经做了很多前期准备，首先，试点双方的企业已经谈妥，一个是勃林格殷格瀚公司，我们已经为它量身定做了一个新的厂房，现在正在安装调试，明年第一季度就可以投入使用。而勃林格殷格翰公司已分别与百济神州、再鼎医药和北海康城签订了代工协议;第二，管委会投入了5000万元作为这个制度试点的风险保障资金，用于解决日后试点过程中出现的问题。”

而事实上，张江与勃林格殷格翰的合作还要追溯到2013年。

作为最大的新兴市场国家，中国格外受到勃林格殷格翰的重视，勃林格殷格翰2002年就在张江高科技园区造了自己的工厂，引进了世界先进的制药设备，设计和管理标准可以和任何其他国家的勃林格殷格翰工厂媲美。

当张江谈起希望能共同为创新药品提供CMO（生物制药的合同生产）服务时，勃林格殷格翰是激动的。“我们希望成为中国首个国际性的生物制药合同生产方案的提供者。”罗家立博士回想起当时，仍为该“创举”感到自豪。

而这个中国首例生物医药CMO试点项目的落地之路并不平坦，每一年，该项目都被写入浦东、张江工作重点，上至政府、下至企业，人人都铆足了力在推进。

2013年6月6日，双方签订战略合作协议，宣布合作建立一个符合国际药品生产质量管理规范的生物制药基地，为国内和跨国医药客户提供从研发到临床试验的全方位服务，该基地就是为CMO启动打下基础。

直到2015年11月，上海市政府发布了《关于加快推进中国（上海）自由贸易试验区和上海张江国家自主创新示范区联动发展的实施方案》，提出了10项重点创新试点，其中包括开展药品上市许可持有人制度试点。

在毫无政策保障下，张江和勃林格殷格翰走出了一步极冒险的“棋”，如今却赢得了市场先机。而生物制药的合同生产（CMO），正是目前药品上市许可持有人制度的表现形式。

“我们作为生产方承担药品生产过程中的全部质量责任，上市许可持有人承担药物本身带来的责任。”罗家立解释道，双方分担不同的责任，这是对整个社会病人的负责，“当然，代工和持有人之间会签订质量协议。法律还规定，委托者对生产企业有监管责任，原来国家担忧药品生产方不负责，现在法律完善了这一点，哪怕是一个只有10个人的小公司也要承担相应的法律责任。”

罗家立认为，在药品上市许可持有人制度试点落地后，国内医药行业将迈入一个全新的发展，“届时，我们在哈雷路上的新厂房产能利用将达到100%，预计明年1月开始试生产，第一季度年生产能力预计达到200公斤。而从明年4月1日起开始对外正式生产，未来张江的厂房也会接跨国的订单，并同时供应中国大陆和台湾、美国、澳大利亚等地。”

不仅如此，杨晔还表示，早在“张江创新十条”中就将这项试点放在产业制度创新的首位，并建立了国家和市食药监局与浦东新区的部地合作推进机制，为改革试点奠定组织保障，“所以，我们相信第一个委托代工的药品将会诞生在张江。”