2型糖尿病患者高同型半胱氨酸血症的临床干预方法

严金海　严亚琪　江波



·论著·

2型糖尿病患者高同型半胱氨酸血症的临床干预方法

严金海严亚琪江波

目的探讨2型糖尿病伴高同型半胱氨酸(Hcy)血症的长期临床治疗方法，防止2型糖尿病病程发展。方法选择门诊2型糖尿病伴高同型半胱氨酸血症患者120例，随机分为3组，每组40例。A组每日口服叶酸0.2 mg、维生素B6 2.5 mg、维生素B12 100 μg；B组每日口服叶酸5 mg、维生素B6 30 mg、维生素B12 1.5 mg；C组每日口服叶酸15 mg。3组均连续给药24个月，统计检测治疗前和治疗后4周、8周、12周、半年、1年、2年的血清同型半胱氨酸水平，观察临床治疗效果及不良反应。结果用药后3组血清同型半胱氨酸水平均显著下降,3组之间差异无统计学意义(P>0.05)；治疗过程中A组无不良反应，B、C组有明显不良反应，部分参与者被迫停药，其临床治疗安全性存在差异有统计学意义(P<0.05)。结论每日口服叶酸0.2 mg、维生素B6 2.5 mg、维生素B12 100 μg方案能够在较长时间内安全有效地干预2型糖尿病患者髙同型半胱氨酸血症，可以防止或延缓糖尿病及其慢性并发症的临床进程，有推广使用价值。

血清同型半胱氨酸；叶酸；维生素B12；维生素B6

国际糖尿病联盟(IDF)报告2011年全世界糖尿病人数大约为3.7亿，发展中国家占80%左右[1]。随着我国经济发展人民生活水平提高，我国每年新发糖尿病人数大约为680万，由此可见糖尿病发病的趋势必须引起我们高度重视，糖尿病及其并发症已经严重影响人民的身心健康和国民素质的提高，探讨糖尿病的发病因素及防治措施势在必行。学界公识，高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)血症与2型糖尿病及其慢性并发症的发生、发展密切相关，是2型糖尿病及其慢性并发症的独立危险因素之一[2]；血清同型半胱氨酸水平与血清叶酸、维生素B12水平呈负相关，适量补充B族维生素可以有效降低血清同型半胱氨酸水平[3,4]。我们采用3种不同方案对门诊2型糖尿病患者高同型半胱氨酸血症进行较长时间临床干预，以观察它们临床治疗效果及其临床使用安全性。

1　资料与方法

1.1一般资料在河北省磁县人民医院2013年3月至2014年1月门诊患者中，筛选出2型糖尿病患者1 006例，其中2型糖尿病伴高同型半胱氨酸血症患者325例占本期2型糖尿病病例的32.31%，随机抽选2型糖尿病伴高同型半胱氨酸血症且符合本课题研究对象的患者120例，按照不同治疗方案将2型糖尿病伴髙同型半胱氨酸血症患者随机分为3组，每组40例。A组男25例，女15例；平均年龄(46±3.8)岁；糖尿病伴高血压10例占25%；血清同型半胱氨酸轻度升高28例占70%，血清同型半胱氨酸中度升高10例占25%，血清同型半胱氨酸重度升高2例占5%。B组男31例，女9例；平均年龄(42±5.3)岁；糖尿病伴高血压12例占30%；血清同型半胱氨酸轻度升高30例占75%，血清同型半胱氨酸中度升高9例占22.5%，血清同型半胱氨酸重度升高1例占2.5%；C组男26例，女14例；平均年龄(41±4.7)岁；糖尿病伴高血压9例22.5%；血清同型半胱氨酸轻度升高29例占72.5%，血清同型半胱氨酸中度升高11例占27.5%，血清同型半胱氨酸重度升高0例；所有病例均符合WHO(1999年)糖尿病诊断标准[1]和高同型半胱氨酸血症诊断标准。3组一般资料具有均衡性。

1.2入选标准所有病例必须符合以下标准：(1)2型糖尿病；(2)病史：发病时间及病程长短不限，可有少量吸烟饮酒史及高血压病史，无慢性胃肠疾病及长期营养不良史，无心脏病和脑血管病史；(3)空腹血糖≥7.0 mmol/L,随机或餐后2小时血糖≥11.0 mmol/L；(4)空腹血清同型半胱氨酸水平>15 μmol/L；(5)血脂、肝肾功能及心电图基本正常或轻度异常；(6)年龄25～60岁，平均年龄(43±2.3)岁，性别不限。

