去氢表雄酮合成研究进展

何智鹏，金灿

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

去氢表雄酮合成研究进展

何智鹏，金灿*

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

去氢表雄酮对生命代谢活动起着重要的调节作用，具有抗衰老、抗肿瘤、抗抑郁等作用。综述了去氢表雄酮的几种合成方法，并对合成方法进行了分析总结。

去氢表雄酮；化学合成；生物合成

0　前言

去氢表雄酮（Dehydroepiandrosterone），化学名（3β）-3-羟基-5-烯-17-甾酮，简称DHEA（Figure 1）。去氢表雄酮是20世纪的重要发现之一，是人体血液循环中最为丰富的甾体物质，是人体内40多种激素合成所必需的前提物质，在人体内的含量会随年龄的变化而变化［1］。DHEA具有广泛的生理活性，可预防心血管、糖尿病［2］等疾病，也应用于治疗抑郁症［3］、提高免疫力、抗衰老和抗肿瘤等方面，同时它也是合成米非司酮、曲螺酮、炔诺酮、醋酸阿比特龙［4］等甾体药物的一个关键中间体。近几年来，DHEA在临床上的应用是当前的热门。

Figure 1

1　合成路线

目前，去氢表雄酮获得方法主要有化学合成，生物合成和从天然产物中提取。以下就国内外对DHEA的研究概况作一概述。

1.1化学法合成DHEA

化学法合成去氢表雄酮主要以薯蓣皂苷元，4-AD以及各种甾醇为原料合成。其中薯蓣皂苷元是传统生产甾体激素类药物的重要基础原料，近年来薯蓣资源日益短缺，因此寻求以其他方法或原料制备DHEA具有较大意义。

1.1.1以薯蓣皂苷元为原料

以薯蓣皂苷元的酯化物为原料，经过高温裂解，氧化，碱性水解，得到醋酸妊娠双烯醇酮酯，再经肟化、贝克曼重排、水解得到DHEA［5］，总收率60%，这也是现在工业上用得较多的一种方法（Scheme 1）。该工艺用到毒性大的吡啶，在重排时用到了苯和三氯氧磷，危险性大，且环境污染严重。

1.1.2以醋酸妊娠双烯醇酮酯为原料

与前一工艺（Scheme 1）相比，此工艺［6］肟化反应时用醋酸钠作为碱，不但价格比吡啶低，而且环境污染小，后处理方便。重排反应用对甲苯磺酰氯替代POCl3，三乙胺做缚酸剂，CH3OH替代苯做溶剂，有利于减少对环境的污染，降低成本，而且毒性也较低。再经过碱水解，酸中和，活性炭脱色得到DHEA，收率86%（Scheme 2）。

Scheme 2

1.1.3以胆固醇为原料

Scheme 3

1935年，Everett S［7］等人尝试用胆固醇等甾醇通过6步反应合成DHEA，但反应过低，且过程复杂，污染较大，该方法的尝试也为后续DHEA合成多了一种原料选择（Scheme 3）。

1.1.4以雄甾-5-烯-3β，17β-二醇为原料

Scheme 4

1973年，Hosoda H［8］等用雄甾-5-烯-3β，17β-二醇，利用位阻效应选择性地保护3位羟基，再用三氧化铬氧化17位羟基，之后脱保护得到DHEA。这条路线（Scheme 4）在硅试剂保护时部分17位的羟基也会被保护，降低了反应收率，也增加了硅试剂的使用，硅试剂较昂贵，三氧化铬的使用对环境污染也较大，收率64%。

1.1.5以4-AD为原料

Scheme 5

以4-AD为原料合成DHEA（Scheme 5），这工艺的开发有助于减少对传统原料薯蓣皂苷的需求，这有助于对野生资源的保护和减少对环境的污染［9］。该工艺先将三位共轭羰基乙酰化，再保护17位羰基，之后经过还原，水解得到DHEA，工艺环保且操作简单，精炼后的收率80.8%。

