β-熊果苷合成新方法

陈方达，陈耀笼，张洋

（嘉兴学院生物与化学工程学院，浙江嘉兴314001）

β-熊果苷合成新方法

陈方达，陈耀笼，张洋

（嘉兴学院生物与化学工程学院，浙江嘉兴314001）

以1,4-苯二酚为原料经选择性烃化反应、乙酰化及脱苄氢解反应得到4-乙酰氧基苯酚，然后与五乙酰葡萄糖进行糖苷化反应，最后脱乙酰保护基制备得到β-熊果苷，总收率34.7%。该方法提高了苯酚单乙酰化的选择性，简化了纯化操作步骤，提高了产品质量及收率。

β-熊果苷；4-乙酰氧基苯酚；合成

β-熊果苷（β-Arbutin），化学名为4-羟基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷（p-Hydroxy-phenyl-β-D-glucopyranoside），结构如图1所示。研究表明［1］，熊果苷通过对酪氨酸酶产生竞争性及可逆性抑制，从而阻断多巴及多巴醌的合成，进而抑制黑色素的生成，达到祛除色斑和美白效果，并作为一种新型安全有效的美白剂添加于高端化妆品中。

图1　β-熊果苷的结构

由于受到天然资源的匮乏、提取步骤复杂及提取产率低等原因，β-熊果苷主要通过化学合成法。通用的合成方法有：（1）选择性保护葡萄糖和1,4-苯二酚上的羟基；（2）通过糖苷化反应制得氧苷；（3）将保护基脱除得到目标产物。文献报道的用于1,4-苯二酚的保护方法为单乙酰基［2］、单苯甲酰基［3］或单苄基［4］保护法，其中单乙酰基保护法由于保护基与五乙酰葡萄糖的保护基相同，可在糖苷化反应后一步脱除而最为常用。然而，1,4-苯二酚在进行单乙酰保护时会产生大量的双乙酰化产物，大大影响产品收率。

本文在研究了1,4-苯二酚结构及反应活性的基础上，设计了一条新的4-乙酰氧基苯酚的合成方法，进而得到了一条新的β-熊果苷的制备方法。该路线以1,4-苯二酚为原料与氯苄发生氧烃化反应制备得到4-苄氧基苯酚（2），然后再与乙酸酐发生氧酰化反应得到4-苄氧基苯酚乙酸酯（3），最后常压下氢解脱去苄基得到4-乙酰氧基苯酚（4）。（4）与全乙酰葡萄糖（5）在三氟化硼乙醚催化下发生糖苷化反应得到全乙酰熊果苷（6），最后在甲醇-甲醇钠的作用下脱去乙酰保护基得到目标产物β-熊果苷（1）。

1　实验部分

1.1主要原料和实验仪器

X-6显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司，温度计未校正）；INOAVA 400 MHz型核磁共振仪（TMS为内标）；试剂均为市售化学纯或分析纯。

图2　β-熊果苷合成路线

1.2合成

1.2.14-苄氧基苯酚的合成

在250mL的三口烧瓶中加入11.0 g（0.1mol）对苯二酚，4.0 g（0.1 mol）NaOH及11mL的水，向三口瓶中滴加11.5m L（0.1mol）氯化苄与20 mL乙醇的混合液，滴毕，80℃搅拌回流80 min。冷却，用稀盐酸调节至pH=3。抽滤，滤饼用水洗后，加1mol/L的NaOH溶液200mL，再次抽滤，取滤液用3mol/L的HCl酸化，沉淀抽滤，水洗，干燥得淡黄色固体。用乙醇-水混合溶剂重结晶干燥得浅棕色固体16.2 g，收率为81.0%，熔点为119.8℃～120.6℃。与文献［5］报道相符。（1H-NMR：DMSO，400 MHz，δppm）：4.979（s，2H，-CH2-），6.654～6.830（dd，4H，ArH），7.376～7.410（M，5H，ArH），8.990（s，1H，-OH）。

1.2.24-苄氧基苯酚乙酸酯的合成

在100mL的三口烧瓶中，加入10.0g（0.05mol）4-苄氧基苯酚，25 mL（0.26 mol）乙酸酐，2.1 g碳酸钠，加热回流2 h，冷却，倒入到冷水中，搅拌，抽滤，干燥得浅棕色固体11.8 g，收率为97.5%，熔点为120.1℃～120.5℃。（1H-NMR：DMSO，400 MHz，δppm）：2.233（s，3H，-CH3），5.093（s，2H，-CH2-），7.026（s，4H，ArH），7.440（M，5H，ArH）。