1.3排除标准所有参与者必须除外以下条件：(1)2型糖尿病合并严重心脏病变及血管病变，如缺血性心肌病合并心力衰竭、严重心律失常、心肌梗死及糖尿病足；(2)2型糖尿病合并严重高血压、脑梗死、脑栓塞及脑出血；(3)2型糖尿病合并视网膜病变、肾病Ⅳ期以上；(4)2型糖尿病合并严重感染及末梢神经病变者；(5)甲状腺功能亢进或减退、严重贫血、严重硬皮病；(6)严重肝胆疾病和癌症患者；(7)长期服用B族维生素或高蛋氨酸饮食者；(8)每日吸烟15支以上、大量饮酒和咖啡患者；(9)近期服用异烟肼、氨甲喋呤、抗癫痫药、避孕药、利尿药及肾上腺皮质激素等药物患者；(10)拒绝检查合作者。3组患者在性别比、年龄、病程、生活习惯、高血压和血清同型半胱氨酸水平等方面的差异无统计学意义。所有2型糖尿病伴髙同型半胱氨酸血症患者及家属均知情合作。

1.4方法

1.4.1治疗方法:参照国内外研究的资料[5]，所有2型糖尿病伴高同型半胱氨酸血症患者均采取低蛋氨酸的饮食，戒烟限酒，禁止使用异烟肼、氨甲喋呤、抗癫痫药、避孕药、利尿药等药物，按要求制定患者每日的碳水化合物总量250～300 g、蔬菜500～750 g，制订适合自身的运动方式和运动量，正规降血糖治疗，血糖控制目标要求基本达到空腹血糖4.4～7.0 mmol/L,随机血糖<10.0 mmol/L,HbA1c<7.0%。按照课题的治疗方案，A组患者每日口服叶酸0.2 mg、维生素B6 2.5 mg、维生素B12 100 μg；B组患者每日口服叶酸5 mg、维生素B6 30 mg、维生素B12 1.5 mg；C组患者每日口服叶酸15 mg；连续给药2年，在临床治疗过程中若出现严重不良反应或患者不能耐受者即可停药并采取对症处理，终止治疗方案。

1.4.2血清葡萄糖水平检测方法：用真空采血管采集2型糖尿病参与者空腹静脉血3 ml，于30 min内离心分离血清，将获得的血清置2℃～8℃保存。我院采用迈瑞BS2000型全自动生化分析仪；深圳迈瑞生物工程医疗电子股份有限公司提供的葡萄糖(Glu)测定试剂盒(葡萄糖氧化酶法)和配套校准品(许可证号：粤械注准20152400329)，氧化酶法进行检验。

1.4.3血清Hcy水平检测方法：用真空采血管采集2型糖尿病参与者空腹静脉血3 ml，于1 h内离心分离血清，将获得的血清置2℃～8℃保存。采用迈瑞BS2000型全自动生化分析仪；北京瑞正善达生物工程技术有限公司提供的同型半胱氨酸(Hcy)检测试剂盒和配套校准品(许可证号：京药械20080054)，循环酶法进行检验。

1.5疗效观察检测3组2型糖尿病伴高同型半胱氨酸血症患者治疗前及治疗后4周、8周、12周、半年、1年、2年的血清同型半胱氨酸水平，观察所有参与者临床治疗效果、治疗药物出现的不良反应及患者的耐受状况，以便及时停止治疗和对症处理，保证所有参与者临床安全，比较并统计各组临床治疗效果及其临床安全性，在统计学方面是否有统计学意义。

1.6Hcy水平判定标准2型糖尿病患者空腹血清同型半胱氨酸(Hcy)水平正常参考值为5～15 μmol/L，高同型半胱氨酸血症分为3度，轻度高同型半胱氨酸血症Hcy为16～30 μmol/L，中度高同型半胱氨酸血症Hcy为31～100 μmol/L，重度高同型半胱氨酸血症Hcy为>100 μmol/L。

2　结果

2.13组治疗前及治疗后4周、8周、12周、半年、1年、2年的血清Hcy平均水平数据比较3组治疗后血清Hcy平均水平均显著下降(P<0.05)，其中A组、B组于治疗12周后血清Hcy平均水平基本正常，C组于治疗8周后血清Hcy平均水平基本正常，各临床组之间治疗效果差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　3组血清Hcy浓度　n=40

2.2不良反应3组在临床治疗过程中出现了一些临床不良反应， A组有轻微不良反应，B、C组出现一些较重不良反应，部分参与者被迫停药。其中A组有1例患者于治疗半年后出现轻微头晕皮疹症状，病人要求停止治疗；B组于治疗8周后逐渐出现严重副作用(神经损害、消化道及头晕皮疹)并有2例停止治疗，于治疗12周后有5例停止治疗，于治疗半年后有3例停止治疗，于治疗1年后有2例停止治疗，共计10人不能耐受停止治疗，2例要求停药；C组于治疗4周后出现较严重不良反应，以神经损害和消化道症状为主并有2例停止治疗，于治疗8周后有4例停止治疗，于治疗12周后有5例停止治疗，于治疗半年后有5例停止治疗，于治疗1年后有3例停止治疗，共计16例不能耐受终止治疗，3人要求停药；3组临床治疗安全率分别为97.5%、70.0%、53.5%，3组之间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3　讨论