1.2生物法合成DHEA

Scheme 6

此条路线［10］是利用微生物发酵生产DHEA（Scheme 6），原料是植物甾醇（菜籽甾醇，菜油甾醇等），先将3位羟基保护，再利用微生物发酵脱去17位饱和支链，最后经过水解得到DHEA。生物合成具有原料来源广，反应步骤简短等优点，解决了传统化学合成路线中原料来源紧缺等问题，不过反应液成份较复杂，后处理分离繁琐。

Stephanie JW［11］等人在1958年运用生物法合成DHEA、睾酮、雌酮及雌二醇-17β硫酸酯。系统中需Mg2＋和三磷酸腺苷或被还原二磷酸吡啶核苷酸增强活性。

1.3从天然产物中提取DHEA

1936年，德国专利报道，用丙酮溶除类脂和脂肪，剩余物再用稀盐酸或醋酸在50°C下水解，从孕妇尿液和血液中可以分离得到DHEA［12］。

2001年，姚菊英［13］等从薯渣中提取得到DHEA（Scheme 7）。预发酵对提高产率有明显效果，但时间需要两天，所需时间较长。该提取方法存在几个问题：成本较高，废弃物较多，DHEA含量很低，在万分之五左右。

Scheme 7

2010年，Hu G［14］运用自然发酵法在山药中提取DHEA。先通过内源酶的酶解，然后加酸水解，水解物用石油醚提取，得出较佳的提取条件为料液比1:20，60℃水浴发酵48 h，然后用硫酸90℃下酸解24 h，索式提取24 h，最终DHEA收率可达5.73mg/100 g。

DHEA大都集中于动物器官，组织内，含量低，提取困难。天然产物内含有其他与DHEA结构类似的化合物，如薯蓣皂苷等，这造成了DHEA提取收率低，分离困难等问题。

2　小结

综上所述，从天然产物中提取DHEA收率较低，在提取过程中容易受薯蓣皂苷干扰，且总流程冗长，耗时较多，难以实现大规模推广使用。用生物法制备DHEA，以植物甾醇为原料，成本较低，反应路线较短，环境污染较少，但后处理较为繁琐，产物种类较多，不易分离。化学方法合成DHEA具有操作简单，后处理简单，收率高等优点，相比于其他两种具有较好的工业化前景。以4-AD替代传统工艺中的薯蓣皂苷元，有助于对野生资源的保护，且成本较低，具有较好的研究价值。

［1］马志民，刘兰服，姚海兰，等.脱氢表雄酮研究进展［J］.河北农业科学，2014，18（3）:60-62.

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［3］Parson，T D，Kpatz K M，Thompson E.DHEA supplementation and congnitin in postmenopausalwomen［J］.Intern.J. Neuroscience，2006，116:141-155.

［4］Potter G A，Hardcastle IR，Jarman M.Aconvenient，large-scale synthesis of abiraterone aetate［3β-acetoxy-17-（3-pyrid l）androsta-5，16-diene］，a potential new drug for the treatment of prostate cancer［J］.Org.Prep.Proced. Int.，1997，29:123-128.

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［10］刘喜荣，孟浩，杨坤.用微生物发酵制备去氢表雄酮的方法:CN，102816825A［P］.2012-12-12.

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［12］秦学孔，李楠.天然植物性激素DHEA的研究进展［J］.中草药，2000，31（11）:871-873.

［13］姚菊英，彭辉.红薯中DHEA的提取［J］.江西教育学院学报（自然科学），2001，22（6）:39-40.

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The Synthesis Development of Dehydroepiandrosterone

HE Zhi-peng，JIN Can
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Dehydroepiandrosterone（DHEA）plays an important regulation role in life metabolic activities,it shows anti-aging,anti-neoplastic and anti-depressant activities.This article summarized several representative the syntheticmethods of DHEA and reviewed the advantages and disadvantages of thesemethods.

dehydroepiandrosterone；chemical synthesis；biosynthesis

1006-4184（2016）9-0007-03

2016-02-29

何智鹏(1991-)，男，硕士研究生在读，研究方向：药物中间体合成。

金灿，E-mail：jincan@zjut.edu.cn。