1.2.34-乙酰氧基苯酚的合成

在100mL的三口烧瓶中加入6.05g（0.025mol）4-苄氧基苯酚乙酸酯，1.0 g Pd/C，30 mL四氢呋喃，向三口瓶内充满氢气，封口后室温搅拌4 h，过滤，除去反应溶剂，得白色颗粒状固体3.5 g，收率为92.1%，熔点为60.8℃～62.1℃。与文献报道［2］相符。（1H-NMR：DMSO，400 MHz，δppm）：2.170（s，3H，-CH3），6.689～6.863（dd，4H，ArH），9.120（s，1H，-OH）。

1.2.4五乙酰葡萄糖的合成

在250 mL的三口烧瓶中，加入4.0 g无水乙酸钠，5.0 g（0.028 mol）葡萄糖，50mL乙酸酐，沸水浴加热回流3 h，倒入250 mL的冰水浴中冷却析晶，抽滤，干燥得到淡黄色粗品，用乙醇重结晶得白色固体8.8 g，收率为80.6%，熔点为112.6℃～113.5℃。与文献报道［6］相符。

1.2.5全乙酰熊果苷的制备

参照文献［3］报道的方法，向100 mL的三口烧瓶中加入1.0 g（0.0026mol）的五乙酰葡萄糖，0.6 g（0.0039 mol）4-乙酰氧基苯酚，10mL二氯甲烷，1.0 m L三乙胺及1.5 mL三氟化硼乙醚液，30℃～50℃反应18 h。加入20mL水，分取有机层，水洗，加入无水硫酸镁干燥，减压蒸干，再用适量甲醇重结晶，得全乙酰熊果苷0.7 g，收率为56.6%，熔点为144.8℃～146℃，与文献报道相符。（1HNMR：DMSO，400 MHz，δppm）：2.011（s，12H，-CH3×4），2.070（s，3H，-CH3），3.611～3.872（m，4H，-CH×4），4.170～4.188（d，1H，-CH），5.256～5.289（m，2H，-CH2），6.689～6.863（dd，4H，ArH）。

1.2.6熊果苷的制备

在100mL的三口烧瓶中，加入4.82 g全乙酰熊果苷（0.01mol），50mL的无水甲醇，50℃温水浴摇床震荡溶解，加入1mL 0.2mol/L甲醇钠的甲醇溶液，保温震荡4 h，调节pH值至中性，减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶后得白色针状晶体2.3 g，熔点为196.8℃～198.2℃，收率为84.5%。与文献报道［2］相符。（1H-NMR：DMSO，400 MHz，δppm）：3.130～3.486（m，4H，-CH×4），4.166～4.170（d，1H，-CH），4.756～4.889（m，2H，-CH2），6.582～6.591（dd，4H，ArH）。

2　结论

在新路线中，由于苄基体积效应的影响，1,4-苯二酚可选择性高收率地生成单苄基化产物（2），然后再进行乙酰化及常压脱苄氢解得到4-乙酰氧基苯酚（4），产品纯度高，收率高，纯化步骤简单。

［1］Iozumi K,Hoganson G E,Pennella R.Role of tyrosinase as the determinant of pigmentation in cultured human melanocytes［J］.Journal of Investigative Dermatology，1993, 100（6）:806-811.

［2］李雯,刘宏民,章亚东.熊果苷的相转移催化合成法［J］.郑州工业大学学报，1999,20（2）:42-44.

［3］Lee Y S,Kim B T,Min Y K,et al.Preparation method of arbutin intermediates:US,2001053846［P］.2001-04-20.

［4］邵颖,汪霞,孔荣祖.熊果苷的合成［J］.江苏化工,1996, 24（2）:24-25.

［5］向纪明,柳林,金华锋.氢醌单苄醚的合成研究［J］.精细石油化工,2003,1（1）:47-49.

［6］俞继华,肖红新.α-五乙酰葡萄糖的合成［J］.化学推进剂与高分子材料,2000,（3）:28-29.

Preparation M ethod ofβ-Arbutin

CHEN Fang-da,CHEN Yao-long,ZHANG Yang
（College of Biologicaland Chemical Engineering，Jiaxing University，Jiaxing，Zhejiang 314001，China）

4-acetoxyphenol was synthesized from hydroquinone through selective alkylation,acetylation and hydrogenolysis reaction.After thatβ-Arbutin was prepared through glycosidation and deprotecttion from 4-acetoxyphenol and pent acetyl-β-D-glucose.Total yield was 34.7%.Themethod improved the selectivity of phenol acetylation,simplifies the operation steps,and improves the quality and yield of the product.

β-arbutin；4-acetoxyphenol；synthesis

1006-4184（2016）9-0029-03

2016-02-24

嘉兴学院重点SRT项目（85175050）。

陈方达（1996-），男，本科生。E-mail：897122160@qq.com。