2型糖尿病及其慢性并发症已经严重影响人民群众的生存质量和生命安全。有学者通过对糖尿病患者与健康人群血清Hcy水平检测比较发现，糖尿病组的血清Hcy水平要比健康人群组高，其中糖尿病患者中血清Hcy水平大于15 μmol/L占到了33.70%[6]。高同型半胱氨酸血症是糖尿病大小血管病变的独立危险因素之一，与其他危险因素并存(如吸烟、大量饮酒咖啡、高血压、高年龄及低密度脂蛋白升高等)[7]。

临床糖尿病患者的血清Hcy水平受多种因素影响，患者的不良生活习惯，如长期高蛋白饮食、大量吸烟饮酒、长期精神高度紧张、长时间脑力劳动静坐且缺乏体育运动等；胃肠道疾病导致肠道消化吸收能力降低，部分临床药物和慢性疾病也可以阻止B族维生素吸收以致干扰了血清Hcy代谢，反之长期髙同型半胱氨酸血症也影响患者的血糖血症代谢，促进高血压、糖尿病的发生，其次髙同型半胱氨酸血症也促进动脉管壁粥样硬化、斑块形成、管腔狭窄和闭塞。有临床研究显示，2型糖尿病的胰岛素相对缺乏和胰岛素抵抗可以继发血清Hcy代谢异常，其次2型糖尿病患者的饮食习惯及部分降血糖药物(双胍类、α-糖苷酶抑制剂)均能阻止消化道对B族维生素的吸收，导致血清Hcy水平升高，反之高同型半胱氨酸血症还可能加重胰岛素抵抗，也参与和加速2型糖尿病及其慢性并发症的发生、发展过程，二者之间可以形成恶性循环[8]。

血清Hcy是体内蛋氨酸与半胱氨酸发生反应的中间代谢产物，大部分与蛋白质结合，少量游离于血浆之中。参与其代谢的有蛋氨酸合成酶、叶酸、吡哆醇(B6)、钴胺素(B12)及胱硫醚β合酶，故遗传性酶系统缺乏和B族维生素缺乏均可导致同型半胱氨酸的代谢异常，其次高年龄、吸烟、高蛋氨酸饮食、饮酒、咖啡、药物和其他疾病也可干扰同型半胱氨酸的代谢。

本课题推荐3种不同治疗方案，将2型糖尿病伴高同型半胱氨酸血症患者随机分为3组，按不同方案进行较长时间干预患者的血清同型半胱氨酸水平，同时进行严密的生化指标(血糖血脂、Hcy)检测、临床治疗效果及药物副作用密切观察统计。临床干预糖尿病伴高同型半胱氨酸血症的疗效，结果为3组均能显著降低血清Hcy水平，其临床有效率无差异无统计学意义；但在临床使用安全上，A组临床使用安全率为97.5%，B组临床使用安全率为70.0%，C临床使用安全率为53.5%；A组明显优于B组、C组，B组优于C组，3组之间有显著临床安全性差异有统计学意义，故A组方案经临床较长时间使用安全有效可在临床推广，至于更长时间或长期临床使用还有待于临床医师进一步验证。

综上所述，我们认为采用A组(每日口服叶酸0.2 mg、维生素B6 2.5 mg、维生素B12 100 μg)方案能够在较长时间内安全有效地干预2型糖尿病患者髙同型半胱氨酸血症，可以防止或延缓糖尿病及其慢性并发症的临床进程[9]，改善糖尿病患者的生存质量、延长患者的寿命，此论点还望学界同僚进一步给予佐证。

1翁建平，陆菊明，贾伟平. 中国2型糖尿病防治指南(2013年版). 中华糖尿病杂志，2014,6：447-499.

2沈思，张绍艳. 血清同型半胱氨酸水平与2型糖尿病的相关性研究. 实用糖尿病杂志,2014,10：22-24.

3鲁旭亮.同型半胱氨酸、胱抑素C与2型糖尿病血管并发症的相关性研究. 解放军医药杂志 ,2013,25:23-25.

4王宇.荧光定量测定法二型糖尿病人同型半胱氨酸及叶酸、维生素B12的改变. 医学信息医药版， 2010,23：3-4.

5晏彪，郑良荣，陈振云. 叶酸、维生素B 6对H型高血压高同型半胱氨酸血症的疗效观察. 心脑血管病防治，2013,13：126-127.

6陈惠，涂文军，王歧，等. 2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸水平分析. 国际检验医学杂志，2012,33：96-97.

7宋姗姗，孙贵范. 高同型半胱氨酸血症与2型糖尿病关系的研究进展.中华疾病控制杂志，2011,11：85-89.

8段勇，肖善花，黄剑锋，等.2型糖尿病和高同型半胱氨酸血症关系的研究进展.中华临床医师杂志：电子版，2014，8：2518-2521.

9李文亚. 同型半胱氨酸与2型糖尿病慢性血管并发症关系分析. 糖尿病新世界,2015,35：59-61.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.20.030

056500河北省磁县人民医院(严金海、江波)；承德医学院附属医院(严亚琪)

R 587.2

A

1002-7386(2016)20-3149-03

2016-03-27)